第六章免疫應(yīng)答.doc

精品文檔第六章 免疫應(yīng)答第一節(jié)免疫應(yīng)答的概述 免疫應(yīng)答（immune response）是抗原性物質(zhì)激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生的一種生理性排異過程，即免疫細(xì)胞受抗原刺激后活化、分化及產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。 一、免疫應(yīng)答的類型 免疫應(yīng)答是由多種細(xì)胞和分子協(xié)同完成的。根據(jù)介導(dǎo)應(yīng)答的主要免疫細(xì)胞及效應(yīng)機(jī)制不同可將其分為 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答和 B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。 免疫細(xì)胞受抗原刺激后可被誘導(dǎo)活化，表現(xiàn)排異效應(yīng)，但也可發(fā)生特異性不應(yīng)答現(xiàn)象即免疫耐受（immune tolerance）。據(jù)此將免疫應(yīng)答分為正免疫應(yīng)答和負(fù)免疫應(yīng)答。在生理情況下，機(jī)體通過對(duì)異己抗原的正應(yīng)答和對(duì)自身組織成分的負(fù)應(yīng)答發(fā)揮免疫保護(hù)作用，但在異常情況下，無論正應(yīng)答還是負(fù)應(yīng)答都會(huì)使機(jī)體發(fā)生病理改變。見表 6-1 表 6-1 免疫應(yīng)答的類型 二、免疫應(yīng)答的過程 免疫應(yīng)答過程極為復(fù)雜。為敘述方便，人為地將其分為三個(gè)階段即抗原提呈與識(shí)別階段，免疫細(xì)胞活化、增殖、分化階段和效應(yīng)階段。 （一）抗原提呈與識(shí)別階段 指抗原提呈細(xì)胞（APC）提呈抗原和抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原階段。 在此階段， APC 通過吞噬、吞飲或受體（IgGFcR 、 C3bR）介導(dǎo)的胞吞作用，攝取、處理、加工抗原，使之與 MHC 分子結(jié)合成抗原肽： MHC 分子復(fù)合物，表達(dá)于細(xì)胞表面，然后由 MHC 分子將抗原提呈給 T 細(xì)胞。 T 細(xì)胞通過其表面的抗原受體 TCR 識(shí)別表達(dá)在 APC 和靶細(xì)胞上的抗原肽： MHC 分子， B 細(xì)胞通過其表面受體 BCR 識(shí)別游離抗原，進(jìn)而啟動(dòng)活化。 （二）免疫細(xì)胞活化、增殖、分化階段 指抗原特異性淋巴細(xì)胞受相應(yīng)抗原刺激后活化、增殖、分化的階段。 此階段包括 T 、 B 細(xì)胞膜受體的交聯(lián)、活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖與分化以及生物活性介質(zhì)的合成與釋放等。在此階段， T 、 B 細(xì)胞經(jīng)活化、增殖、分化形成效應(yīng)細(xì)胞即效應(yīng)（致敏） T 細(xì)胞和漿細(xì)胞。也有部分細(xì)胞中途停止分化形成記憶細(xì)胞（Tm 或 Bm）。記憶細(xì)胞遇相同抗原再次刺激后可迅速增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)作用。 （三）效應(yīng)階段 是效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生和分泌效應(yīng)分子；效應(yīng)細(xì)胞及效應(yīng)分子發(fā)揮效應(yīng)作用的階段。 此階段包括漿細(xì)胞產(chǎn)生、分泌抗體，效應(yīng) T 細(xì)胞釋放淋巴因子；效應(yīng) T 細(xì)胞（CTL）和效應(yīng)分子（抗體和淋巴因子）發(fā)揮對(duì)異己細(xì)胞或分子的排斥與清除作用。在此階段，除效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子外，還必須有非特異性免疫細(xì)胞和分子的參與。參與非特異性免疫與特異性免疫的細(xì)胞和分子相互協(xié)作、共同完成機(jī)體的排異功能。 三、免疫應(yīng)答的特點(diǎn) 免疫應(yīng)答的主要特點(diǎn)包括排異性、特異性、記憶性和放大性。 （一）排異性 免疫應(yīng)答的本質(zhì)就是排異性。機(jī)體的免疫系統(tǒng)能識(shí)別自身成分和異己成分，對(duì)自身成分不發(fā)生排斥反應(yīng)，但對(duì)異己成分具有排斥和清除的作用。這就是免疫應(yīng)答的排異性。 （二）特異性 免疫應(yīng)答是由抗原選擇性刺激具有相應(yīng)抗原受體的特異性淋巴細(xì)胞誘發(fā)的。機(jī)體存在含有不同抗原受體的 T 、 B 細(xì)胞克隆。當(dāng)某一抗原進(jìn)入機(jī)體后，可誘導(dǎo)具有相應(yīng)受體（TCRBCR）的 T 、 B 細(xì)胞識(shí)別該抗原，發(fā)生免疫應(yīng)答。而免疫應(yīng)答的效應(yīng)物質(zhì)（抗體和效應(yīng) T 細(xì)胞）也只能與相應(yīng)抗原細(xì)胞或分子特異性結(jié)合發(fā)揮排異作用。這就是免疫應(yīng)答的特異性。 （三）記憶性 已被某一抗原免疫的機(jī)體，當(dāng)再次接觸相同抗原時(shí)，能迅速發(fā)揮排異效應(yīng)的現(xiàn)象稱為免疫應(yīng)答的記憶性（ immune memory）。免疫記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)是機(jī)體對(duì)抗原初次應(yīng)答時(shí)產(chǎn)生的記憶細(xì)胞。 （四） 放大性 免疫應(yīng)答的過程是一個(gè)逐級(jí)擴(kuò)大免疫功效的過程。 T 、 B 細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化形成較多的效應(yīng)細(xì)胞，而效應(yīng)細(xì)胞又可產(chǎn)生更多的效應(yīng)分子，進(jìn)而導(dǎo)致較強(qiáng)的排異效應(yīng)，此即免疫應(yīng)答的放大性。 第二節(jié) T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答主要由 T 細(xì)胞介導(dǎo)。 T 細(xì)胞表面具有抗原識(shí)別受體（TCR），經(jīng)相應(yīng)抗原激發(fā)后可活化、增殖、分化為效應(yīng)（致敏） T 細(xì)胞，后者直接或通過分泌細(xì)胞因子介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)。 參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞主要包括：抗原提呈細(xì)胞（APC）、 CD4 TH 細(xì)胞及 CD8 TC 細(xì)胞。此外，巨噬細(xì)胞、 NK 細(xì)胞等也參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)過程。 一、抗原提呈與識(shí)別階段 誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的抗原多為 TD抗原。介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的T細(xì)胞（TH，TC）只能識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面表達(dá)的特定抗原肽：MHC分子復(fù)合物。T細(xì)胞對(duì)抗原肽的識(shí)別受MHC分子的限制即MHC限制性（MHC restriction）。 外源性抗原的提呈與識(shí)別 外源性抗原指來源于細(xì)胞外的抗原物質(zhì)如細(xì)菌或細(xì)胞等。 外原性抗原進(jìn)入細(xì)胞后，首先被 APC 攝入胞內(nèi)形成內(nèi)體，內(nèi)體與溶酶體融合成內(nèi)體溶酶體。在內(nèi)體和溶酶體的酸性環(huán)境下，抗原被蛋白水解酶降解為 10 17 個(gè)氨基酸的多肽，并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的 MHC 類分子結(jié)合成抗原肽： MHC 類分子復(fù)合物，表達(dá)于 APC 表面，并被提呈給 CD4 TH 細(xì)胞，供其識(shí)別。 CD4 TH 細(xì)胞通過 TCR 識(shí)別 APC 表面表達(dá)的抗原肽： MHC 類分子后啟動(dòng)活化。 （二）內(nèi)原性抗原的提呈與識(shí)別 內(nèi)源性抗原指在細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白和腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原等。 內(nèi)源性抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體（protease）降解為 8 10 個(gè)氨基酸的多肽，經(jīng)抗原加工轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP ）轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，與新合成的 MHC-I 類分子結(jié)合成抗原肽： MHC-I 類分子復(fù)合物，表達(dá)于靶細(xì)胞表面，然后被提呈給 CD8 TC 細(xì)胞，供其識(shí)別。 TC 細(xì)胞通過識(shí)別靶細(xì)胞表面的抗原肽： MHC-I 類分子后，啟動(dòng)活化。 二、 T 細(xì)胞活化、增殖、分化階段 T 細(xì)胞活化需要有雙信號(hào)刺激。第一信號(hào)來自 TCR 與抗原肽： MHC 分子復(fù)合物的結(jié)合；第二信號(hào)來自 APC 或靶細(xì)胞上的協(xié)同刺激分子與 T 細(xì)胞表面的相應(yīng)受體的結(jié)合。如只有第一信號(hào)，缺乏第二信號(hào)， T 細(xì)胞不但不能活化、表現(xiàn)功能，而且會(huì)導(dǎo)致凋亡或被誘導(dǎo)呈無能狀態(tài)（anergy）。 介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞為 CD4 TH 細(xì)胞和 CD8 TC 細(xì)胞。 CD4 TH 細(xì)胞通過 TCR 與 APC 表面的抗原肽： MHC 類分子結(jié)合，經(jīng) CD3 傳遞第一信號(hào)； APC 表面的協(xié)同刺激分子 B7 與 CD4 TH 細(xì)胞上的相應(yīng)受體 CD28 結(jié)合，經(jīng) CD28 轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信號(hào)。在雙信號(hào)的刺激下， CD4 TH 細(xì)胞活化并產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，與此同時(shí)， APC 也可活化、釋放 IL-1 等細(xì)胞因子。在活化 TH 和活化 APC 產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用下， CD4 TH 細(xì)胞進(jìn)一步增殖、分化成效應(yīng) T 細(xì)胞： Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞。 Th1 細(xì)胞產(chǎn)生和分泌 IL-2 、 INF- 、 TNF- 等細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)過程；而 Th2 細(xì)胞通過分泌 IL-4 、 IL5 、 IL6 、 IL10 等增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。 CD8 TC 細(xì)胞的活化也需要雙信號(hào)即 TCR 與靶細(xì)胞上的抗原肽： MHC-I 類分子復(fù)合物的結(jié)合及 CD28 與靶細(xì)胞上 B7 的結(jié)合。 CD8 TC 細(xì)胞激活后，在 CD4 TH 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子作用下，可增殖、分化為效應(yīng) TC 細(xì)胞。 此外， APC 表面的其它協(xié)同刺激分子如 VCAM-1 、 ICAM-1 和 LFA-3 等，與 T 細(xì)胞表面的粘附分子 VLA-4 、 LFA-1 和 CD2 結(jié)合，也是構(gòu)成 T 細(xì)胞活化第二信號(hào)的重要因素。三、效應(yīng)階段 參與效應(yīng)階段的細(xì)胞主要是效應(yīng) Th1 細(xì)胞和效應(yīng) TC 細(xì)胞，二者作用各異。（一）效應(yīng) Th1 細(xì)胞的作用 效應(yīng) Th1 細(xì)胞再次接受相應(yīng)抗原刺激后，可釋放 IL-2 、 GM-CSF 、 IFN- 、 TNF- 等細(xì)胞因子，刺激骨髓產(chǎn)生新的巨噬細(xì)胞，并使局部組織血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加，吸引吞噬細(xì)胞粘附其表面，進(jìn)而導(dǎo)致以淋巴細(xì)胞和單核 - 巨噬細(xì)胞浸潤為主的組織炎癥反應(yīng)，又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 Th1 效應(yīng)細(xì)胞釋放的淋巴因子及其作用見表 6-1 （專 4 版 66） （二）效應(yīng) TC 細(xì)胞的作用 效應(yīng) TC 細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞具有特異性殺傷作用。當(dāng)效應(yīng) TC 細(xì)胞識(shí)別抗原活化后，可排出胞漿顆粒，釋放穿孔素和顆粒酶。穿孔素的結(jié)構(gòu)與 C9 有同源性，其作用與補(bǔ)體的膜攻擊復(fù)合物類似。在 Ca 2 存在下，它能嵌入靶細(xì)胞膜中，聚合成跨膜通道，使大量離子和水分子進(jìn)入細(xì)胞，造成細(xì)胞溶解。顆粒酶主要為絲氨酸蛋白酶，它單獨(dú)不能發(fā)揮作用，只有當(dāng)穿孔素在靶細(xì)胞形成孔道后，才能進(jìn)入細(xì)胞，活化胞內(nèi)核酸酶，裂解 DNA ，導(dǎo)致靶細(xì)胞的程序性死亡（programmed cell death，PCD），又稱細(xì)胞凋亡（apoptosis）。 表 6-1 主要淋巴因子及其作用 此外，活化后的 TC 還可表達(dá)或釋放 FasL ，與靶細(xì)胞上的受體 Fas 結(jié)合后，啟動(dòng)致死信號(hào)，活化絲氨酸蛋白酶，亦可導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。 效應(yīng) Tc 細(xì)胞的殺傷作用特點(diǎn)是特異性殺傷作用；具有 MHC 限制性；可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞。第三節(jié) B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 機(jī)體的特異性體液免疫應(yīng)答主要由 B 細(xì)胞介導(dǎo)。 B 細(xì)胞表面的抗原受體 BCR 可識(shí)別游離抗原。 B 細(xì)胞受相應(yīng)抗原刺激后，可活化、增殖、分化為漿細(xì)胞，后者分泌抗體，介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)。 參與體液免疫應(yīng)答的細(xì)胞主要包括： APC 、 CD4 + TH 細(xì)胞、 B 細(xì)胞，此外中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體等也參與體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)過程。 TD 抗原和 TI 抗原均可誘發(fā)體液免疫應(yīng)答。 TI 抗原可直接激活 B 細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，而 TD 抗原刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴于 TH 細(xì)胞的輔助。 一、 B 細(xì)胞對(duì) TD-Ag 的免疫應(yīng)答 （一） 抗原提呈與識(shí)別階段 絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原為 TD-Ag 如病原微生物、血細(xì)胞、血清蛋白等。 B 細(xì)胞表面的抗原受體 BCR 可識(shí)別抗原，并與之結(jié)合構(gòu)成 B 細(xì)胞活化第一信號(hào)； B 細(xì)胞通過非特異性胞飲或表面抗原受體的介導(dǎo)作用攝入抗原，將其加工、處理成抗原肽： MHC- 類分子復(fù)合物，并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，然后將抗原提呈給 TH 細(xì)胞，供其識(shí)別。此外，其它 APC 如 M 、 DC 細(xì)胞也可攝取、處理、加工抗原，將抗原提呈給 CD4 TH 細(xì)胞。 CD4 TH 細(xì)胞識(shí)別 B 細(xì)胞或其它 APC 表達(dá)的抗原肽： MHC- 類分子后，啟動(dòng)活化。 （二） B 細(xì)胞活化、增殖、分化階段 B 細(xì)胞活化、增殖、分化需要 TH 細(xì)胞的輔助。（圖 6-3） TH 細(xì)胞至少以兩種方式輔助 B 細(xì)胞即 TH 細(xì)胞與 B 細(xì)胞直接接觸，向 B 細(xì)胞提供第二活化信號(hào)及 TH 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子促進(jìn) B 細(xì)胞增殖與抗體產(chǎn)生。 B 細(xì)胞通過 TCR 識(shí)別抗原產(chǎn)生第一信號(hào)，經(jīng) Ig Ig (CD79) 將信號(hào)轉(zhuǎn)移至胞內(nèi)； B 細(xì)胞表面的 CD40 與活化 TH 細(xì)胞表面的 CD40L （CD154）結(jié)合，構(gòu)成第二活化信號(hào)。在雙信號(hào)刺激下， B 細(xì)胞活化，表達(dá)多種細(xì)胞因子受體。在效應(yīng) Th2 細(xì)胞分泌的 IL-4 、 IL-5 、 IL-6 、 IL-10 等細(xì)胞因子作用下，進(jìn)一步增殖、分化為漿細(xì)胞。也有部分細(xì)胞形成記憶細(xì)胞（Bm） （三） 效應(yīng)階段 B 細(xì)胞在分化過程中因受不同細(xì)胞因子作用，形成產(chǎn)生不同類型抗體的漿細(xì)胞（圖 6-4）。漿細(xì)胞產(chǎn)生、分泌抗體。抗體可直接對(duì)病毒或外毒素發(fā)揮中和作用，但抗體并不具有獨(dú)立殺傷和清除抗原的作用。因此，體液免疫應(yīng)答的最終效應(yīng)是通過借助機(jī)體的其它免疫細(xì)胞或分子的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)的。如抗原抗體結(jié)合形成的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，可引起細(xì)胞溶解；表達(dá) IgGFc 段受體的吞噬細(xì)胞及 NK 細(xì)胞介導(dǎo) ADCC ，殺傷結(jié)合有 IgG 抗體的靶細(xì)胞。 二、 B 細(xì)胞對(duì) TI-Ag 的免疫應(yīng)答 少數(shù)抗原物質(zhì)如某些細(xì)菌多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等，不需 TH 細(xì)胞輔助，可單獨(dú)刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，這類抗原稱為胸腺非依賴性抗原即 TI 抗原。 TI 抗原可分成兩大類： TI-1 抗原和 TI-2 抗原。 TI-1 抗原如細(xì)菌脂多糖，含有細(xì)胞絲裂原和重復(fù)細(xì)胞表位，能刺激不成熟的 B 細(xì)胞活化。在高濃度時(shí)，這類抗原可多克隆地誘導(dǎo) B 細(xì)胞活化；在低濃度時(shí)，只能通過與 BCR 結(jié)合激活 B 細(xì)胞。 TI-2 抗原如莢膜多糖、聚合鞭毛素，它們具有多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的細(xì)胞表位，只能激活成熟的 B 細(xì)胞。 B 細(xì)胞受 TI-1 抗原或 TI-2 抗原激活后，可增殖、分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生 IgM 類抗體。但 TI-1 抗原不能誘導(dǎo) Ig 類別轉(zhuǎn)換及記憶細(xì)胞形成。 三、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 （四） 初次應(yīng)答 初次應(yīng)答（primary response）是機(jī)體初次接觸抗原發(fā)生的免疫應(yīng)答?？贵w產(chǎn)生的特點(diǎn)是：需要的潛伏期長（5 10 天）；抗體濃度低；在體內(nèi)持續(xù)的時(shí)間短；先產(chǎn)生 IgM ，后出現(xiàn) IgG ，主要為 IgM ；抗體親和力低。 （五） 再次應(yīng)答 再次應(yīng)答（secondary response），又稱回憶應(yīng)答（anamnestic response）：指機(jī)體再次接觸相同抗原所發(fā)生的免疫應(yīng)答?？贵w產(chǎn)生的特點(diǎn)是：需要的潛伏期短（1 3 天）；抗體濃度高；在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間長；先產(chǎn)生 IgM ，后出現(xiàn) IgG 等，主要為 IgG ；抗體親和力高。再次應(yīng)答的強(qiáng)弱不僅與抗原刺激強(qiáng)度有關(guān)，也取決于兩次接觸抗原的間隔時(shí)間。間隔時(shí)間短，因體內(nèi)存留抗體可識(shí)別排除新進(jìn)入的相應(yīng)抗原故應(yīng)答弱，若間隔時(shí)間太長，因體內(nèi)記憶細(xì)胞并非永生，故應(yīng)答亦弱。 初次和再次應(yīng)答抗體產(chǎn)生的規(guī)律在醫(yī)學(xué)上具有重要意義： 制定最佳免疫方案，用于制備免疫血清或預(yù)防接種； 檢測 IgM 作為傳染病的早期診斷或新生兒宮內(nèi)感染診斷； 根據(jù)抗體效價(jià)增長（一般為 4 倍）進(jìn)行追溯診斷。 第四節(jié)免疫耐受 免疫耐受（immune torlerance）是指機(jī)體對(duì)抗原刺激表現(xiàn)的一種特異性不應(yīng)答現(xiàn)象，屬負(fù)免疫應(yīng)答的范疇。引起免疫耐受的抗原稱為耐受原（torlerogen）。耐受原可以來自異己抗原，也可以是自身抗原。針對(duì)自身抗原的免疫耐受稱自身耐受（self torlerance）。 免疫耐受與免疫缺陷或藥物引起的免疫抑制不同，其作用具有特異性，只對(duì)特定的抗原不應(yīng)答，對(duì)其它抗原仍能進(jìn)行正常應(yīng)答，而后者則無抗原特異性，對(duì)各種抗原均呈不應(yīng)答。 免疫耐受與免疫 應(yīng)答一樣是機(jī)體免疫功能的重要組成部分。對(duì)自身抗原的耐受在維持自身穩(wěn)定，避免自身免疫病的發(fā)生中具有重要意義。 一、誘發(fā)免疫耐受的條件 誘發(fā)免疫耐受取決于抗原和抗體兩方面的因素。 （一）抗原方面 1. 抗原的物理性狀 顆粒性抗原如細(xì)胞、細(xì)菌等多為免疫原，易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；而小分子可溶性抗原如血清蛋白、脂多糖等多為耐受原，易誘導(dǎo)免疫耐受。血清丙種球蛋白聚體是免疫原，而非聚體為良好的耐受原。 2. 抗原劑量 一般而言，抗原劑量適宜能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，劑量太低或太高均易引起免疫耐受。小劑量抗原引起的耐受稱為低帶耐受；大劑量抗原引起的耐受稱為高帶耐受。通常 TI-Ag 誘導(dǎo)免疫耐受所需抗原劑量較高，而 TD-Ag 無論低劑量還是高劑量均可誘導(dǎo)耐受。 3. 抗原免疫途徑 根據(jù)不同途徑注入抗原后誘發(fā)免疫耐受難易程度的差異，按易于引起耐受排序?yàn)椋红o脈注射 腹腔注射 皮下、肌肉注射。 此外，口服抗原，可誘導(dǎo)胃腸道局部粘膜免疫，而致全身免疫耐受。此種現(xiàn)象稱為耐受分離（split tolerance）。 4. 抗原決定基特點(diǎn) 用雞卵溶菌酶（HEL）免疫小鼠可誘導(dǎo)免疫耐受。如去除 N 端 3 個(gè)氨基酸，可誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，這是因?yàn)?HEL N 端氨基酸構(gòu)成的抗原決定基能誘導(dǎo)免疫耐受，去除 3 個(gè)氨基酸后其決定基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變所致。 （二）機(jī)體方面 1 免疫狀態(tài)：機(jī)體的免疫細(xì)胞發(fā)育程度與免疫耐受的建立密切相關(guān)。胚胎期或新生期由于免疫細(xì)胞未成熟較易誘發(fā)耐受；成年期免疫細(xì)胞已發(fā)育成熟，不易建立免疫耐受。在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中常采用幼齡動(dòng)物進(jìn)行耐受性實(shí)驗(yàn)。若誘導(dǎo)成年機(jī)體免疫耐受，則需與其它免疫抑制措施如全身淋巴組織照射、應(yīng)用免疫抑制藥物等聯(lián)合應(yīng)用，才能取得滿意的效果。 2 種屬和品系 動(dòng)物的種屬和品系對(duì)建立免疫耐受也有一定影響，如大鼠和小鼠，無論在胚胎期還是新生期均可誘發(fā)免疫耐受，但兔、有蹄類和靈長類只在胚胎期才能建立耐受；用 0.1mg 人丙種球蛋白（ HGG）可誘導(dǎo) C57BL 6 小鼠發(fā)生耐受，對(duì) A J 小鼠則需 1mg ，而對(duì) BALB C 小鼠即使注射 10mg 也難以建立耐受。 二、產(chǎn)生免疫耐受的機(jī)制 免疫耐受可分為中樞耐受和外周耐受兩種類型。中樞耐受是指 T 、 B 細(xì)胞在發(fā)育過程中接觸自身抗原所形成的耐受，此種耐受持續(xù)終身。外周耐受是指 T 、 B 細(xì)胞已發(fā)育成熟或具有功能后對(duì)自身抗原和異己抗原產(chǎn)生的耐受。此種耐受往往由某些誘導(dǎo)因素引起，隨著誘導(dǎo)因素的消失，耐受可逐漸解除。兩類耐受的形成機(jī)制不盡相同，分述于下： (一) 中樞耐受 在中樞免疫器官發(fā)育的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞可與其微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞接觸，通過巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞作用，針對(duì)基質(zhì)細(xì)胞表面自身抗原的自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞引發(fā)陰性選擇，導(dǎo)致克隆消除。但中樞免疫器官基質(zhì)細(xì)胞只表達(dá)體內(nèi)各組織細(xì)胞的共同自身抗原，并不表達(dá)體內(nèi)外周器官的組織特異性抗原，因此針對(duì)外周器官組織特異性抗原的自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞克隆未被消除，他們是機(jī)體發(fā)生自身免疫病的物質(zhì)基礎(chǔ)。 (二) 外周耐受 1 克隆不應(yīng)答 絕大多數(shù)外周組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身應(yīng)答性 T 及 B 細(xì)胞。有些表達(dá)組織特異性抗原的細(xì)胞因不表達(dá) B7 和 CD40 。在無炎癥情況下， APC 亦不能活化，故自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞只能識(shí)別抗原產(chǎn)生第一信號(hào)，不產(chǎn)生第二信號(hào)，從而使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)被中斷，細(xì)胞不能充分活化，致克隆無能狀態(tài)（clonal anergy）。體內(nèi)也有一些組織特異性自身抗原雖能活化自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞，但正常情況下其只與自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞并存，不引起自身免疫病，稱為免疫忽視（ immunological igrorance）。如免疫隔離部位表達(dá)的組織特異性抗原，因無機(jī)會(huì)活化自身應(yīng)性 T 細(xì)胞克隆，使之處于免疫忽視狀態(tài)。 2 缺乏 TH 細(xì)胞的輔助作用 TD 抗原刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體需 TH 細(xì)胞的輔助，若缺乏 TH 細(xì)胞的作用， B 細(xì)胞則不能活化。體內(nèi)某些組織特異性抗原可被自身應(yīng)答性 B 細(xì)胞識(shí)別，但自身應(yīng)答性 TH 細(xì)胞不活化，因此， B 細(xì)胞處于免疫忽視狀態(tài)。在感染時(shí)， TH 細(xì)胞經(jīng)旁路途徑活化，可輔助自身應(yīng)答性 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，致自身免疫病。 3 TS 細(xì)胞的作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：耐受動(dòng)物體內(nèi)存在 TS 細(xì)胞。將耐受動(dòng)物 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給同品系正常動(dòng)物后，可使后者獲得耐受性。一般認(rèn)為， TS 細(xì)胞是通過釋放 TGF- ，抑制 TH 細(xì)胞和 TC 細(xì)胞功能，引發(fā)免疫耐受的。 三、免疫耐受與臨床 免疫耐受在臨床上的意義是多方面的。維持正常生理免疫耐受可避免自身免疫病的發(fā)生，而對(duì)病原體或腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫耐受，又可導(dǎo)致感染遷延及腫瘤的發(fā)生。臨床上在防治某些疾病如過敏、自身免疫病及異體移植時(shí)，常常需建立或恢復(fù)免疫耐受，而對(duì)慢性感染和腫瘤患者則應(yīng)采取打破免疫耐受的措施。 （一）建立或恢復(fù)免疫耐受 建立免疫耐受，可從抑制特異性免疫應(yīng)答及拮抗免疫原兩方面入手。目前常用的方法有： 1 口服免疫原。在小鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）和非肥胖性糖尿?。∟OD）模型中，通過口服堿性髓殼蛋白 (MBP) 或胰島素，可緩解病情。 2 靜脈注射抗原。靜脈注射無聚體抗原，可誘導(dǎo)免疫耐受。在器官移植前，給受者輸入表達(dá)同種異型抗原的供者血細(xì)胞，可延長移植器官的存活。 3 移植骨髓及胸腺。 對(duì)某些自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或同種異型器官移植前，移植同種異型骨髓或胚胎胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受，可緩解自身免疫病及延長移植物存活時(shí)間。 4 減敏療法 在型超敏反應(yīng)中，對(duì)已查明但又難以避免再接觸的變應(yīng)原如花粉、塵螨等，采取小劑量、間隔較長時(shí)間、反復(fù)多次皮下注射相應(yīng)變應(yīng)原的方法，誘導(dǎo) IgG 的產(chǎn)生，抑制 IgE 的產(chǎn)生，以達(dá)到防治過敏的目的。 5 防治感染 某些病原體與自身組織有共同抗原，感染機(jī)體后誘導(dǎo)產(chǎn)生的效應(yīng) T 、 B 細(xì)胞對(duì)自身組織細(xì)胞亦有攻擊作用。此外，自身應(yīng)答性 TH 細(xì)胞也可因感染等被旁路激活，從而輔助自身應(yīng)答性 B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。因此防治感染可減少自身免疫病的發(fā)生或使之緩解。 6 誘導(dǎo)產(chǎn)生拮抗自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞的抗獨(dú)特型 T 細(xì)胞。將針對(duì)自身應(yīng)答性 T 細(xì)胞表達(dá)的獨(dú)特型 TCR ，經(jīng)基因克隆制備重組蛋白，誘導(dǎo)抗獨(dú)特型 T 細(xì)胞產(chǎn)生，從而特異性拮抗對(duì)自身組織有攻擊作用的效應(yīng)免疫細(xì)胞。也是治療自身免疫病的一個(gè)重要方向。 7 自身抗原拮抗肽的使用 根據(jù)抗原競爭抑制原理，應(yīng)用自身抗原拮抗肽抑制自身抗原對(duì)自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞的活化。此方面的機(jī)制現(xiàn)正在通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。 （二）打破免疫耐受 目前采取的打破免疫耐受的主要措施有： 1 免疫原及免疫應(yīng)答分子的應(yīng)用 一般腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤特異性抗原（TSA）及相關(guān)抗原（TAA）密度低。 MHC 分子、 B7 、 CD40 下調(diào)，不足以活化免疫應(yīng)答細(xì)胞。應(yīng)用由 TSA TAA 重組蛋白制備的腫瘤多肽疫苗及對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染 MHC 、 B7 或 CD40 基因可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。 2 合理使用細(xì)胞因子及其抗體 許多細(xì)胞因子有抗感染和抗腫瘤的作用。如 IFN- 對(duì)病毒性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎有較好療效；用 IFN- 與 IL-2 治療惡性腫瘤療效確切；由于腫瘤細(xì)胞可分泌 TGF- 抑制免疫，用 TGF- 抗體拮抗 TGF- 的作用，對(duì)治療腫瘤也具有一定意義。 3. 其它免疫增強(qiáng)劑的作用 轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑等增強(qiáng)劑可通過不同方式增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，在臨床上被廣泛用于感染和腫瘤治療。 第五節(jié) 免疫調(diào)節(jié) 正常情況下，機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫耐受和對(duì)異己抗原的排斥是在一個(gè)精細(xì)的、復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制控制下進(jìn)行的。免疫調(diào)節(jié)主要通過免疫原、免疫細(xì)胞及其亞群以及免疫分子之間相互作用、相互制約實(shí)現(xiàn)的。除此而外，神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間構(gòu)成的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)也起一定作用。通常機(jī)體以最有效的方式排除異己抗原，對(duì)自身組織不造成嚴(yán)重?fù)p傷，以維持機(jī)體的生理平衡。若免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常，對(duì)異己抗原不能產(chǎn)生適度反應(yīng)，則可引起機(jī)體的病理改變。如反應(yīng)過低，可造成持續(xù)感染和腫瘤；反應(yīng)過強(qiáng)，會(huì)發(fā)生過敏。而對(duì)自身抗原的免疫攻擊，又可導(dǎo)致自身免疫病。對(duì)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的探討是目前免疫學(xué)研究的重要課題，有關(guān)免疫調(diào)節(jié)的問題還知之不多，有待進(jìn)一步探索和研究。 一、抗原的調(diào)節(jié) 抗原的存在是免疫應(yīng)答發(fā)生的前提。在一定范圍內(nèi)隨著抗原濃度的增加，免疫應(yīng)答逐漸增強(qiáng)，而免疫應(yīng)答的結(jié)果是將抗原破壞和清除，抗原的減少或消失又可去除或削弱免疫應(yīng)答。 此外，結(jié)構(gòu)相似的抗原具有相互干擾特異性免疫應(yīng)答的作用。如采用綿羊紅細(xì)胞（SRBC）免疫小鼠，在注射羊紅細(xì)胞前三天，先用與其結(jié)構(gòu)相似的馬紅細(xì)胞注射，結(jié)果小鼠產(chǎn)生的抗體量明顯降低。在實(shí)際工作中可采用抗原競爭原理，合成與某一特定抗原相似結(jié)構(gòu)的抗原分子（或抗原肽），可抑制或降低機(jī)體對(duì)特定抗原的應(yīng)答。 二、抗體和免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用 1 抗體的反饋調(diào)節(jié) 抗體對(duì)體液免疫應(yīng)答有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后，可借助補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、 NK 細(xì)胞等將抗原清除?？乖瓟?shù)量減少，對(duì)相應(yīng) B 細(xì)胞刺激減弱，從而使 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體下降。 2 抗獨(dú)特型抗體及免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié) 獨(dú)特型存在于 IgV 區(qū)、 BCR 及 TCR ?？躬?dú)特性抗體通過其 Fab 段和 Fc 段分別與 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體結(jié)合，使 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，繼而引發(fā)抑制信號(hào)，終止 B 細(xì)胞的分化和抗體的產(chǎn)生。與抗獨(dú)特性抗體相似，免疫復(fù)合物通過 Ag 與 B 細(xì)胞上的 BCR 結(jié)合，通過 IgGFc 段與 B 細(xì)胞上 IgGFc 受體結(jié)合，也可使 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，抑制 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體?？躬?dú)特性抗體及免疫復(fù)合物對(duì) B 細(xì)胞的抑制作用見圖 6-5 3 獨(dú)特型和抗獨(dú)特型抗體的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) 抗原刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生、分泌特異性抗體（Ab1），后者的獨(dú)特型又可作為抗原誘發(fā)抗獨(dú)特型抗體（Ab2）即抗抗體的產(chǎn)生， Ab2 的獨(dú)特型進(jìn)一步誘生 Ab3 即抗抗抗體，以此類推構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)。獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的抗體按其功能不同分為兩類：一類是增強(qiáng)免疫效應(yīng)的抗體如 Ab1 、 Ab3; 一類是抑制免疫效應(yīng)的抗體如 Ab2 、 Ab4 。這兩類抗體相互作用的結(jié)果使免疫應(yīng)答傾向于抑制，繼而恢復(fù)原來的穩(wěn)定狀態(tài)。在正常情況下，免疫應(yīng)答不會(huì)無休止地進(jìn)行下去。獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)也可理解為帶有相應(yīng)的 BCR TCR 淋巴細(xì)胞之間的調(diào)節(jié)。對(duì)每一淋巴細(xì)胞克隆而言，體內(nèi)既有增強(qiáng)又存在抑制其功能的其它淋巴細(xì)胞克隆，二者互相制約，在一定水平上趨于平衡。 三、 T 細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié) (一) Th1 和 Th2 細(xì)胞的調(diào)節(jié) CD4 TH 細(xì)胞激活后分化為 Th1 和 Th2 效應(yīng)細(xì)胞。 Th1 細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答， Th2 細(xì)胞主要輔助體液免疫應(yīng)答。在決定 TH 細(xì)胞分化方向中，細(xì)胞因子起重要作用。通常靜止的 CD4 TH 細(xì)胞在 IL-12 作用下向 Th1 細(xì)胞分化；而在 IL-4 的作用下則向 Th2 細(xì)胞分化。 Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞通過分泌不同的細(xì)胞因子互相制約如 Th1 細(xì)胞分泌 INF- 對(duì) TH 細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞分化有抑制作用； Th2 細(xì)胞分泌 IL10 、 TGF- 可抑制 Th1 細(xì)胞的生成。在某種意義上講， Th1 細(xì)胞是 Th2 細(xì)胞的抑制細(xì)胞，反之亦然。在臨床上，對(duì)某些由 Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的疾病如胞內(nèi)病原感染、遲發(fā)型超敏反應(yīng)和異體移植反應(yīng)等需加增強(qiáng) Th2 細(xì)胞的作用，上調(diào)體液免疫來遏制，反之，因 Th2 細(xì)胞引起的疾病如胞外病原感染、過敏等則往往通過提高 Th1 細(xì)胞的功能，上調(diào)細(xì)胞免疫來實(shí)現(xiàn)。 (二) TS 細(xì)胞的調(diào)節(jié) TS 細(xì)胞和 TH 細(xì)胞統(tǒng)稱為調(diào)節(jié)型 T 細(xì)胞。外原性抗原進(jìn)入機(jī)體，首先刺激 TH 細(xì)胞活化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答，以清除抗原。 與此同時(shí)，活化 TH 細(xì)胞也可誘導(dǎo) TS 細(xì)胞活化， TS 細(xì)胞釋放可溶性細(xì)胞因子如 TGF- 等，抑制 TH 細(xì)胞、 TC 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的功能，下調(diào)免疫應(yīng)答。 四、免疫細(xì)胞表面分子的調(diào)節(jié)作用 (一) 免疫細(xì)胞抑制性受體的調(diào)節(jié) 1 CTL-A4 CTLA4 是活化 T 細(xì)胞表達(dá)的一種抑制性受體，它可與 B7 結(jié)合，向 T 細(xì)胞發(fā)出抑制信號(hào)。 T 細(xì)胞活化需要雙信號(hào)刺激分別由 TCR 和抗原肽： MHC 分子及 CD28 和 B7 分子的結(jié)合提供。因 CTLA-4 的表達(dá)是在 T 細(xì)胞活化之后，所以 CTLA-4 與 B7 結(jié)合的抑制作用是針對(duì)已活化的 T 細(xì)胞，進(jìn)而使已出現(xiàn)的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答下調(diào)。 2 IgGFc 受體 IgGFc 受體是位于 B 細(xì)胞表面的抑制性受體。 B 細(xì)胞經(jīng)表面分子 BCR 及 CD40 接受雙信號(hào)刺激后，活化、增殖、分化，產(chǎn)生抗體?？贵w除了發(fā)揮免疫效應(yīng)外，其與抗原結(jié)合形成的 IC 及誘生的抗獨(dú)特型抗體又可使 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，引發(fā)抑制信號(hào)，致 B 細(xì)胞分化受遏制及特異性體液免疫應(yīng)答下調(diào)。 (二) Fas FasL 系統(tǒng)的調(diào)節(jié) Fas 和 FasL 主要以膜受體形式存在，廣泛分布于活化 T 細(xì)胞、 B 細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，而 FasL 只表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞（CTL）和 NK 細(xì)胞表面。 FasL 和 Fas 結(jié)合后，可通過 Fas 分子啟動(dòng)致死信號(hào)，最終引起表達(dá) Fas 的細(xì)胞發(fā)生凋亡。 FasL-Fas 結(jié)合引發(fā)死亡信號(hào)