[免疫學(xué)]T細(xì)胞應(yīng)答.ppt

1 掌握 細(xì)胞識(shí)別抗原的特點(diǎn) 細(xì)胞活化的信號(hào)要求 CD4 及CD8 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)及發(fā)生過程 了解 細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及活化后基因表達(dá) 抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化 12章學(xué)習(xí)要求 2 第十二章T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答Tcellmediatedimmuneresponse 省高校免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 3 機(jī)體受抗原刺激后 體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原 發(fā)生活化 增殖 分化 進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程 適應(yīng)性免疫應(yīng)答 4 相關(guān)內(nèi)容復(fù)習(xí) T細(xì)胞的發(fā)育分化 表達(dá)一種功能TCR 經(jīng)歷兩次生死選擇 陽性和陰性選擇 發(fā)生三次表型變化 雙陰 雙陽 單陽 T細(xì)胞表面重要的膜分子 TCR CD3復(fù)合物 CD4和CD8 CD28 CTLA4 CD80 86 APC的概念 種類和特點(diǎn) 抗原提呈的MHC I類分子途徑和MHC II類分子途徑 5 6 7 概述 一 細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答 從初始T細(xì)胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原清除的過程 二 過程 三個(gè)階段 T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段T細(xì)胞活化 增殖和分化階段效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段 8 抗原識(shí)別 antigenrecognition 初始T細(xì)胞膜表面的受體TCR與APC表面的抗原肽 MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合的過程 T細(xì)胞特異活化的第一步 MHC限制性 MHCrestriction TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽的過程中 必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子 第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 9 一 APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程 MHCII 肽 外源性抗原 CD4 Th細(xì)胞 APC MHCI 肽 內(nèi)源性抗原 CD8 T細(xì)胞 APC 10 二 APC與T細(xì)胞的相互作用 一 T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 二 T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合 11 一 T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 粘附分子配對(duì) 作用可逆且短暫 T細(xì)胞從抗原肽 MHC復(fù)合物中篩選相應(yīng)的特異性抗原肽 未能識(shí)別特異性抗原肽的T細(xì)胞與APC分離 再次進(jìn)入淋巴細(xì)胞循環(huán) 相互選擇 的過程 12 二 T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合 TCR CD3 肽 MHC復(fù)合物CD4 CD8輔助受體 LFA 1 ICAM 1 共刺激分子 13 中心是TCR與抗原肽 MHC復(fù)合物 以及T的輔助分子 CD4 CD8分子 和相應(yīng)配體 周邊是粘附分子 APC與T細(xì)胞接觸部位形成的特殊結(jié)構(gòu) 免疫突觸 又稱T細(xì)胞突觸 Tcellsynapse 免疫突觸 immunologicalsynapse 14 免疫突觸形成的三個(gè)階段 免疫突觸的特征和作用 增強(qiáng)TCR和抗原肽 MHC復(fù)合物相互作用的親合力促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子的相互作用 參與T細(xì)胞的激活和細(xì)胞效應(yīng)的有效發(fā)揮 TCR CD3 抗原肽 MHCLFA 1 ICAM 1 CD45 16 第二節(jié)T細(xì)胞的活化 增殖和分化 17 一 T細(xì)胞活化的第一信號(hào) 二 T細(xì)胞活化的第二信號(hào) 三 細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化 一 T細(xì)胞活化涉及的分子 18 T細(xì)胞活化的第一信號(hào) TCR MHC 肽 CD3分子的活化 ITAM酪氨酸磷酸化 Lck Fyn ZAP 70的活化 通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化靶基因 形成應(yīng)答的特異性 誘導(dǎo)表達(dá)高親合力的IL 2R 特異性信號(hào) Tcell APC 19 T細(xì)胞活化的第二信號(hào) 協(xié)同刺激分子的配對(duì) 正性信號(hào) 促進(jìn)IL 2基因轉(zhuǎn)錄 穩(wěn)定IL 2mRNA 抗原識(shí)別時(shí)缺乏第二信號(hào) 則導(dǎo)致T細(xì)胞無能 anergy 20 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) TCR胞外區(qū)可識(shí)別抗原肽 但胞質(zhì)區(qū)很短 需借助CD3 CD4 CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部 二 T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 21 T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) TCR結(jié)合抗原肽 轉(zhuǎn)錄因子活化 22 抗原刺激 胞外 細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞核 基因轉(zhuǎn)錄 執(zhí)行效應(yīng) 23 基因表達(dá) IL 2基因 作為T細(xì)胞自分泌生長因子 IL 2基因的轉(zhuǎn)錄對(duì)T細(xì)胞的活化是必須的 臨床應(yīng)用的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A和FK506的作用機(jī)制就是抑制IL 2基因的轉(zhuǎn)錄 四 抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化 IL 2是參與了T細(xì)胞活化與增殖的最重要的細(xì)胞因子 IL 4 6 10 15 18等也發(fā)揮重要作用 IL 2受體的三種類型 未活化T細(xì)胞 IL 2選擇性作用于活化T細(xì)胞 26 1 CD4 T細(xì)胞的增殖分化 Th1 IL 12IFN IL 4 IL 2IFN IL 4IL 10 抑制 細(xì)胞免疫 體液免疫 Th0 Th2 Th細(xì)胞的分化 細(xì)胞因子促進(jìn)Th細(xì)胞分化Th1和Th2細(xì)胞 記憶性T細(xì)胞 Th3 Th17細(xì)胞 Treg細(xì)胞 CD4 CD25 Foxp3 27 生物學(xué)效應(yīng)是殺傷靶細(xì)胞 因此初始性CD8 T細(xì)胞比CD4 T細(xì)胞需要更強(qiáng)的共刺激信號(hào) 根據(jù)共刺激信號(hào)的來源 CTL的活化有兩種方式 Th細(xì)胞依賴性Th細(xì)胞非依賴性 2 CD8 T CTL 細(xì)胞的增殖分化 28 CTL作用的靶細(xì)胞多低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子 需要專職APC參與加工處理抗原 Th細(xì)胞分泌IL 2誘導(dǎo)CTL前體活化 Th依賴性CTL細(xì)胞活化 2 CD8 T細(xì)胞的增殖分化 需要APC和Th1的輔助 29 2 CD8 T細(xì)胞的增殖分化 Th細(xì)胞非依賴性 高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC 無需Th細(xì)胞的輔助直接刺激CD8 T細(xì)胞分化為CTL 30 第三節(jié)T細(xì)胞的效應(yīng)功能 三 記憶性T細(xì)胞 二 CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 一 Th細(xì)胞的效應(yīng)功能 Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性Th17細(xì)胞的生物學(xué)特性 31 一 Th細(xì)胞的效應(yīng)功能 Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性介導(dǎo)細(xì)胞免疫主要清除胞內(nèi)感染的病原體參與遲發(fā)型 IV型 超敏反應(yīng) 1 Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用2 對(duì)淋巴細(xì)胞的作用3 對(duì)中性粒細(xì)胞的作用 32 激活巨噬細(xì)胞 誘生巨噬細(xì)胞 募集巨噬細(xì)胞 IFN CD40L IL 3 GM CSF HSC TNF MCP 1 黏附分子 血管 T與M 提呈的Ag作用誘導(dǎo)其活化 Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性1 Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 IL 12 吞噬殺傷B提呈抗原 放大Th1效應(yīng)C造成組織損傷 巨噬細(xì)胞的作用 33 Multinucleatedgiantcell 結(jié)核結(jié)節(jié) 巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的病理性免疫效應(yīng) 若巨噬細(xì)胞不能殺傷胞內(nèi)菌 則局部形成慢性炎癥反應(yīng) 慢性肉芽腫 34 TB皮試陽性 嚴(yán)重 TB皮試 典型 結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn) 現(xiàn)象和機(jī)制 問題 感染過結(jié)核桿菌的人為何皮試陽性 沒有感染過結(jié)核桿菌的人為何TB皮試陰性 再次皮試還是陰性嗎 為什么 35 2 Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用 分泌IL 2等 促進(jìn)Th1 CTL和NK細(xì)胞增殖 分泌IFN 等輔助B細(xì)胞分泌IgG 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用 Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性 HelperTStimulatesCTLandBCells 36 3 Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用 通過產(chǎn)生淋巴毒素和TNF 活化 促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬殺傷功能 Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性 37 Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性 輔助體液免疫應(yīng)答 IL 4 5 10 13等細(xì)胞因子 參與超敏反應(yīng)性炎癥 活化肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染 38 Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性 39 Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性 分泌IL 17 刺激上皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子 主要參與炎癥反應(yīng) 感染及自身免疫病 趨化作用 分泌IL 8 MCP 1 促進(jìn)造血 G CSF GM CSF 活化中性粒細(xì)胞 誘導(dǎo)炎癥 IL 1 IL 6 TNF 和PGE2 40 二 CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 效應(yīng) 主要?dú)?改變 了的自身細(xì)胞 如胞內(nèi)寄生病原體 病毒 胞內(nèi)寄生菌 的細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞或移植反應(yīng)中的移植細(xì)胞等 CTL原則上可識(shí)別清除所有改變了的自身細(xì)胞 表型 CD8 T細(xì)胞 特點(diǎn) 高效 特異 不損傷正常細(xì)胞 受MHC I類分子的嚴(yán)格限制 41 CTL細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)的基本過程 效 靶細(xì)胞結(jié)合 CTL的極化 致死性攻擊 42 效 靶細(xì)胞結(jié)合 識(shí)別啟動(dòng)階段 初始CTLT細(xì)胞 抗原 效應(yīng)性CTL 趨化性細(xì)胞因子 感染部位 LFA1ICAM1 CD2LFA3 CTL 靶細(xì)胞 非特異性結(jié)合 特異性結(jié)合 尋找攻擊目標(biāo) 靶細(xì)胞 43 CTL的極化 輔助受體向效靶接觸部位聚集 CTL內(nèi)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu) 高爾基體及胞漿顆粒等均向效 靶接觸部位聚集并重新排列和分布 從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子只作用于所接觸的靶細(xì)胞而不會(huì)對(duì)附近正常的細(xì)胞產(chǎn)生影響 CTL攻擊前的武器準(zhǔn)備亞顯微結(jié)構(gòu)向效靶結(jié)合部位排列分布 44 致死性攻擊 穿孔素 顆粒酶途徑Fas FasL途徑 CTL對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行攻擊多種機(jī)制誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡 CD8 CTL 特異識(shí)別MHCI 肽復(fù)合物 靶細(xì)胞表面 穿孔素 形成膜孔道 靶細(xì)胞裂解死亡 顆粒酶 進(jìn)入靶細(xì)胞 通過膜孔道 激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng) 細(xì)胞凋亡 1 穿孔素 perforin 顆粒酶 granzyme 途徑 45 2 Fas FasL途徑 活化后CTL表達(dá)FasL 并分泌TNF 它可與靶細(xì)胞上的Fas和TNF受體結(jié)合 促使靶細(xì)胞凋亡 致死性攻擊 靶細(xì)胞 穿孔素 顆粒酶 Caspase8等 CTL 47 CTL 引發(fā)凋亡 直接殺傷靶細(xì)胞 48 三 記憶性T細(xì)胞 記憶性T細(xì)胞 memoryTcell Tm 對(duì)特異性抗原有記憶能力 壽命較長的T淋巴細(xì)胞 表面標(biāo)記 CD45RA CD45RO 49 記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生 初始T細(xì)胞 抗原 活化T細(xì)胞 活化T細(xì)胞 活化T細(xì)胞 增殖 記憶性T細(xì)胞 抗原 First Again 活化T細(xì)胞 活化T細(xì)胞 50 記憶細(xì)胞的功能 更容易被激活 較低抗原濃度下即可活化 活化時(shí)對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)的信賴性降低 分泌更多的細(xì)胞因子且對(duì)細(xì)胞因子的作用更加敏感 產(chǎn)生更快 更強(qiáng) 更有效的再次免疫應(yīng)答 存活 細(xì)胞免疫應(yīng)答的基本過程 T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別階段APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程APC與T細(xì)胞的相互作用T細(xì)胞的活化 增殖 分化階段T細(xì)胞活化涉及的分子T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及基因表達(dá)T細(xì)胞的增殖及分化效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答階段Th細(xì)胞的效應(yīng)CTL細(xì)胞的效應(yīng)記憶性T細(xì)胞的形成 52 小結(jié) 細(xì)胞免疫應(yīng)答的三個(gè)階段 T淋巴