地西泮的臨床應(yīng)用研究.doc

地西泮的臨床應(yīng)用研究摘要 地西泮(又名安定) ,是苯二氮卓類代表性藥物，它具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、抗驚厥和中樞性肌松作用,因具有選擇性高、效作用持久、依賴性少、戒斷癥狀輕、安全范圍大等多種優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床上首選的藥物，為一種安全性相對(duì)較高的藥物。本文主要分析了地西泮的藥理毒副作用，淺述了地西泮的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。關(guān)鍵詞 地西泮 藥理作用 臨床應(yīng)用地西泮（安定）是苯二氮卓類代表性藥物，具有高安全、多選擇、對(duì)呼吸抑制小、不影響肝藥酶活性、大劑量不引起麻醉、長期應(yīng)用雖可產(chǎn)生耐受性與依賴性但相對(duì)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，因此是目前臨床上首選的藥物，也是目前苯二氮卓類中應(yīng)用最廣的藥物之一。1. 藥代動(dòng)力學(xué)地西泮口服吸收快而完全，生物利用度約76%。0.5-2h血藥濃度達(dá)峰值，4-10日達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，T1/2為20-70h。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%。地西泮及其代謝物脂溶性高，容易穿透血藥屏障，可通過胎盤，也可分泌入乳汁。該藥物主要在肝代謝，主要活性代謝物為去甲地西泮，奧沙西泮和替馬西泮等，亦有不同程度的藥理活性，去甲地西泮的T1/2可達(dá)30-100h。本品有腸肝循環(huán)，長期用藥有蓄積作用。代謝產(chǎn)物可滯留在血液中數(shù)日甚至數(shù)周，停藥后消除較慢。地西泮主要經(jīng)腎排泄。新生兒，老年人，和肝、腎病患者使用時(shí)，T1/2會(huì)延長1。2. 藥理作用 地西泮為長效苯二氮卓類藥,苯二氮卓類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷。該類藥的作用部位與機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為可以加強(qiáng)或易化-氨基丁酸（GABA）的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，GABA在苯二氮卓受體相互作用下，主要在中樞神經(jīng)各個(gè)部位，起突觸前和突觸后的抑制作用。該類藥為苯二氮卓受體的激動(dòng)劑，苯二氮卓受體為功能性超分子（supramolecular）功能單位，又稱為苯二氮卓- GABA受體-親氯離子復(fù)合物的組成部分。受體復(fù)合物位于神經(jīng)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞的放電，主要起氯通道的閾閥（gating）功能。GABA受體激活導(dǎo)致氯通道開發(fā)，使氯離子通過神經(jīng)細(xì)胞膜流動(dòng)，引起突觸后神經(jīng)元的超極化，抑制神經(jīng)元的放電，這個(gè)抑制轉(zhuǎn)譯為降低神經(jīng)元興奮性，減少下一步去極化興奮性遞質(zhì)。苯二氮卓類增加氯通道開發(fā)的頻率，可能通過增強(qiáng)GABA與其受體的結(jié)合或易化GABA受體與氯離子通道的聯(lián)系來實(shí)現(xiàn)。苯二氮卓類還作用在GABA依賴性受體。2.1抗焦慮作用 通過刺激上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)內(nèi)的GABA受體，提高GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受刺激后的皮層和邊緣性覺醒反應(yīng)的抑制和阻斷。小劑量的苯二氮卓類藥物具有良好的抗焦慮作用，對(duì)各種原因?qū)е碌慕箲]癥均有效，能顯著改善患者的恐懼、緊張、憂慮、不安、激動(dòng)和煩躁等焦慮癥狀。臨床主要用于控制焦慮癥，可明顯緩解煩躁、不安、恐懼和緊張等癥狀。2.2鎮(zhèn)靜催眠作用 地西泮能明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長總睡眠時(shí)間，減少覺醒次數(shù)。主要延長非快動(dòng)眼睡眠的第2期，明顯縮短慢波睡眠期，因此可減少發(fā)生于此期間的夜驚或夜游癥，而對(duì)快動(dòng)眼睡眠抑制不明顯，與傳統(tǒng)巴比妥類相比安全范圍大，不良反應(yīng)小，對(duì)肝藥酶幾乎無誘導(dǎo)作用，依賴性和戒斷癥狀均較輕等優(yōu)點(diǎn)。目前已經(jīng)取代巴比妥類藥物成為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥1。臨床對(duì)焦慮性失眠有顯著的催眠效果，適于失眠者短期應(yīng)用。2.3抗驚厥抗癲癇作用 地西泮能增強(qiáng)突觸前抑制，抑制皮質(zhì)-丘腦和邊緣系統(tǒng)的致癇灶引起癲癎活動(dòng)的擴(kuò)散。小劑量的地西泮即能有效地對(duì)抗戊四唑、印防己毒素等引起的陣攣性驚厥，大劑量時(shí)對(duì)士的寧及電刺激引起的強(qiáng)直性驚厥也有抑制作用。地西泮雖然不能減少癲癇原發(fā)病灶的發(fā)電活動(dòng)，但在動(dòng)物腦電圖研究中顯示，地西泮具有限制腦內(nèi)癲癇病灶異常放電向周圍皮質(zhì)和皮質(zhì)下的擴(kuò)散作用，終止或減輕驚厥的發(fā)作。地西泮靜脈注射為治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，對(duì)破傷風(fēng)輕度陣發(fā)性驚厥也有效。2.4中樞性肌肉松弛作用 主要抑制脊髓多突觸傳出通路和單突觸傳出通路。地西泮由于具有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或阻斷興奮性突觸傳遞而抑制多突觸和單突觸反射。苯二氮卓類也可能直接抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和肌肉功能?？删徑庥捎诖竽X或脊髓損傷、炎癥引起的反射性肌肉痙攣等所致的肌肉強(qiáng)直以及腰肌勞損等肌肉痙攣狀態(tài)，以減輕痙攣性陣痛。地西泮發(fā)揮肌肉松弛作用時(shí)一般不影響正?；顒?dòng)。2.5 其他作用 較大劑量可導(dǎo)致短暫記憶缺失；地西泮在治療劑量時(shí)可以干擾記憶通路的建立，從而影響近事記憶，產(chǎn)生暫時(shí)記憶缺失。一般劑量對(duì)正常人呼吸功能無影響，較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，甚至引起呼吸性酸中毒，對(duì)慢性阻塞性肺部疾病患者使用時(shí)，此作用可加??；小劑量對(duì)心血管作用輕微，較大劑量可降低血壓，減慢心率；麻醉前給藥，可緩解患者對(duì)手術(shù)的恐懼情緒，減少麻醉藥用量，增加其安全性，并能使患者在術(shù)后忘記術(shù)中的不良刺激。這些作用優(yōu)于嗎啡和氯丙嗪1。3. 臨床應(yīng)用3.1地西泮在婦產(chǎn)科的應(yīng)用產(chǎn)婦臨產(chǎn)時(shí)由于情緒緊張、疲勞、恐懼等增加了體內(nèi)兒茶酚胺的分泌,安定可減輕兒茶酚胺抑制宮縮的作用,有助于宮縮。產(chǎn)程中應(yīng)用安定能加速產(chǎn)程進(jìn)展(除外頭盆不稱等原因) 。安定的鎮(zhèn)靜及肌松作用能迅速緩解子癇的抽搐2。宮頸主要由結(jié)締組織和平滑肌組織構(gòu)成,安定有較強(qiáng)肌松作用,對(duì)不同部位的子宮肌作用強(qiáng)度不同,能選擇地使宮頸肌纖維松馳而解痙,利于宮口擴(kuò)張,尤其在分娩活躍期應(yīng)用,宮頸肌纖維的松弛效果更明顯3 ,不影響宮縮,縮短了產(chǎn)程,不影響新生兒Apgar評(píng)分,不增加產(chǎn)后出血。安定的催眠抗焦慮作用,可使產(chǎn)婦精神放松,并得到短暫的休息,緩解緊張、疲勞,使產(chǎn)婦有睡意,但知覺不喪失,呼吸循環(huán)不受影響。安定可降低母體交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,使子宮血管張力下降,從而改善子宮的血循環(huán),增加胎兒氧供。安定能減輕胎兒缺氧,并可降低胎兒腦細(xì)胞氧的代謝,提高其對(duì)缺氧的耐受力,對(duì)胎音無影響。3.2地西泮在治療功能性消化不良中的應(yīng)用功能性消化不良(FD)是常見的功能性胃腸道疾病，占胃腸疾病專科門診的50%左右，患者常伴有失眠、焦慮、恐慌、胸悶、心慌等一系列癥狀，但以腹上區(qū)疼痛、腹脹、早飽、暖氣、食欲不振、惡心、嘔吐、腹上區(qū)灼熱感等癥狀更甚。通過孫明昌4觀察地西泮對(duì)功能性消化不良的臨床療效，發(fā)現(xiàn)FD的病因與精神心理障礙有非常明顯的關(guān)系。自主神經(jīng)癥狀是焦慮癥狀的必備癥狀之一地西泮作為最好的抗焦慮藥物，剛好起到解除病因的作用。同時(shí)地西泮的鎮(zhèn)痛作用可抑制胃的感覺過敏及正常的內(nèi)臟傳人信號(hào)在腦的放大。3.3地西泮灌腸治療小兒高熱驚厥高熱驚厥是小兒時(shí)期引起驚厥的最常見原因。發(fā)病率高起病急，發(fā)病快，病情嚴(yán)重，若不能盡快止驚，易引起復(fù)發(fā)，影響智力。目前臨床多采用水合氯醛灌腸止驚，療效不甚滿意，且市場(chǎng)缺乏現(xiàn)成的制劑，應(yīng)用中有諸多缺陷。用地西泮注射液2 ml (10 mg)，按030.5 mgkg(最大量1O mg)稀釋成l mgml ，選擇直腸給藥5 ，藥物經(jīng)直腸下靜脈叢進(jìn)人體循環(huán)，可避免藥物經(jīng)肝的首過效應(yīng)。能取得靜脈給藥相似療效。地西泮有較好的抗驚厥、中樞性肌肉松弛與抗癲癇作用，經(jīng)灌腸吸收入血后很快進(jìn)入腦組織，隨之轉(zhuǎn)入脂肪組織，其中樞作用快而短。地西泮直腸灌注治療小兒高熱驚厥較水合氯醛作用快、總有效率高，且克服了靜脈注射引起呼吸抑制、呼吸驟停的危險(xiǎn)，是臨床搶救高熱驚厥患兒發(fā)作的有效措施之一。另外，徐春萍等6研究表明，在PICU中進(jìn)行，有心電監(jiān)護(hù)儀的全面監(jiān)護(hù)，同時(shí)脫水降顱壓，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡、抗感染等情況下，大劑量地西泮應(yīng)用于小兒驚厥持續(xù)狀態(tài)能快速有效控制驚厥。驚厥持續(xù)狀態(tài)( status epilepticus) 是指一次驚厥持續(xù)30 min以上或連續(xù)多次發(fā)作、發(fā)作間期意識(shí)不恢復(fù)者，是兒科常見的急危癥之一，如不及時(shí)控制，后果嚴(yán)重，可因生命功能衰竭而死亡，或造成持久性腦損害后遺癥。臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)用大劑量地西泮治療驚厥持續(xù)狀態(tài)36例取得滿意療效。3.4地西泮在急性心肌梗死中的應(yīng)用急性心肌梗死患者發(fā)病突然，來勢(shì)迅猛，嚴(yán)重危及生命，大多數(shù)患者因?qū)υ摬〔涣私?，從而?dǎo)致精神心理障礙，表現(xiàn)為緊張、焦慮、恐懼感，影響治療效果和預(yù)后生活質(zhì)量，治療時(shí)除采用常規(guī)的急性心肌梗死治療指南、抗凝、抗血小板凝聚、抗栓、抗心絞痛、改善了心肌缺血，調(diào)脂治療，外加服地西泮2550 mg，每日3次，使患者的緊張、恐懼、憂慮、煩躁。不安、失眠癥狀得到改善，再加上心理干預(yù)，減少探視，呼吸、血壓、心率變化小，心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，改善心肌缺血，減少心肌梗死面積，提高預(yù)后生活質(zhì)量。4. 毒副作用服用量不當(dāng)或長期服用安定，在一定程度上還會(huì)改變?nèi)说姆磻?yīng)能力，所以，駕駛員及其他從事危險(xiǎn)作業(yè)的患者，服藥后宜謹(jǐn)慎作業(yè)或停止工作。安定對(duì)人體的生殖和性功能也有不良影響。男性長期大量地使用安定，常常會(huì)降低性欲，并出現(xiàn)性功能障礙。女性長期使用安定，會(huì)引起月經(jīng)不調(diào)，并影響排卵，懷孕的初期服用安定，可能引起胎兒先天性畸形。產(chǎn)婦臨分娩時(shí)服用安定，會(huì)影響新生兒的體溫調(diào)節(jié)，延長其生理黃疸期，甚至可引起高膽紅素血癥?；加袊?yán)重肺氣腫的病人不宜服用安定。因肺氣腫的主要特點(diǎn)表現(xiàn)為呼吸功能不全。而安定具有抑制呼吸中樞的作用，可促使呼吸變淺、次數(shù)減少，從而加重缺氧和二氧化碳的潴留?；加星喙庋?、重癥肌無力的病人也應(yīng)忌服安定。4.1一般反應(yīng)一般劑量或較大劑量，常有嗜睡、疲乏、頭昏及共濟(jì)失調(diào)、頭痛、語言不清、震顫、心動(dòng)過緩、低血壓、視物模糊及復(fù)視等。4.2過敏反應(yīng) 皮膚瘙癢，蕁麻疹，紅斑疹，急性血小板減少性紫癜。亦可出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，高熱，暈厥，甚至紅斑狼瘡樣綜合癥，過敏性休克等。 4.3血液系統(tǒng)反應(yīng) 可有血小板、白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少、紅細(xì)胞發(fā)育不全、再生障礙性貧血。 4.4急性中毒 表現(xiàn)為動(dòng)作失調(diào)、肌無力、語言不清、精神混亂、嗜睡、嚴(yán)重者還將出現(xiàn)昏迷，反射減弱和呼吸停頓。需用特異性解毒藥氟馬西尼(flumazenil)解救。4.5呼吸、心血管系統(tǒng)反應(yīng) 由于大劑量時(shí)可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，可發(fā)生昏迷、反射消失、血壓降低、呼吸停頓，亦可發(fā)生血壓降低、心率失常、心臟及周圍循環(huán)衰竭。4.6成癮性 長期應(yīng)用可成癮，突然停頓，?？沙霈F(xiàn)戒斷癥狀。慢性腎上腺功能不全癥患者，應(yīng)用本品時(shí)，可促發(fā)腎上腺危象7。4.7 性功能紊亂和生殖功能減退美國臨床精神病學(xué)雜志上的一篇文章指出，為了治療精神分裂癥而經(jīng)常服用安定藥的病人，其生殖腺分泌的荷爾蒙激素會(huì)減少甚至沒有，進(jìn)而導(dǎo)致生殖功能不良和性功能降低等一系列的性功能并發(fā)癥。 英國精神病學(xué)協(xié)會(huì)的奧利弗蒙博士調(diào)查了103個(gè)患有精神分裂癥和精神紊亂的患者的性功能紊亂和生殖功能減退的比率，這些患者服用安定藥均在6個(gè)月以上。 這些被調(diào)查者要求填寫性功能問卷，分?jǐn)?shù)越高說明性功能的損傷越大。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用安定藥一組病人平均分?jǐn)?shù)最高，其中女為9.9，男為7.8。而那些沒有接受治療的人分別為4.1和4.09。接受了性功能臨床治療的人，平均分?jǐn)?shù)：女為7.2，男為9.9。 另外，生殖功能減退也使病人患心血管病和骨質(zhì)疏松患病的風(fēng)險(xiǎn)增加了。因此，經(jīng)常服用安定藥的其他人比如治療失眠等患者應(yīng)該引起足夠的重視。 5. 地西泮的應(yīng)用注意事項(xiàng)地西泮在臨床治療中應(yīng)用范圍擴(kuò)大且療效確切，但該藥屬二類精神藥品，使用時(shí)要根據(jù)麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例、處方管理辦法的要求，按照臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則使用地西泮，要用二類精神藥品專用處方開具地西泮；一般每張?zhí)幏讲坏贸^7 d常用量，對(duì)于慢性病或某些特殊情況的患者處方用量可以適當(dāng)延長，但醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注明理由。地西泮對(duì)青光眼、重癥肌無力患者慎用。新生兒、哺乳期婦女、孕婦(尤其妊娠開始3個(gè)月及分娩前3個(gè)月)忌用，粒細(xì)胞減少，肝功能不良者慎用。老年人劑量減半，地西泮能增強(qiáng)其他中樞抑制藥的作用，若同時(shí)應(yīng)用應(yīng)注意調(diào)整劑量。乙醇能增強(qiáng)本品作用。西咪替丁可抑制本品的排泄，合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。苯妥英鈉與本品合用可減少苯妥英鈉的代謝而利福平又可增加本品的排泄。長期應(yīng)用可致耐受與依賴性，突然停藥有戒斷癥狀出現(xiàn)。宜從小劑量用起。中毒時(shí)一般采用對(duì)癥治療和支持治療。氟馬西尼為苯二氮革受體特效拮抗劑，主要能促使蘇醒。此外，納洛酮、毒扁豆堿也有一定對(duì)抗作用。臨床醫(yī)師在應(yīng)用地西泮時(shí)要全面了解其作用、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、藥物相互作用等，做到合理用藥8。 專家建議，治療失眠長期服用安定片對(duì)身體可能產(chǎn)生較大副作用，應(yīng)盡量酌減西藥的使用，采用中藥治療。在臨床治療上面，采用中藥助眠寶、安定片進(jìn)行中西藥綜合調(diào)治可取得快速、理想的治療效果。參考文獻(xiàn)1李元建.藥理學(xué).北京：高等教育出版社，2008.2 呂云秀分娩過程中地西泮的應(yīng)用體會(huì)J中國現(xiàn)代藥物