氫化可的松的生產工藝new.ppt

1 氫化可的松的生產工藝 概述 合成路線及其選擇 生產工藝原理及其過程 原輔材料的制備 綜合利用與污染物治理 2 氫化可的松 Hydrocortisone 化學名11 17 21 三羥基孕甾 4 烯 3 20二酮氫化可的松又稱皮質醇 Cortical 按照結構特征歸屬為5 孕甾烷 它是由A B C和D四環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲的四環(huán)基本骨架 氫化可的松 9 1 的定位規(guī)則 環(huán)上C8 C9 C10 C11 C13 C14 C17均為手性碳 3 物化性質 氫化可的松為白色或幾乎白色的結晶性粉末 無臭初無味 隨后有持續(xù)的苦味 遇光漸變質 熔點212 222 熔融時同時分解 不溶于水 幾乎不溶于乙醚 微溶于氯仿 能溶于乙醇 1 40 和丙酮 1 80 本品用無水乙醇溶解并定量稀釋成每毫升中含10mg的溶液 其比旋度為 160 169o 4 主要藥理作用 能影響糖代謝 并具有抗炎 抗病毒 抗休克及抗過敏作用 臨床用途廣泛 主要用于腎上腺 xian 皮質功能不足 自身免疫性疾病 如腎病性慢性腎炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 類風濕性關節(jié)炎 變態(tài)反應性疾病 如支氣管哮喘 藥物性皮炎 以及急性白血病 眼炎及何杰金氏病 也用于某些嚴重感染所致的高熱綜合治療 副作用 對充血性心力衰竭 糖尿病等患者慎用 對重癥高血壓 精神病 消化道潰瘍 骨質疏松癥忌用 氫化可的松作為天然皮質激素 療效確切 在臨床上一直不減其重要作用 5 氫化可的松體內由脊椎動物的腎上腺皮質產生 內源性氫化可的松生物合成途徑是由膽固醇 Choletenol 經(jīng)17 羥基黃體酮在酶催化下生物轉化而成 人們最初只能通過繁雜的提取方法從腎上腺皮質組織中得到很少量的氫化可的松 在闡明其結構后 逐步發(fā)展出一些新的生產途徑 這些途徑的特點是化學合成步驟與微生物轉化相結合 6 氫化可的松的合成始見于1950年 Wendler等用化學合成法合成氫化可的松 全合成需要30多步化學反應 工藝工程復雜 總收率太低 無工業(yè)化生產價值 目前國內外制備氫化可的松都采用半合成方法 即從天然產物中獲取含有上述甾體基本骨架的化合物為原料 再經(jīng)化學方法進行結構改造而得 選擇經(jīng)濟的天然來源產物作為甾體藥物合成原料始終是國際制藥工業(yè)的一個重大研究課題甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物 如從薯芋科植物得到薯芋皂素 從劍麻中得到劍麻皂素 從龍舌竺中得到番麻皂素 從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和 谷甾醇 從羊毛脂中得到膽固醇 這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料 7 薯芋皂素 劍麻皂素 番麻皂素 豆甾醇 谷甾醇 8 薯芋皂素立體構型與氫化可的松一致 A環(huán)帶有羥基 B環(huán)帶有雙鍵 易于轉化為 4 3 酮的活性結構 合成工藝已相當成熟 我國薯芋皂素資源豐富 產量僅次于墨西哥 薯芋皂素是半合成工藝方法的主要起始原料 60 的甾體藥物的生產原料是薯芋皂素 國內制藥企業(yè)仍以薯芋皂素為半合成起始原料 劍麻皂素和番麻皂素等資源在我國也很豐富 但尚未充分利用 近年來 由于薯芋皂素資源迅速減少 以及C 17邊鏈微生物氧化降解成功 國外以豆甾醇 谷甾醇作原料的比例已上升 9 薯芋皂素與氫化可的松的化學結構 可知需除去薯芋皂素中的E環(huán) 四氫呋喃環(huán) F環(huán) 四氫吡喃環(huán) 而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E F環(huán)后 即能獲得理想的關鍵中間體 孕甾雙烯醇酮醋酸酯從孕甾雙烯醇酮醋酸酯到氫化可的松的化學結構 除將C 3羥基轉化為酮基 使C 5 6雙鍵位移至C 4 5位外 需引入3個特定的羥基即11 17 21 位羥基 孕甾雙烯醇酮醋酸酯 氫化可的松 10 這些基團的轉化和引入 有的較易進行 如 C 3的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基 且發(fā)生氧化反應的同時還伴有 5雙鍵的轉位 C 21位上含有羰基 活潑氫 可經(jīng)鹵代后再轉化為羥基 利用鍵的存在 可經(jīng)環(huán)氧化反應轉化為C 17羥基 并且利用甾環(huán)的立體效應使C 17羥基恰好成為 構型 在C 11位周圍沒有活性官能團的影響 欲應用純化學方法在C 11引入 構型羥基異常困難 一般應用微生物氧化法進行轉化 微生物對甾體的羥基化作用是轉化反應中最普遍也是最重要的氧化反應 利用各種微生物可以在甾核的不同位置上進行羥基化反應 11 在甾體藥物生產中 C 11位的羥基化最為重要 C 11位上含氧官能團對可的松類藥物的療效是不可缺少的 微生物在C 11位上的羥基化反應有11 羥基化和11 羥基化兩種 本章主要闡述的兩條工藝路線都以薯芋皂素為起始原料 經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧化得到環(huán)氧物中間體后 再經(jīng)沃氏氧化 Oppenauer氧化 得到16 17 環(huán)氧黃體酮 由16 17 環(huán)氧黃體酮合成氫化可的松 根據(jù)C 11位上的羥基化反應的不同 即關鍵中間體不同 將制備氫化可的松的兩條合成路概述如下 12 薯芋皂素 孕甾雙烯醇酮醋酸酯 環(huán)氧物中間體 16 17 環(huán)氧黃體酮 13 1 經(jīng)可的松乙酸酯 17 21 二羥基孕甾 4 烯 3 11 20 三酮 21 乙酸酯 的合成路線許多霉菌 特別是根霉和曲霉普遍具有11 a羥基化能力而且轉化率較高 例如黑根霉菌 藍色梨頭霉等 黑根霉菌可專一性地在16 17 環(huán)氧黃體酮的C 11位引入 羥基 因其構型恰恰相反 故還需將其氧化為酮 得到可的松乙酸酯 17 21 二羥基孕甾 4 烯 3 11 20 三酮 21 乙酸酯 后 縮氨脲保護C 11 C 20上酮基 再用硼氫化鉀對其進行不對稱還原 將C 11位酮基還原為 羥基 脫去C 11 C 20位上保護基和水解C 21的乙酰基 可得氫化可的松 14 可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素為原料經(jīng)以下反應制備得到 由黑根霉菌先在16 17 環(huán)氧黃體酮的C 11位上引入 羥基 再用鉻酐乙酸把C 11位 羥基氧化為酮基 然后溴代 開環(huán) 經(jīng)氫氣 蘭尼鎳 RanevNi 消除溴原子 碘代置換 得可的松乙酸酯 黑根霉菌 16 17 環(huán)氧黃體酮 9 10 羥基氧化為酮基 9步 羥基 15 開環(huán) 加氫消除溴原子 碘代置換 可的松乙酸酯 16 羥基 氫化可的松 可的松乙酸酯 縮氨脲 硼氫化鉀 水解C 21的乙?；?不對稱還原 17 2 經(jīng)化合物S 17 21 二羥基孕甾 4 烯 3 20 二酮 21 乙酸酯 的合成路線1952年 Peterson首先發(fā)現(xiàn)11 羥基化 即通過弗氏鏈霉菌 Streptomycesfredial 將化合物S 17 21 二羥基孕甾 4 烯 3 20 二酮 21 乙酸酯 ReichsteinS 9 12 C11上引入 羥基 一步發(fā)酵轉化為氫化可的松 這是制藥工業(yè)上非常有價值的合成路線 1955年通過改變菌種 使用布氏小克銀漢霉 Cunninghamellablkesllaua 將轉化率提高到65 后來又用新月彎孢霉 Carvularialunata 作為菌種 轉化率可達到80 90 我國生產氫化可的松也采用這樣的轉化方法 工藝非常成熟 生產菌種為藍色梨頭霉 AbsadiaOrchaidis 轉化率為70 左右 18 由16 17 環(huán)氧黃體酮經(jīng)溴化開環(huán) 氫解除溴 碘代置換 得到化合物S 溴化開環(huán) 氫解除溴 化合物S 碘代置換 環(huán)氧黃體酮 5步 19 化合物S 17 21 二羥基孕甾 4 烯 3 20 二酮 21 乙酸酯 ReichsteinS 9 12 C11上引入 羥基 一步發(fā)酵轉化為氫化可的松 化合物S 藍色梨頭霉 氫化可的松 20 目前我國主要采用經(jīng)化合物S并用藍色梨頭霉氧化合成氫化可的松的工藝路線 該路線合成工藝成熟 除微生物氧化一步收率稍低外 其各個步驟收率達到國際先進水平 這些年來也有其他方法見諸報道 例如 以化合物S為基質 由新月彎孢霉轉化 在C 11引入 羥基 得到氫化可的松 但是還有14 位羥基副產物產生 如采用17 乙酰氧基化合物S 因立體效應可使14 位羥基副產物不能產生 該法氫化可的松的收率達70 21 生產工藝原理及其過程 以薯芋皂素為起始原料 經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯 16 17 環(huán)氧黃體酮 化合物S 17 21 二羥基孕甾 4 烯 3 20 二酮 21 乙酸酯 ReichsteinS 等中間體制取氫化可的松的生產工藝路線如下 1 5 16 孕甾二烯 3 醇 20 酮 3 醋酸酯的制備 工藝原理氧化開環(huán) 水解 消除等過程 加壓消除開環(huán) 22 薯芋皂素 酸堿的協(xié)同催化下 螺環(huán)縮酮的形式相連 形成雙鍵 醋酸酯 乙酰陽離子 控制水份 反式雙豎鍵 23 原工藝使用吡啶或甲基吡啶鹽酸鹽與醋酐作用 在常壓下開環(huán) 經(jīng)改革為加壓下用醋酐 冰醋酸開環(huán) 加壓能提高反應溫度 有利于消除反應的進行 乙酰陽離子作為Lewis酸與吡喃環(huán) F環(huán) 上的氧結合 為此必須控制反應中原輔材料中的水份 24 氧化開環(huán)氧化開環(huán)指 20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán) 氧化劑是鉻酐 實際是鉻酐在稀醋酸溶液中形成的鉻酸 雙鍵的氧化一般不停留在二醇化合物階段 而是繼續(xù)氧化斷鏈為酮 即E環(huán)開裂 鉻酰陽離子 鉻酐 雙酮化合物 25 3 水解 1 4消除在酸性質子的作用下 C 20酮發(fā)生烯醇化 當其回復為酮時 則發(fā)生1 4消除 生成雙烯醇酮醋酸酯和4 甲基 5 羥基戊酸酯 雙烯醇酮醋酸酯 烯醇化 1 4消除 4 甲基 5 羥基戊酸酯 雙酮化合物 酸性質子的作用下 烯醇回復為酮時 26 由上述反應原理 薯芋皂素經(jīng)裂解消除開環(huán) 氧化開環(huán)和1 4消除反應 除去了E環(huán)和F環(huán) 得到了雙烯醇酮乙酸酯 工藝過程1 醋酸酯 合成 將薯芋皂素 醋酐 HAC投反應罐內 后抽真空排除空氣 當加熱至125 時 開壓縮空氣使罐內P 3 9x105 4 9 105Pa 4 5kg cm2 T 195 200 關壓力閥 反應50min反應畢 冷卻2 雙酮化合物 合成 加入HAC 用冰鹽水冷至 5 投入預先配制的氧化劑 由鉻酸 乙酸鈉和水組成 反應罐內急劇升溫 在60 70 下保溫反應20min 加熱到90 95 常壓蒸餾回收乙酸 再改減壓繼續(xù)回收乙酸到一定體積 冷卻后 加水稀釋 27 3 精制 用環(huán)己烷提取 分出水層 有機萃取液減壓濃縮至近干 加適量乙醇 再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷 再加乙醇重結晶 甩濾 用乙醇洗滌 干操 得雙烯醇酮乙酸酯精品 熔點165 以上 收率55 57 28 29 反應條件及影響因素氧化是放熱反應 反應物料需冷卻到 5 投入氧化劑后罐內T可上升到90 100 如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料 應注意 反應罐夾層須有冰鹽水冷卻 反應開始時必須開啟安全閥 通天排氣閥 當反應溫度超100 時 須立即停止攪拌 氧化罐最高裝料量不得超過其容量的60 30 31 216 17 環(huán)氧黃體酮的制備 工藝原理雙烯醇酮乙酸酯經(jīng)環(huán)氧化反應和沃氏氧化反應后 得16 17 環(huán)氧黃體酮 簡稱環(huán)氧黃體酮或氧橋黃體酮 在乙醇母液中 含有少量的乙酸皂素和雙烯醇酮乙酸酯 可用 皂化 萃取法 回收套用 將氫氧化鈉加入到雙烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中 使4 甲基 5 羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽 該皂化物易溶于甲醇 而母液中的雙烯醇酮乙酸酯 皂素等易溶于環(huán)己烷 這樣分離出的雙烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料 可提高收率約8 32 雙烯醇酮乙酸酯 環(huán)氧物中間體 1 環(huán)氧化反應 C 3位上的橫鍵酯基也被水解為醇 33 2 Oppenauer氧化反應該反應將C 3羥基氧化為酮 在環(huán)氧物中間體分子結構中 C 3羥基為仲醇 Openauer反應能選擇性的氧化為酮而不影響分子結構中其他易被氧化的部分 氧化劑為環(huán)己酮 催化劑為異丙醇鋁 環(huán)己酮 氧化劑 催化劑 異丙醇鋁 34 工藝過程 1 環(huán)氧化反應將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應罐內 通氮氣 在攪拌下滴加20 氫氧化鈉液 T 30 加畢 降溫到22 2 逐漸加入過氧化氫 控制T 30 以下 加畢 保溫反應8h 抽樣測定雙氧水含量在0 5 以下 環(huán)氧物中間體熔點在184 以上 即為反應終點 靜置 析出 得熔點184 190 35 2 Oppenauer氧化反應 用焦亞硫酸中和反應液到pH7 8 加熱至沸 減壓回收甲醇 用甲苯萃取 熱水洗滌甲苯萃取液至中性 甲苯層用常壓蒸餾帶水 直到餾出液澄清為止 加入環(huán)己酮 再蒸餾帶水到餾出液澄清 加入預先配制好的異丙醇鋁 再加熱回流1 5h 冷卻到100 以下 加入氫氧化鈉液 通入蒸汽進行水蒸汽蒸餾帶出甲苯 趁熱濾出粗品 用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性 干燥濾餅 用乙醇精制 甩濾 濾餅經(jīng)顆粒機過篩 粉碎 干燥 得環(huán)氧黃體酮 熔點207 210 收率75 36 37 38 反應條件及影響因素 1 過氧化氫系強氧化劑 極易放出氧引起爆炸 反應必須始終在足夠的氮氣下進行 避免接觸空氣 另一方面 應嚴格控制反應溫度不能超過30 否則會導致過氧化氫 雙氧水 分解和過氧化鈉的形成 引起爆炸 但溫度低于22 會使反應時間延長 2 環(huán)氧化反應終點是以測定反應液中過氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點為依據(jù) 若過氧化氫含量大于0 5 而環(huán)氧物的熔點低于184 時 則可適當提高反應溫度 但不超過30 繼續(xù)反應 直至達到上述兩項終點測定指標 若環(huán)氧物熔點偏低 而過氧化氫含量也低于0 5 時 則應適當補加過氧化氫繼續(xù)反應 39 3 環(huán)氧化反應是在堿性介質中進行的 應控制堿濃度的大小 當pH 8時 則環(huán)氧化反應進行不完全 又有報道 在環(huán)氧化反應的同時 有16 甲氧基副產物產生 且隨PH值的增大 這一副產物增多 另外反應液中的金屬離子 尤其是有鐵離子 會使過氧化氫分解 并使甲醇氧化成甲酸 從而使pH值下降 必須注意除去金屬離子 而這些金屬離子大都來自工業(yè)品級的氫氧化鈉 所以在配制氫氧化鈉液時 當呈現(xiàn)紅色時 表明金屬離子含量大 應加入少量硅酸鈉使其成為硅酸鹽沉淀而除去 40 4 Oppenauer氧化為可逆反應 可增加環(huán)己酮的配料比使反應向正方向移動 一般為理論量的3 4倍 5 Oppenauer氧化反應應在無水條件下操作 否則異丙醇鋁遇水分解 異丙醇鋁遇堿也導致分解 本反應操作時 設備和原輔材都應無水 環(huán)氧化合物的甲苯萃取液必須用水洗滌到中性 并徹底蒸出水 6 反應結束后應破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽 現(xiàn)使用氫氧化鈉液使生成的鋁鹽形成水溶性的偏鋁酸鈉 NaA1 OH 4 便于分離除去 41 3 17 羥基黃體酮的制備 工藝原理由環(huán)氧黃體酮經(jīng)上溴 開環(huán)和氫解除溴等反應 制得l7 羥基黃體酮 上溴開環(huán)反應16 17 環(huán)氧黃體酮在酸性條件下極不穩(wěn)定 很易開環(huán)生成反式雙直立鍵的鄰位溴化醇 鄰位溴化醇 42 催化氫化反應 脫溴反應 本反應屬于鹵代烷的脫鹵反應 即氫解反應 催化劑選用蘭尼鎳 Rariey鎳 首先氫氣在金屬催化劑表面吸附后形成活潑的原子態(tài)氫 可使C 16位上的C Br鍵斷裂 生成C H鍵和溴化氫 從而達到脫除溴原子的目的 43 工藝過程 上溴開環(huán)反應 將含量56 的氫溴酸預冷到15 加入環(huán)氧黃體酮 T不超過24 26 加畢 反應1 5h 將反應物傾入水中 靜置 過濾 再用水洗滌到中性和無溴離子 得16 溴 17 羥基黃體酮 催化氫化反應 使其溶于乙醇中 加入HAC及W2型蘭尼鎳 Raney鎳 封閉反應罐 盡量排出罐內空氣 然后在1 96x104Pa 0 2Kg cm2 的壓力下通入氫氣 于34 36 滴加乙酸銨 吡啶溶液 繼續(xù)反應直到除盡溴 停止通氫氣 加熱到65 58 保溫15min 過濾 濾液減壓濃縮回收乙醇 冷卻 加水稀釋 析出沉淀 過濾 用水洗滌濾餅至中性 干燥得17 羥基黃體酮 熔點184 收率95 44 45 46 47 反應條件及影響因素 上溴反應中 對氫溴酸中游離溴的含量應加以限制 一般應 0 5 否則在環(huán)氧黃體酮的 4 5 的雙鍵發(fā)生加成反應 催化劑Raney鎳活性極為重要 實際生產中一般采用中等活性的W2型活性鎳 原因 催化劑活性太弱反應不能順利進行 活性太強又會影響其他易于還原的基團 Raney鎳表面干燥后 遇空氣中的氧即迅速反應 引起燃燒 應注意安全 通常將Raney鎳浸沒在水中備用 脫溴反應中生成的HBr對催化劑Raney鎳具有毒化作用會阻礙反應進行 應加入適量乙酸銨 一方面可中和HBr 另一方面可與乙酸形成緩沖對體系 達到調節(jié)反應液的pH值的目的 以維持反應體系相對穩(wěn)定 48 4 4孕甾烯 17 21 二醇 3 20 二酮的制備 工藝原理 為防止 4 5 的碳 碳雙鍵和C3羰基的還原 在實際操作中常加入少量吡啶 在適宜的條件下 4 5 雙鍵的 電子被活性鎳的表面吸附 可發(fā)生加氫反應 而吡啶分子中氮原子上具有未共享電子對 比 4 5 碳 碳雙鍵的 電子更易于被活性鎳吸附 這樣就起到了保護 4 5 的碳 碳雙鍵的作用 脫溴反應是一個氣 固 液三相反應 須加強攪拌效果 反應設備也必須密閉良好 以有利反應進行 49 17 羥基黃體酮經(jīng)C 21位上碘代和置換二步反應引入乙酰氧基制得 4孕甾烯 17 21 二醇 3 20 二酮乙酸酯 化合物S 17 羥基黃體酮 17 羥基 21 碘代黃體酮 親電取代 親核取代 乙酰氧負離子 50 工藝過程碘代反應 在反應罐內投入氯仿及氯化鈣 甲醇溶液1 3量攪拌下投入17 羥基黃體酮 待全溶后加入氧化鈣 攪拌冷至0 51 將碘溶于其余2 3量氯化鈣 甲醇液中 慢慢滴入反應罐 保待T 0 2 滴畢 繼續(xù)保溫攪拌1 5h 加入預冷至 10 的氯化銨溶液 靜置 分出氯仿層 減壓回收氯仿到結晶析出 加入甲醇 攪拌均勻 減壓濃縮至干 即為17 羥基 21 碘代黃體酮 酯化反應 加入DMF N N 二甲基甲酰胺 總量的3 4 使其溶解降溫到10 左右加入新配制好的乙酸鉀溶液 將碳酸鉀溶于余下的1 4DMF中 攪拌下加入乙酸和乙酸酐 升溫到90 反應0 5h 再冷卻備用 逐步升溫反應到90 再保溫反應0 5h 冷卻到 10 過濾 用水洗滌 干燥得化合物S 熔點226 收率95 52 53 54 55 反應條件及影響因素 碘代反應的催化劑是氫氧化鈣 氫氧化鈣會呈粘稠狀 不易過濾造成后處理麻煩 生產上使用氧化鈣 氧化鈣與原料中所含的微量水及反應中不斷生成的水作用形成氫氧化鈣 足以供碘代反應催化之用 為使氫氧化鈣生成適當 應控制水分含量 必須除去過量的氫氧化鈣 否則過濾困難會造成產品流失 有效措施 加入氯化按溶液使之與氫氧化鈣生成可溶性鈣鹽而除去 反應中生成的碘化鈣也能因與氯化銨作用而除去 56 碘化物遇熱易分解 在置換反應中反應溫度宜逐步升高 一般在1h內升至20 然后1h升至30 再于5h內升至50 于5h內逐步升溫到90 碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應制備化合物S的工藝已應用多年優(yōu)點 收率穩(wěn)定 產物易精制 但DMF價格較貴 單耗高 且應嚴格控制水分 據(jù)報道應用相轉移催化方法以TEBA為催化劑 丙酮為溶劑 進行置換反應 化合物s的收率可提高5 且質量也符合生產要求 57 5 氫化可的松的制備 工藝原理氫化可的松最后步驟 微生物氧化 提取 分離和精制 反應是利用藍色梨頭霉的11 羥化能力 對化合物S進行微生物氧化 在C 11位引入 羥基得到 反應中 藍色梨頭霉能產生11 羥化酶 但氧化專屬性不高 同時也產生11 羥化酶 7 羥化酶和6 羥化酶 生成氫化可的松 11 羥基化合物的同時 還生成表氫可的松 即11 羥基化合物 以及少量其他位置的羥基化合物 在藍色梨頭霉氧化完畢后 還須分離提純 將C 11羥基化合物萃取到乙酸丁酯中 然后用甲醇 二氯乙烷作為溶劑 分離a 體和 體 58 工藝過程將藍色梨頭霉菌接種到土豆斜面培養(yǎng)基上 28 下培養(yǎng)4 5天 孢子成熟后 用無菌生理鹽水制成孢子懸浮液供制備種子用 種子培養(yǎng)基成分有葡萄糖 玉米漿和硫酸銨 PH值為5 7 6 3 將孢子懸浮液以一定比例接入種子罐 28 下培養(yǎng)28 32h 待培養(yǎng)液的PH值達到4 2 4 4 菌體濃度達35 以上 鏡檢無雜菌且菌絲粗狀時即可轉入發(fā)酵罐 藍色梨頭霉菌 投入發(fā)酵體積的0 15 的中間體化合物乙醇溶液 調節(jié)好通氧量 氧化8 14h 再投入0 15 中間體化合物乙醇溶液 氧化40h 取樣做比色試驗 檢查反應終點 到達終點后 濾出菌絲 發(fā)酵液用醋酸丁酯多次提取 合并提取液 減壓濃縮至適量 冷卻至0 10 過濾 干燥 得氫化可的松粗品 將粗品加入16 18倍8 甲醇 二氯乙烷溶液中 加熱回流使其全溶解 趁熱過濾 濾液冷至0 5 過濾 干燥 得氫化可的松 收率44 59 60 61 62 63 64 原輔材料的制備 1 薯芋皂素的制備氫化可的松的有機合成原料薯芋皂素 diosgenin 系由苷元薯黃皂苷和糖兩部分組成 糖部分是以兩分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖縮合而成 在酸性條件下水解 薯芋皂素的氧苷鍵斷裂 分別得到薯芋皂素和糖部分 薯芋皂素 65 將穿地龍或黃山藥等薯芋科植物切碎 先用水浸泡數(shù)小時放掉浸液 加入2 5倍體積的3 稀硫酸 在2 74 104Pa下 加入熱水水解4 6小時 稍微冷卻后 放掉酸液 出料 砸 za 碎后 用水洗至pH6 7 曬干 將干燥物投入提取罐 用7倍量的汽油反復萃取 萃取溫度控制在60 2 將萃取液濃縮至一定體積 冷卻析出結晶 過濾 得到薯芋皂素 熔點195 205 另據(jù)報道 將薯芋科植物的根莖用水浸泡 帶水磨碎 先分離出纖維 對剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分 然后加酸水解 可使薯芋皂素的收率提高到54 70 用乙醇作為提取溶劑 經(jīng)回流加熱直接提取這種方法克服了用汽油提取的缺點 具有操作安全 工藝簡單 裸取率高等特點 66 也可用薯芋科植物為原料 312kg 用鹽酸水解 水解物用水洗至中性 殘渣烘干制得水解干燥物 在水解千燥物中均勻加入其質量1 5 的活性炭和石灰 用汽油加熱連續(xù)提取8h 汽油液提取濃縮 結晶 過濾 干燥既得 該工藝可以改善薯芋皂素的品質 提高薯芋皂素的熔點 減少雜質 提高薯芋皂素的收率 提取工藝中 先將汽油放入原料中 按固定的回流速度先行加熱回流2h 每隔0 5h將浸泡的汽油放出一次 萃取時間為5 6h 該工藝不僅可縮短提取的時間 節(jié)約能耗 而且可提高產率 該方法的生產工藝與現(xiàn)有技術效果的比較見表 67 表薯芋皂素新生產工藝與現(xiàn)有技術效果的比較 68 新方法是借助超臨界流體萃取法從薯芋科植物中提取薯芋皂素 采用臨界CO2作為溶劑 在P萃取 15 35MPa T萃取 35 80 P解析 5 5 15MPa T解析 40 70 下通入CO2 循環(huán)萃取2 4h提取薯芋皂素 此法具有提取收率高 5 93 純度高 94 9 操作簡單 工藝安全 生產周期短等優(yōu)點 我國目前所生產的甾體激素藥物 基本都是以薯芋皂素為原料 繼續(xù)擴大生產 資源日趨緊張 急需開辟使用其他的甾體原料 我國南方大量種植劍麻 制麻廢水中含有豐富的劍麻皂素可供使用 最近十多年 國內對劍麻皂素的提取分離和改造合成已陸續(xù)做了不少工作 但是沒有取得明顯的經(jīng)濟效益 劍麻皂素的原料易得 只要降低成本 提高含量 能夠達到與薯芋皂素同質同價 是具有很大競爭力的 69 2異丙醇鋁的制備 異丙醇鋁由鋁片和異丙醇反應制得 為加速反應 常加入少量三氯化鋁 使生成少量活性更高的氯代異丙醇鋁 具體操作如下 將鋁片 異丙醇和三氯化鋁投入干燥反應罐中 回流冷凝器的上部配置干燥裝置 加熱回流開始時 即可停止加熱 使其自然回流反應 若鋁片尚未全溶而回流停止時 可稍加熱或補加異丙醇 直到鋁片全部溶于溶劑 常壓蒸餾 后減壓蒸餾回收異丙醇 冷卻 密閉貯存異丙醇鋁 備用 本反應需無水操作 當系統(tǒng)所含水分 0 2 時 沃氏氧化收率急劇下降 另外反應過程H2產生 屬放熱反應 為一級防爆 特別注意生產安全 反應罐上應配有防爆裝置 70 3Raney鎳的制備 蘭尼鎳 RaneyNi 系由鋁鎳合金 含鎳50 和濃氫氧化鈉液作用得到 由此制得的活性鎳呈多孔性 其表面積很大 能吸附大量的氫 也稱之為骨架鎳 將粉狀鎳鋁合金慢慢加入苛性鈉溶液中 伴隨有氣泡產生 當氣泡很多時 可加少量乙醇消沫 加畢 溫度上升至84 左右 然后加熱到85 95 保溫反應4h 反應畢 冷卻 靜置 分出水層 用水反復洗滌 直至PH值為10為止 將活性鎳浸于水中貯存 71 制備工藝條件 例如反應溫度 堿濃度和用量以及反應時間 洗滌條件不同 所得活性鎳在分散程度 鋁的殘留量及氫的吸附量等方面也相應不同 各自制得的活性鎳活性也不相同 一般活性鎳按比重的不同可分為W1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 W8和T1等型號 一般活性鎳活性大小順序可分為 W6 W7 W3 W4 W5 W2 W1 W8 通常每克活性鎳應能吸附25 150ml氫氣 其表面干燥后遇到空氣中的氧即可劇烈氧化燃燒 故應注意防火和安全生產 另外 制得的活性鎳尚殘存有10 15 的鋁 鋁的殘存量越少 吸附的氫越多 活性也就越高 72 4副產物的綜合利用 氫化可的松合成工藝中的主要副產物是表氫化可的松 一般比例為氫化可的松的1 3 表氫化可的松是無生理活性的物質 一般可將表氫化可的松轉化為可的松 Cortisone 或其他的甾體激素如氟氫可的松 Fludrocortisone 加以利用 73 5 污染物治理 氫化可的松生產工藝中 主要的污染物是含鉻廢水 含鉻廢水對環(huán)境和人體均產生危害 對于制藥企業(yè)排放的無機物廢水 鉻含量是重要的監(jiān)測項目 因此 必須對含鉻廢水進行嚴格治理 在含鉻廢水中 一般以Cr3 和Cr6 的形式出現(xiàn) 一般認為Cr3 是生物所必需的微量元素 有激活胰島素 增加葡萄糖的利用等作用 Cr3 不易被消化道吸收 在皮膚表層與蛋白質結合形成穩(wěn)定絡合物 不易引起皮炎和鉻瘡 鉻潰瘍 Cr3 在動物體內的肝 腎 脾和血中不易蓄積 而在肺部存量較多 故對肺有一定的傷害 Cr3 對抗凝血活素也有抑制作用 實驗證明 Cr6 為致癌 致畸和致突變的物質 Cr3 的毒性僅為Cr6 的1 74 Cr6 主要對人體產生以下危害 刺激皮膚 引起過敏反應 損害呼吸系統(tǒng)及內臟器官 多數(shù)研究者傾向于鉻化合物可導致呼吸系統(tǒng)腫瘤 主要是支氣管癌 鉻化合物對農作物 微生物也有很大的毒害作用 并能夠降低生化過程的需氧量 例如 當Cr6 的濃度大于1mg L時 生化需氧量將減少20 從而阻礙氮的硝化作用使土壤板結 破壞生物機體的新陳代謝作用 隨著制藥工業(yè)的發(fā)展 廢水的排放量逐年增加 其中由于含鉻廢水的排放 使周圍環(huán)境的地面水中含鉻量不斷增高 造成環(huán)境污染 危害人類健康 我國頒布的 環(huán)境保護法 和 水污染防治法 中明確規(guī)定 排放的含鉻廢水中 Cr6 的最大允許濃度為0 5mg L 75 應該指出 Cr6 為一種比較特別的金屬離子 其氧化價高 離子半徑小 在水中以等多種形式存在 因此 含鉻廢水的處理方法是對鉻的多種離子形式而言的 目前 我國利用多種化學與物理方法治理含鉻廢水 這些方法包括化學還原法 活性炭吸附法 反滲透法和離子交換法等 以下分別簡要介紹 化學還原法化學還原法處理含鉻廢水的原理是將Cr6 還原為低毒性的Cr3 然后再生成氫氧化鉻