醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則.doc

指導(dǎo)原則編號：ZT 2010無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則（征求意見稿）二一年二月目 錄一、概述1二、適用范圍2三、基本要求2（一）、貨架壽命影響因素2（二）貨架壽命驗證過程4（三）貨架壽命驗證內(nèi)容4（四）參考標準8（五）注冊時應(yīng)提交的技術(shù)文件8四、名詞解釋9五、參考文獻11六、起草單位11附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準12無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則一、概述醫(yī)療器械貨架壽命具有保持醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的重要作用，一旦超過醫(yī)療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風險。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導(dǎo)申請人/制造商對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命有關(guān)注冊申報資料進行準備，特制訂本指導(dǎo)原則。其他無源類醫(yī)療器械產(chǎn)品可根據(jù)實際情況參照執(zhí)行。本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的一般要求，未涉及其他技術(shù)要求。對于其他技術(shù)要求的注冊申報資料的準備，還需申請人/制造商參考相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)文件。如有其他法規(guī)和指導(dǎo)文件涉及某類醫(yī)療器械貨架壽命的具體規(guī)定，建議申請人/制造商結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。本指導(dǎo)原則系對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/制造商應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的研究及相關(guān)注冊申報資料的準備。三、基本要求（一）、貨架壽命影響因素影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素很多，主要包括外部因素和內(nèi)部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內(nèi)容。外部因素主要包括：1.儲存條件，例如：溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、放射物質(zhì)污染等；2.運輸條件，例如：運輸過程中的震動、沖撞；3.生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命；4.生產(chǎn)環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場所的微生物負荷；5.包裝，例如：在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命。內(nèi)部因素一般包括：1.醫(yī)療器械中各原材料/組件隨時間的推移而發(fā)生退化，導(dǎo)致其化學性能、物理性能或預(yù)期功能的改變，進而影響醫(yī)療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產(chǎn)品中的藥物、生物活性因子等；2.醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用；3.醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用；4.生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等；5.如醫(yī)療器械中含有衰變周期較短的放射性物質(zhì)，這些物質(zhì)和其放射性衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；6.無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標，當超出允差之后便造成器械失效。由于影響因素很多，制造商不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素均進行有效控制，但應(yīng)盡可能將各因素對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標造成的影響降至最低。需要強調(diào)的是，并不是所有的無源植入性醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫(yī)療器械產(chǎn)品的原材料和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命。另外，當某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以滅菌狀態(tài)供應(yīng)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，制造商應(yīng)指定一個經(jīng)過驗證的確定的貨架壽命。（二）貨架壽命驗證過程醫(yī)療器械貨架壽命貫穿該器械研發(fā)的整個過程，制造商應(yīng)在醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)的最初階段考慮其貨架壽命，并在產(chǎn)品的驗證和改進過程中不斷進行確認。首先，制造商要為醫(yī)療器械產(chǎn)品設(shè)定保證運輸、儲存和使用需要的貨架壽命。其次，制造商需對用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調(diào)整生產(chǎn)工藝。制造商根據(jù)評估結(jié)果設(shè)計醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架壽命驗證方案，并按照方案確定該醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架壽命。如驗證結(jié)果不能被制造商所接受，則需對產(chǎn)品進行改進后，并于改進后進行重新驗證。最后，制造商需要制定一個嚴格的質(zhì)量管理文件以確保生產(chǎn)、運輸和銷售的產(chǎn)品在貨架壽命內(nèi)。醫(yī)療器械制造商應(yīng)認真保存貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時可提供詳細的支持性資料。（三）貨架壽命驗證內(nèi)容1.驗證試驗類型醫(yī)療器械貨架壽命的驗證試驗通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類。（1）加速穩(wěn)定性試驗加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認化學反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進行：r：反應(yīng)進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.861710-4eV/K）；t：絕對溫度。大量化學反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10會導(dǎo)致化學反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。上述公式反應(yīng)了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架壽命的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2。當制造商對產(chǎn)品和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設(shè)定為1.8。如制造商在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q10大于2，則應(yīng)同時提供詳細的相關(guān)研究資料。另一方面，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學反應(yīng)，造成試驗結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應(yīng)超過60。如制造商在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦應(yīng)提供詳細的相關(guān)研究資料。此外，當醫(yī)療器械的原材料和/或組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時，則不應(yīng)采用加速穩(wěn)定性試驗驗證其貨架壽命。（2）實時穩(wěn)定性試驗實時穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品在預(yù)定的儲存條件下放置，直至監(jiān)測到其性能指標不能符合既定要求為止。實時穩(wěn)定性試驗中，制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行測試。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設(shè)定的溫度、濕度條件為：252，60%RH10%RH。醫(yī)療器械產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)同時進行。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架壽命的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準。2.驗證試驗項目無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，制造商均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及測試結(jié)果判定標準。測試內(nèi)容包括產(chǎn)品自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。前者需包括所有與醫(yī)療器械貨架壽命密切相關(guān)的物理、化學、生物相容性測試項目，如適用，可采用包裝封口完整性測試用于替代無菌測試。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能的評價項目。其中，包裝完整性測試項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。制造商應(yīng)在試驗過程中應(yīng)設(shè)立多個測試時間點（一般不少于3個）對醫(yī)療器械產(chǎn)品進行測試?？刹捎昧泓c時間性能數(shù)據(jù)作為測試項目的參照指標。3.進行驗證試驗的產(chǎn)品醫(yī)療器械貨架壽命驗證試驗應(yīng)采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進行。驗證的醫(yī)療器械應(yīng)包括連續(xù)生產(chǎn)的三個批次的產(chǎn)品。制造商可對試驗產(chǎn)品進行設(shè)計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最惡劣的常規(guī)生產(chǎn)情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。4.驗證試驗中采用的統(tǒng)計處理方法制造商應(yīng)在設(shè)計驗證試驗方案時設(shè)定每一測試項目的檢測樣品數(shù)量以確保測試結(jié)果具有統(tǒng)計學意義，并在試驗報告中提供相關(guān)信息。（四）參考標準建議醫(yī)療器械制造商盡可能采用國家標準、行業(yè)標準和公認的國際標準中規(guī)定的方法/措施對其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架壽命進行驗證，以減少驗證試驗結(jié)果的偏差，提高驗證試驗結(jié)論的準確性。附件中列舉了可能在貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內(nèi)容。（五）注冊時應(yīng)提交的技術(shù)文件醫(yī)療器械制造商在產(chǎn)品首次注冊時需提供詳細的貨架壽命驗證資料，一般包括以下內(nèi)容：（1）申請注冊醫(yī)療器械產(chǎn)品的描述性文件。提供該器械原材料、包裝材料、生產(chǎn)工藝流程、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命的詳細信息；（2）制造商在該醫(yī)療器械貨架壽命驗證過程中對相關(guān)影響因素的評估報告。包括包裝材料與采用的滅菌方法適用性的評價資料，包裝材料的生物相容性評價資料等；（3）提供醫(yī)療器械說明書、標簽及包裝標識中與滅菌方法及貨架壽命有關(guān)的內(nèi)容；（4）實時穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中測試項目、測試結(jié)果及其判定標準、測試時間點及測試樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；（5）由于實時穩(wěn)定性試驗的測試周期較長，如制造商未能提供充分的實時穩(wěn)定性試驗資料，且已完成了該醫(yī)療器械的加速穩(wěn)定性試驗，試驗結(jié)果可初步證明其具有預(yù)期的貨架壽命，則在該器械首次注冊時可提供實時穩(wěn)定性試驗的方案和中期的驗證報告，以及加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案和試驗報告，制造商應(yīng)承諾在醫(yī)療器械上市后繼續(xù)開展并完成實時穩(wěn)定性試驗，并在重新注冊時補充提交該試驗報告。加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告中應(yīng)提供試驗方案中測試項目、測試結(jié)果及其判定標準、加速老化參數(shù)、測試時間點及測試樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；（6）包裝工藝驗證報告及包裝、密封設(shè)備的詳述；（7）制造商認為應(yīng)在注冊時提交的其他相關(guān)支持性資料。四、名詞解釋1.醫(yī)療器械（Medical Device）制造商的預(yù)期用途是為下列一個或多個特定目的用于人類的，不論單獨使用或組合使用的儀器、設(shè)備、器具、機器、用具、植入物、體外試劑或校準物、軟件、材料或者其它相似或相關(guān)物品。這些目的是： 疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護、治療、或者緩解； 損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或者補償； 解剖或生理過程的研究、替代、調(diào)節(jié)或者支持； 支持或維持生命； 妊娠控制； 醫(yī)療器械的消毒； 通過對取自人體的樣本進行體外檢查的方式提供醫(yī)療信息。其作用于人體體表或體內(nèi)的主設(shè)計作用不是用藥理學、免疫學或代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定輔助作用。（全球協(xié)調(diào)工作組織，Global Harmonization Task Force）。2植入性醫(yī)療器械（Implantable Medical Device）是指任何通過外科手術(shù)達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。（全球協(xié)調(diào)工作組織，Global Harmonization Task Force）。3.貨架壽命（Shelf Life）是指醫(yī)療器械形成終產(chǎn)品后能夠發(fā)揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產(chǎn)品有效期限。超過此期限后，醫(yī)療器械產(chǎn)品將可能不再具有預(yù)期的性能參數(shù)及功能。（Shelf Life of Medical Devices, FDA）。五、參考文獻1 Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 19912 Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 20083 Guidance Technical Files and Design Dossiers forNon Active Medical Devices, TV SD Product Service GmbH, July 20084 化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.35 王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，中國醫(yī)療器械信息2008年第14卷第5期六、起草單位國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準一、基本要求和質(zhì)量體系標準1.ISO 11607-1 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)要求2.ISO 11607-2 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝 第2部分 成形、密封和裝配過程的確認要求二、包裝系統(tǒng)試驗方法標準1.YY/T 0681.1-2009無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南；（ASTM F 1980）2.YY/T 0681.2無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度；（ASTM F 88）3.YY/T 0681.3無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞；（ASTM F 1140）4.YY/T 0681.4無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏；（ASTM F 1929）5.YY/T 0681.5無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第5部分：內(nèi)壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)；（ASTM F 2096）6.ASTM D 4169 運輸集裝箱和系統(tǒng)性能測試7.ASTM F 1608 透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗三、包裝材料標準1.YY/T 0698.