急性腎損傷的早期診斷與處理PPT課件.pptx

急性腎損傷的早期診斷與處理 1 是一種臨床常見的綜合征 定義為患者的腎功能突然快速下降 表現(xiàn)為血清肌酐上升或尿量下降 該臨床綜合征曾經(jīng)有25個名稱 35種定義 急性腎損傷 AKI 的定義 2 在ICU發(fā)生AKI的情況報導也不盡相同 從1 至25 患者的死亡率從15 60 不等 急性腎衰竭主要指需要進行腎臟支持治療的急性腎損傷患者 并不是全部 急性腎損傷 AKI 的流行情況 3 2004年 急性透析質(zhì)量調(diào)查 AcuteDialysisQualityInitiative ADQI 工作組通過專家的廣泛討論與共識后制定了RIFLE體系 RIFLE分別代表了不斷增加的嚴重性程度分級危險 Risk 損傷 Injury 衰竭 Failure 以及兩個預(yù)后分級丟失 Loss 終末期 Endstagekidneydisease 4 5 三個嚴重程度分級是以血清肌酐水平變化或尿量變化為基礎(chǔ)定義的 兩個預(yù)后的分級的定義基礎(chǔ)是腎功能丟失的時間 也就是4周 和3月 6 2007年 AKI網(wǎng)絡(luò) AKIN 這是一個多學科國際研究小組 對RIFLE進行了部分修改 主要包括 將FIFLE危險分類中血清肌酐升高50 擴展到0 3mg dl 每一個標準診斷前設(shè)立了一個48小時的窗口 不管患者的尿量或血清肌酐水平是多少 只要開始了透析即定義為腎衰竭 AKIN建議應(yīng)用1 2 3期代替R I F 7 8 RIFLE Risk AKINStage1 RIFLE的危險期 AKIN的1期 在一定程度上 AKI的1期患者很可能是最為重要的一組病人 因為該期患者完全有可能逆轉(zhuǎn) RILFE標準或許可有助于醫(yī)生認識腎損傷的危險 啟動治療或預(yù)防性措施 9 無法分辨功能性 暫時性低灌注 結(jié)構(gòu)性 ATN 肌酐測定方法不統(tǒng)一 無法進行相互間的對比 尿量可能是AKI的第一個線索 但不能代替肌酐 利尿劑或非少尿型 心肺旁路的患者術(shù)后8小時尿量不足800ml即開始RRT 10 RIFLE Injury AKINStage2 RIFLE 損傷 AKIN 2期 血清肌酐與尿量多數(shù)從單純功能性發(fā)展為器質(zhì)性 Hoste在5383名ICU患者的研究中首次發(fā)現(xiàn)該期與患者生存預(yù)后獨立相關(guān) 排除了基線水平疾病的嚴重程度 合并疾病 年齡 1 3以上 36 8 的患者會從2期發(fā)展至3期 11 RIFLE Failure AKINStage3 RIFLE 衰竭 AKIN 3期 腎功能已明顯下降 RRT是最為重要的治療手段 啟動RRT指征 容量負荷過重 高鉀血癥 代謝性酸中毒 明顯的尿毒癥癥狀 雖缺特異性證據(jù) 將RRT啟動指征擴展至 支持性治療 范圍 因為RIFLE衰竭期患者不接受RRT者 有較高住院死亡率 最近研究提示 ICU患者達該期的AKI僅14 2 接受RRT 這些證據(jù)要求我們改變對這一疾病的認識與看法 是不是腎臟支持療法應(yīng)用不足還是延誤了呢 12 LossandEnd StageKidneyDisease 丟失與終末期腎病 Uchino的近期研究提示 13 8 的AKI患者在出院時仍然需要依賴透析治療 有關(guān)這一個階段的研究工作仍然十分的不足 來自近期的急性腎衰竭實驗網(wǎng)絡(luò)提示 需要RRT治療的AKI患者中完全恢復(fù)者不足50 13 AKI的流行病學與發(fā)病情況 Hoste對7個ICU中5383名重癥患者進行了AKI分析 結(jié)果提示 危險期者發(fā)生率12 死亡率8 8 損傷期者發(fā)生率27 死亡率11 4 衰竭期者發(fā)生率28 死亡率26 3 無AKI者總體死亡率僅為5 5 14 Uchino利用RIFLE對20126住院時間超24小時的患者進行了3年隨訪 分析該體系的預(yù)測能力達到R期者為10 住院死亡的OR值2 5達到I期者為5 住院死亡的OR值5 4達到F期者為3 5 住院死亡的OR值10 1隨著RIF分析的增高 患者死亡率幾乎呈直線上升R組較無AKI者死亡率增加了2倍 15 16 1 高度的器官特異性 能夠區(qū)分腎實質(zhì) 腎前 腎后性AKI以及急性腎小球損傷 在臨床實際工作中 最好而且可利用的用于區(qū)別腎實質(zhì)性與腎前性AKI的實驗方法就是尿沉渣檢查 腎小球濾過鈉的排泄分數(shù) 腎前性損傷時 尿沉渣是正常的 而腎實質(zhì)性損傷時尿沉渣中可出現(xiàn)腎小管上皮細胞 顆粒與白細胞或蠟樣管型 診斷AKI的理想生物標志特點 17 2 能夠識別AKI的病因 低氧血癥 毒素 膿毒癥 或這些因素的聯(lián)合 3 與腎活檢組織學改變相關(guān)聯(lián) 也就是能夠反映腎活檢組織學變化 4 對于早期腎損傷具有位點特異性 能確定不同節(jié)段腎小管病變 AKI的發(fā)病機制涉及到小管的不同節(jié)段 5 相應(yīng)的實驗室測定應(yīng)該簡單而且快捷 準確可靠 便宜而且易用 能進行大規(guī)模樣本研究 18 6 與腎小管損傷的程度相關(guān) 對早期發(fā)現(xiàn)微小病變以及更嚴重損害的發(fā)作具有敏感性 這樣的標志物應(yīng)該在AKI的全程可以進行監(jiān)測 而且要有一定的閾值以評價AKI的進展與緩解 至目前為止 尚沒有好的辦法來評價與區(qū)別良性 輕度 中度 嚴重腎功能異常 7 測定手段應(yīng)該是非侵入性 19 AKI的血清標志物 血清肌酐 尿素氮 診斷早期AKI的最常用標志 不管是否存在少尿與否 短期內(nèi)血清肌酐濃度水平升高即可檢測到AKI的發(fā)生 特別是嚴重少尿時 缺點 不能確定是否腎小管壞死 變化晚于腎小球濾過率的丟失 即不敏感 一般GFR丟失50 以上時才發(fā)生變化 腎外因素的影響較大如年齡 性別 體重 脫水 營養(yǎng)狀態(tài) 飲食 20 中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白Neutrophilgelatinase associatedlipocalin NGAL 25KD蛋白質(zhì) 共價鍵結(jié)合于人類中性粒細胞明膠酶 是AKI敏感 特異 高度預(yù)示性的早期標志物 血清NGAL測定可預(yù)示心肺旁路與造影劑后的AKI發(fā)生情況 也是重癥膿毒癥患者合并AKI敏感 但并不特異的生物標志 血清中NGAL濃度水平高于25 g l時提示AKI 21 一種內(nèi)源性腎功能標志物 早于肌酐 它即可以有助于診斷腎功能異常 也有助于明確AKI進展 是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑 所有有核細胞產(chǎn)生 衡定速度向血液中釋放 較小分子量 13 3KD 帶有正電荷 易濾過到原尿 近曲小管完全吸收并分解代謝 反映重癥患者合并AKI時 較肌酐值早24 48小時 也就是說它是早于肌酐的AKI診斷指標之一 血清胱抑素C CystatinC 22 診斷AKI并不特異 因為它只是受損腎小球濾過率的早期標志物 而且不是腎小管損害 血清胱抑素C獨立于年齡 性別 種族 體重指數(shù) 脫水狀態(tài) 而且可以采用一種簡單的nephelometric方法進行測定 由于它是產(chǎn)生速度十分衡定 測定其血清濃度則可以反映腎小球濾過率水平 這并不受感染 肝病 炎癥的影響 23 尿液檢查是各種腎臟病的診斷 定性臨床特征 預(yù)測其臨床轉(zhuǎn)歸的常規(guī) 非創(chuàng)傷性方法 尿液中AKI生物標志物應(yīng)該具備下列特點 1 可特異性地監(jiān)測腎小管損害 2 能早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害 在血清肌酐與尿素氮升高以前 3 它們的尿液中濃度水平必須與腎臟病的急性特點相關(guān) 4 能預(yù)測腎臟病的進展與不良預(yù)后 5 有助于快速決定最佳治療選擇 尿液是測定AKI生物標志的臨床標本 24 1 壞死 調(diào)亡 損傷或功能異常的腎小管細胞釋放的酶類 它們必須進入到尿液中 2 尿液中低分子量蛋白質(zhì) 分子量小于40KD 尿中出現(xiàn)這些物質(zhì)提示近端腎小管重吸收能力的損害 3 AKI過程中腎臟產(chǎn)生的特異性蛋白質(zhì) 文獻中推薦的AKI生物標志物分為3類 25 腎小管不同位 如細胞膜 溶酶體 細胞質(zhì) 中含有不同的酶類 很多酶只在某些細胞的部位才會表達 所以測定分析尿液中這些酶譜的變化 將有可能為我們提供有關(guān)腎小管損害部位 程度或大小 特性等較為詳細的資料 或反映腎小管壞死或功能異常 腎臟局部的尿酶學 26 尿中水平升高提示腎小管上皮細胞的刷狀緣損害 微絨毛丟失 測定的技術(shù)難點是這些物質(zhì)相對不穩(wěn)定 尿液收集后4小時內(nèi)必須完成測定 而且需要對尿液中的干擾物質(zhì)進行事先的預(yù)處理 這種處理可能需要層析柱濾過 腎小管刷狀緣酶 鹼性磷酸酶 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 alanine氨基肽酶 27 GST 近端腎小管上皮細胞合成 GST 遠端小管合成 根據(jù)它們在尿液中的表達來判斷小管損傷的部位 尿標本的正確收集貯存需要加入一定的酶活性穩(wěn)定劑 胞漿酶類 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的同功酶 28 近端腎小管上皮細胞溶酶體內(nèi)最具活性的糖苷酶 可特異性反映腎小管損害 分子量較大 大于130KD 排除了腎小球濾過到尿液的可能 活動性腎臟病病程中 尿中NAG水平持續(xù)性增高 尿中NAG活性增加提示腎小管細胞損害 持續(xù)高水平的尿NAG提示預(yù)后不良 溶酶體酶 NAG 29 尿液酶類譜是腎小管損害相當敏感的標志 與血清肌酐上升 GFR下降相關(guān) 尿酶譜變化早于腎小管性蛋白尿 更敏感 尿酶譜特點對于分析腎小管損傷的時間有一定的幫助 因為丙氨酸氨基肽酶 豐含半胱氨酸蛋白 CYR61 在腎損傷的第一天就可以出現(xiàn) AKI的后期下降 那怕腎損害依然在持續(xù) 30 腎小管釋放酶的敏感閾值較低 尿酶譜實用性受到很大限制 酶釋放雖然肯定與腎損傷有關(guān) 但不能確定其原因與是否可逆性 腎功能的標準血液標志物升高前4天即可發(fā)現(xiàn)尿酶譜的變化 確認那些AKI的高?；颊?便于早期采用干預(yù)性措施 31 低分子量蛋白質(zhì) 小于40KD 由多種細胞產(chǎn)生 通過腎小球濾膜進入到尿液 在近曲小管完全重吸收 尿液中低分子量蛋白質(zhì)水平升高提示 小管蛋白尿 這些蛋白的濾過負荷過大 或者小管功能異常 損害 反映近端腎小管受損的最好尿低分子標志物包括 1 2微球蛋白 視黃醇結(jié)合蛋白RBP 胱抑素C 尿液中低分子量蛋白質(zhì) 1 2微球蛋白 視黃醇結(jié)合蛋白RBP 胱抑素C 32 1 微球蛋白 31KD 肝臟合成后快速結(jié)合到血清免疫球蛋白A的蛋白質(zhì) 非結(jié)合游離態(tài)可自由通過腎小球濾過膜 并被近端小管上皮重吸收 2 微球蛋白 12KD 與組織相容抗原具有同源性的蛋白質(zhì) 可自由通過腎小球 尿液中濃度增高提示腎臟毒性效應(yīng) 造影劑 但它并不是一個預(yù)測需要RRT的良好指標 檢測這一物質(zhì)的最大困難在于它在不同PH值的尿液的穩(wěn)定性是不同 低于6時更差 在鹼性環(huán)境中它的穩(wěn)定性明顯改善 33 RBP 與血漿中前白蛋白具有一定的結(jié)合能力 轉(zhuǎn)運維生素A 易通過腎小球 完全由腎小管重吸收 即使腎小管重吸收能力的輕微下降也可以導致尿中RBP濃度升高 與 2 微球蛋白相比 RBP的優(yōu)點就在于它在低PH值環(huán)境下仍然保持穩(wěn)定 34 胱抑素C 13KD 易于通過腎小球 腎小管重吸收并代謝 而不被腎小管分泌 胱抑素C在尿中的濃度很低 不受非腎臟因素的影響 如年齡 體重指數(shù) 由于它不受生理節(jié)奏的影響 所以一次尿標本測定即可 尿液中胱抑素C 肌酐比值是腎小管功能異常的一個良好標志 腎小管功能受損時 尿中胱抑素C的濃度水平可以比正常值高200倍 AKI患者尿中胱抑素C排泄水平升高預(yù)示患者不良預(yù)后 早期即需要RRT 穩(wěn)定性好 可進行常規(guī)貯存 35 尿中AKI特異性標志物可以分為下面三類 1 與AKI相關(guān)的特異性基因表達的產(chǎn)物2 尿液中細胞因子與趨化因子3 腎小管的結(jié)構(gòu)與功能蛋白質(zhì) 腎臟產(chǎn)生的AKI特異性標志物 36 CYR61 富豐半胱氨酸的肝素結(jié)合蛋白 密切結(jié)合在細胞與細胞外基質(zhì) 作為細胞信號分子完成很多功能 在組織修復(fù)與新生血管過程中起到保護作用 腎臟缺血后 可誘導腎小管上皮表達CYR61mRNA 腎臟缺血 30分鐘 后的3 6h尿中表達上升 6 9h達到高峰并維持24h 然后下降 雖然損害依然存在 由于它誘導速度很快 CYR61很可能會成為一個腎損害的早期標志物 有助于建立有效保護性治療 與AKI相關(guān)的特異性基因表達的產(chǎn)物 37 NGAL 腎臟缺血 膿毒癥 腎毒性物質(zhì)可誘導NGAL基因表達 NGAL的生理作用尚不清楚 腎臟缺血時NGAL在多種不同的腎單位多處可上調(diào)表達 近端小管增生細胞聚集 受損的腎小管表達NGAL 可誘導再上皮化 降低凋亡 心臟術(shù)后2hNGAL即上升 尿中早于血清 血清與尿液中NGAL的升高與血清肌酐水平密切相關(guān) 提示尿NGAL濃度是一種敏感 良好預(yù)測性 早期的標志物 區(qū)別腎前性腎功能異常與AKI或慢性腎臟病 38 KIM 1 腎小管蛋白質(zhì) 健康人測不到 近端腎小管缺血與急性毒性時檢測到 尿中KIM 1的外功能域是人類AKI的特異性 敏感性 有前途的標志物 不受尿液理化物性的影響 腎小管受損后第1天KIM 1升高至少5倍以上 而血清肌酐與尿素氮晚到受損后第3天才升高 心臟手術(shù)后幾個小時就會檢測到KIM 1在尿液中大幅增長 尿KIM 1排泄水平升高對于檢測腎臟缺血相當有特異性 而且?guī)缀酹毩⒂诼阅I病的類型或尿道感染 對于AKI患者而言 高水平KIM 1預(yù)示患者的預(yù)后較差 39 炎癥性細胞因子 Gro IL 6 IL 8 與IL 18在AKI診斷中的價值有待進一步確定 雖然它們可能會在AKI不同階段有所變化 因為重癥患者特別是膿毒癥時均會升高 缺乏特異性 尿液中細胞因子與趨化因子 40 Gro 鼠角質(zhì)細胞來源化學趨化因子同源類似物 小鼠腎缺血時 18個被選細胞因子與化學趨化因子中 它是血清與尿液中第一個高表達 持續(xù)時間最長的一個 缺血后3小時 其在血清與尿液中的濃度達到峰值 然而 組織學變化1小時后即很明顯 血清肌酐上升卻在缺血開始12小時之后 測定尿液Gro 可早期診斷缺血誘導的AKI 預(yù)示AKI的進展 需要RRT的腎移植者尿液中其濃度也明顯升高 而移植后腎功能正常者卻不高 41 IL 18 促炎癥細胞因子 多種組織缺血損害 炎癥過程中的介導物質(zhì) 可趨化中性粒細胞 在膿毒癥的病理生理過程中起到一定的作用 在缺血性腎小管壞死動物模型 除了中性粒細胞的作用之外 caspase 1介導的細胞內(nèi)IL 18活化參與了AKI的損害過程 這兩種因子的來源是缺血的小管上皮細胞 42 缺血與腎毒性導致的AKI時 測定尿中IL 18是一種簡單 可靠 便宜的早期檢測手段 在診斷AKI時 IL 18的尿液濃度測定的敏感率與特異率均在90 以上 在不同重癥患者人群中 包括心臟手術(shù)后的兒童 尿中IL 18升高發(fā)生于AKI診斷之前的24 48小時 而且與臨床狀況的惡化相關(guān) 43 F 肌動蛋白 近端腎小管的頂端膜對缺血十分敏感 發(fā)生快速 5分鐘內(nèi) 時間依賴性結(jié)構(gòu)變化 源于微絨毛內(nèi)肌動蛋白解聚 肌動蛋白去聚合因子 ADF 19KD 磷酸化蛋白質(zhì)結(jié)合性肌動蛋白 對肌動蛋白解聚動力過程具有調(diào)節(jié)作用 缺血引起PH的下降 導致PH依賴性ADF去磷酸化進而激活該蛋白質(zhì) 導致細胞頂膜部位F 肌動蛋白的貼覆 去聚合 脫落 成為微絨毛破壞的原因 在生理環(huán)境下 尿中均測不到ADF與肌動蛋白 低氧后30分鐘尿中即可發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì) 腎小管的結(jié)構(gòu)與功能蛋白質(zhì) 44 NHE3 鈉氫轉(zhuǎn)換子3 是腎小管上最為豐富的鈉轉(zhuǎn)運子 定位于腎臟近端腎小管上皮細胞的項膜 頂膜下的內(nèi)涵體 可吸收腎小球濾液中60 70 的鈉與碳酸氫鹽 AKI時腎小管內(nèi)重吸收鈉能力下降提示該因子丟失 尿液中NHE3水平升高認為是急性腎小管損害的一個標志 可用于區(qū)別缺血 中毒性AKI與其它腎