時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥ppt課件

臨床藥理學(xué) 臨床藥理學(xué)第5版 主編李俊 第十一章時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥 3 目錄第1節(jié)概述第2節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響第3節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響第4節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用 4 時(shí)辰藥理學(xué)是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué) 第1節(jié)概述 生物節(jié)律 biologicalrhythm 機(jī)體內(nèi)各種不同的生理活動(dòng)按一定的時(shí)間順序發(fā)生變化 稱(chēng)為生物節(jié)律 5 第1節(jié)概述 長(zhǎng)時(shí)程節(jié)律 如月經(jīng)周期 中時(shí)程節(jié)律 24小時(shí)晝夜節(jié)律 短時(shí)程節(jié)律 如心跳 呼吸節(jié)律 近年節(jié)律性 冬眠 洄游 遷徙 6 生物鐘中樞 下丘腦的視交叉上核 SCN 7 光刺激信息是形成晝夜節(jié)律的最主要外部條件外界光刺激信號(hào)如何傳到生物中樞視網(wǎng)膜 下丘腦 視交叉上核 不同于經(jīng)典的視覺(jué)通路 視網(wǎng)膜 視神經(jīng) 皮層通路 生物鐘特點(diǎn) 8 谷氨酸 glutamate Glu 是RHT的主要神經(jīng)遞質(zhì)生物節(jié)律的內(nèi)源性特征人和動(dòng)物處在完全黑暗的環(huán)境中 24小時(shí)節(jié)律仍然存在 但節(jié)律時(shí)相逐漸漂移 生物鐘特點(diǎn) 9 生物三節(jié)律 體力節(jié)律情緒節(jié)律智力節(jié)律 10 常見(jiàn)的晝夜節(jié)律 睡眠 覺(jué)醒的晝夜節(jié)律體溫 血壓和心率的晝夜節(jié)律 體溫 心率 晝夜節(jié)律和睡眠 覺(jué)醒節(jié)律同步 白天覺(jué)醒期 體溫較高 心率較快 夜間睡眠時(shí) 體溫較低 心率較慢 血壓 收縮壓和舒張壓晝高夜低 平均動(dòng)脈壓也有相同的節(jié)律 11 常見(jiàn)的晝夜節(jié)律 單胺類(lèi)遞質(zhì)的晝夜節(jié)律 腦內(nèi)5 HT含量晝期高于夜期 血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5 HT正好相反 鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜間 12 血液 尿液 唾液成分的晝夜節(jié)律血糖的特點(diǎn)是晝低夜高 胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高 游離脂肪酸含量在明期較高 血紅蛋白 血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點(diǎn) 13 血液 尿液 唾液成分的晝夜節(jié)律總蛋白質(zhì) 尿酸 血清鉀具有晝高夜低的特點(diǎn) 尿素氮 甘油三脂 無(wú)機(jī)鱗 血清淀粉酶和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點(diǎn) 尿中電解質(zhì)中的鈉 鉀 磷酸鹽和肌酐等谷值在4 00 8 00 而峰值在正午到傍晚 14 內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律 大多有晝夜節(jié)律 人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少 清晨覺(jué)醒后達(dá)到峰值 人體催乳素分泌量夜間睡眠時(shí)明顯多于白天覺(jué)醒時(shí) 15 分類(lèi)時(shí)辰藥理學(xué)主要研究?jī)?nèi)容包括兩方面 一方面是研究機(jī)體的生物節(jié)律對(duì)藥物作用或藥物體內(nèi)過(guò)程的影響 即時(shí)辰藥動(dòng)學(xué) 另一方面研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對(duì)機(jī)體的作用 即時(shí)辰藥效學(xué) 16 第2節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響表現(xiàn)在影響藥物的吸收 分布 代謝及排泄 17 一 機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響 早晨服用較晚上服用Cmax升高 tmax縮短的傾向 茶堿 Cmax升高 tmax縮短 t1 2和AUC無(wú)差別 注射時(shí)差異消失阿米替林 結(jié)果與前者相似 18 二 機(jī)體晝夜節(jié)律對(duì)分布 蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性 因而血漿蛋白結(jié)合率高的藥物 藥物動(dòng) 藥效學(xué)可能產(chǎn)生節(jié)律性 地西泮 口服給藥 早9 00Cmax升高 tmax縮短 t1 2和AUC無(wú)變化靜脈注射給藥 早9 00給藥 4h內(nèi)血中總濃度高于晚間給藥 血漿蛋白結(jié)合率也高 19 地西泮口服給藥與注射給藥的藥動(dòng)學(xué)時(shí)辰變化 20 三 機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時(shí)間酶活性最低的時(shí)間段 明期 最長(zhǎng)酶活性最高的時(shí)間段 暗期 最短 21 三 機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性阿司匹林6 00時(shí)給藥 消除慢 半衰期長(zhǎng)某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注 也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性 22 四 機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響 尿的pH有晝夜節(jié)律性水楊酸 阿司匹林等依賴(lài)尿的pH從尿排泄的藥物 其排泄也存在晝夜節(jié)律慶大霉素0時(shí)給藥 CL降低 t1 2延長(zhǎng) AUC增大8或16時(shí)給藥 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)差別 23 藥物毒性的晝夜節(jié)律 慢性毒性亞急性毒性急性毒性 尼可剎米 同一劑量 14 00 67 2 00 33 氨茶堿 LD50給藥 12 00 63 16 75 24 00及4 00 10 第3節(jié)時(shí)辰動(dòng)力學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響 24 藥物療效的晝夜節(jié)律 傳統(tǒng)觀念 藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比 洋地黃 夜間用藥較白天用藥 敏感性高40倍普萘洛爾 14 00用藥作用最明顯 Cmax和AUC最高 青霉素皮試 反應(yīng)峰值23 32 25 藥物療效的晝夜節(jié)律 傳統(tǒng)觀念 藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比 他汀類(lèi)降血脂藥 膽固醇合成主要在夜間合成 因此晚間給藥作用強(qiáng)茶堿 支氣管哮喘多夜間發(fā)作 受腎上腺素 組胺等影響 緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥 26 一 腎上腺皮質(zhì)激素與時(shí)辰藥理學(xué) 全日量早8點(diǎn)給藥優(yōu)于等量多次給藥先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案 第4節(jié)時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用 27 糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性 在早晨有一峰值 而非糖尿病人則無(wú)此節(jié)律性 胰島素的降血糖作用 不論對(duì)健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性 即在凌晨5時(shí)至9時(shí)對(duì)胰島素最敏感 低劑量給藥可獲效果 二 糖尿病與胰島素時(shí)辰治療 28 24h人體對(duì)胰島素的需求量 29 盡管如此 糖尿病人在早晨的用量還需增加 因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值 早晨糖耐量試驗(yàn)最差 而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物 使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng) 30 三 心血管藥物的時(shí)辰藥理學(xué) 人體血壓的波動(dòng) 6 12點(diǎn)較高水平 受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑對(duì)白晝的血壓和心率效果優(yōu)于夜間對(duì)凌晨的血壓升高和心率失常效果不佳 高血壓的時(shí)辰治療 31 心肌梗死早晨的發(fā)病率增加 9 10點(diǎn)達(dá)高峰不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作高峰集中在6 12點(diǎn)傳統(tǒng)的維持血藥濃度穩(wěn)定的觀點(diǎn)待思考硝酸甘油 地爾硫卓效果上午優(yōu)于下午 但普萘洛爾相反 心絞痛的時(shí)辰治療 32 哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時(shí)辰治療 呼吸困難在23 00 5 00 發(fā)作多見(jiàn)于凌晨過(guò)敏原的敏感性增加 交感水平下降 乙酰膽堿和組胺敏感性增加 糖皮質(zhì)激素水平下降 2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法 腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好 33 哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律與時(shí)辰治療 糖皮質(zhì)激素 清晨用藥效果好 副作用小氨茶堿 白天吸收較快 而晚間吸收較慢 可采取日低夜高的給藥方案 34 正常細(xì)胞周期存在日周期節(jié)律性 緩慢生長(zhǎng)和分化良好的腫瘤維持近日節(jié)律 快速增值的腫瘤表現(xiàn)為8 12h的超晝夜節(jié)律不同的腫瘤對(duì)