卵巢癌的早期診斷.doc

卵巢癌的早期診斷山西醫(yī)藥雜志 2000年第2期第29卷 綜述作者：杜曉綿單位：杜曉綿（山西省人民醫(yī)院030012）卵巢癌預(yù)后差，死亡率約30%，在婦科死亡原因中占首位。約70%的卵巢癌會(huì)擴(kuò)散到盆腔外， 晚期卵巢癌5 a存活率只有5%15%1。臨床診斷確定時(shí)，約70%已屬晚期，大多腫 塊已固定，出現(xiàn)腹水或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等晚期癥狀，延誤了治療機(jī)會(huì)。而期卵巢癌的5 a存活率 可高達(dá)75%以上1。因此，卵巢癌的早期診斷與早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。早期 診斷僅僅依靠盆腔檢查遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意，因?yàn)樵诩膊≡缙谀[瘤僅局限于卵巢時(shí)難以診斷， 所以尋找有實(shí)用價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物成了近年來(lái)的重要課題。1卵巢癌相關(guān)抗原 Bast等2，3以卵巢上皮癌細(xì)胞株OVCA433作雜交瘤培養(yǎng)成功，獲得了單克隆抗體O C125。OC125所識(shí)別的抗原稱為CA125。為一種粘性糖蛋白，分子量400 000。免疫組化研究 顯示，CA125存在于下列組織中：間皮細(xì)胞組織，包括腹膜、胸膜及心包膜；苗勒管上 皮，包括輸卵管、子宮內(nèi)膜及宮頸內(nèi)膜；自間皮細(xì)胞及苗勒管衍生物所發(fā)生的腫瘤，包括 卵巢上皮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸腺癌及間皮細(xì)胞瘤等。測(cè)定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，80%以上 的苗勒管腫瘤患者的CA125值升高，而正常婦女或良性婦科疾患僅有0.5%1%有升高現(xiàn)象。 國(guó)內(nèi)曾有研究報(bào)道，正常者CA125值均正常，卵巢上皮癌患者93%有升高4。80%非 粘液性上皮性卵巢癌患者血清CA125值高于35 U/mL。一項(xiàng)期、期卵巢癌患者CA125的分 析顯示出早期卵巢癌時(shí)CA125升高。一偶發(fā)病例證實(shí)卵巢癌診斷確立之前，血清CA125已升高 。11例臨床期及期的上皮性卵巢癌患者的CA125值，有8例升高。最近的一項(xiàng)回顧性研究 發(fā)現(xiàn)，大部分卵巢癌的婦女血CA125在發(fā)病數(shù)年以前升高。對(duì)于盆腔腫物于術(shù)前測(cè)定CA125有診斷價(jià)值。根據(jù)惡性腫瘤的危險(xiǎn)性指標(biāo)，配合CA125測(cè)定及 超聲波形態(tài)學(xué)檢查，綜合絕經(jīng)期狀態(tài)及其它癥狀，可于術(shù)前精確診斷卵巢癌。另外，CA125 水平在治療后升高，可通過(guò)臨床和放射線檢查跡象，提前12個(gè)月檢出復(fù)發(fā)病例，積極手術(shù)切 除癌腫和腹腔化療，可使這些病人有最長(zhǎng)的無(wú)瘤存活期。對(duì)915名修女進(jìn)行的研究證實(shí)，對(duì)50歲以上者定CA125值65 U/mL以下為正常，則特異性99.5 %，假陽(yáng)性率0.8%。以CA125連續(xù)測(cè)定進(jìn)行追蹤研究，對(duì)卵巢癌的診斷特異性幾乎達(dá)100%。 由此可見血清CA125測(cè)定對(duì)卵巢癌的早期診斷優(yōu)于其它方法。目前CA125已成為最重要的卵巢 癌相關(guān)抗原。雜交瘤克隆技術(shù)的發(fā)展，使得人們?cè)絹?lái)越多地利用單克隆抗體識(shí)別卵巢癌相關(guān)抗原。這些抗 原陸續(xù)用于卵巢癌的早期診斷，如CA15-3，CA19-9已成為常用的卵巢癌標(biāo)記物。在研究能 補(bǔ)充CA125不足的新的腫瘤標(biāo)記物的同時(shí)，出現(xiàn)了一些聯(lián)合檢測(cè)，即幾種標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè) ，使診斷特異性提高。檢測(cè)卵巢癌患者和CA125陽(yáng)性的婦女體內(nèi)各種腫瘤相關(guān)抗原CA15-3， TAG72.3，PLAP，HMFG1和2，NB/70K，發(fā)現(xiàn)CA15-3和TAG72.3時(shí)鑒別良惡性病變最有價(jià)值 。當(dāng)CA125高于30 U/mL，同時(shí)CA15-3高于30 U/mL或TAG72.3高于10 U/mL時(shí)特異性最高(98 .9%)。腫瘤相關(guān)抗原OVXI的鑒定是一項(xiàng)重要的新進(jìn)展。經(jīng)對(duì)46例期卵巢癌患者的冰凍血清作CA12 5，M-CSF(巨噬細(xì)胞集落刺激因子)和OVXI測(cè)定。其中39例為上皮性腫瘤，2例生殖細(xì)胞腫瘤 ，5例顆粒細(xì)胞瘤。在39例上皮性腫瘤中，8例是交界性腫瘤，31例為惡性腫瘤。對(duì)照組采用 237例良性盆腔包塊患者及204例45歲以上，隨訪1 a無(wú)卵巢癌發(fā)生的健康志愿者血清。CA125 、M-CSF和OVXI的測(cè)定閾值分別為30 U/mL，3.1 ng/mL和12.1 U/mL。結(jié)果在期卵巢癌 中98%的患者至少有一項(xiàng)血清標(biāo)記物升高，說(shuō)明對(duì)早期卵巢癌極高的敏感性。而204名健康者 中只有11%的人一項(xiàng)指標(biāo)升高。應(yīng)用一組腫瘤標(biāo)記物增加了敏感性卻降低了特異性。此法適 用于大面積普查，可以降低B超的假陽(yáng)性率。2唾液酸(LSA)血清脂鏈唾液酸(LSA)是特異性糖蛋白，可用生化方法進(jìn)行檢測(cè)5。在許多惡性腫 瘤中有升高現(xiàn)象6。對(duì)卵巢癌診斷的敏感性約80%，特別是對(duì)術(shù)后病程監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確性 達(dá)90%7。正常人血清LSA平均值為(17.82.0) mg/L，正常值上限為200 mg/L 5。卵巢上皮癌血清LSA陽(yáng)性率可達(dá)83%。其結(jié)果僅次于CA125或與其相近。血清LS A與CA125兩者同時(shí)檢測(cè)評(píng)估的陽(yáng)性率可達(dá)89.5%，故二者結(jié)合檢測(cè)效果更佳。3尿促性腺激素片段(UGF)人絨毛膜促性腺激素(HCG)是一種糖蛋白，由及亞單位非共價(jià)結(jié)合而成。正常情況下，H CG由妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞分泌。在孕婦及滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤病人血、尿中可測(cè)出，并可測(cè)出游離形式的 HCG和亞單位。游離-亞單位血液清除率較HCG快1024倍，血清水平低于組織及尿液 ，故測(cè)定尿游離-亞單位做為腫瘤標(biāo)記。為觀察HCG的臨床價(jià)值，Cole等檢測(cè)了非滋養(yǎng)細(xì) 胞癌患者的血、尿HCG及UGF水平。結(jié)果血清HCG陽(yáng)性率18%，無(wú)一例UGF陽(yáng)性。相反尿HCG陽(yáng)性 率為32%，而尿UGF陽(yáng)性率為74%。因血液代謝清除率快，UGF只能由尿中測(cè)出。尿UGF陽(yáng)性率 隨病情進(jìn)展而增加。在至期病例組分別為50%、62%、75%及84%。復(fù)發(fā)癌100%陽(yáng)性。該項(xiàng) 研究說(shuō)明UGF不僅可做早期癌的普查手段，也可做為治療及隨訪的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。是一種新的、 大有希望的婦科腫瘤標(biāo)記物。4癌基因及其表達(dá)產(chǎn)物目前發(fā)現(xiàn)，與卵巢癌有關(guān)的癌基因有neu、myc、ras、fms等。已知ras癌基因參與人體和動(dòng) 物腫瘤發(fā)生的早期階段。1986年Tamaka報(bào)道了卵巢癌的發(fā)生與C-ras擴(kuò)增有關(guān)。目前認(rèn)為ra s基因的改變是人類腫瘤中最常見的一種基因異常。ras基因編碼分子量為21 000的P21 蛋白。ras基因可通過(guò)12、13、61位密碼子的點(diǎn)突變或經(jīng)基因擴(kuò)增的方式進(jìn)行活化。經(jīng)研 究發(fā)現(xiàn)，在5%10%的上皮性卵巢癌組織中有ki-ras基因擴(kuò)增7。國(guó)內(nèi)一小樣本 研究發(fā)現(xiàn)：C-N-ras、C-ki-ras在卵巢癌中的擴(kuò)增率分別為44%、31%。期卵巢癌患者9 /9出現(xiàn)C-ki-ras，8/9出現(xiàn)C-N-ras的擴(kuò)增；同時(shí)9例高分化的患者亦全部出現(xiàn)C-ki-ra s，89%出現(xiàn)C-N-ras的擴(kuò)增8。提示ras基因的活化參與卵巢癌的早期階段。neu癌基因，又稱C-erbB2、Her-2及NGL屬src基因家族成員，是一種編碼生長(zhǎng)因子膜受 體的原癌基因(proto-onc)。目前應(yīng)用酶聯(lián)免疫測(cè)定法已能在卵巢癌等腫瘤患者(甚至早期 無(wú)癥狀者)的血清中檢測(cè)出neu抗原。因此，neu抗原有可能作為腫瘤標(biāo)記物用于卵巢癌的早 期診斷。在病情監(jiān)測(cè)中，血清neu可彌補(bǔ)癌抗原CA125的不足9。在二次探查術(shù)前 血CA125正常者，二探術(shù)中仍發(fā)現(xiàn)約56%的患者有明顯癌變存在，其中33%顯示癌組織中neu表 達(dá)明顯增強(qiáng)，另一些顯示neu輕、中度表達(dá)10。所以將CA125和neu癌基因檢測(cè)聯(lián) 合應(yīng)用，將能更準(zhǔn)確地了解卵巢癌患者的病情和預(yù)后。P53抑癌基因又稱腫瘤抑制基因，基因全長(zhǎng)約2020 000，定位于人的17號(hào)染色 體短臂(17 P13.1)或鼠的11號(hào)染色體，為一對(duì)等位基因。P53基因編碼-分子量為53 000的核 磷酸化蛋白，稱為P53蛋白。正常P53基因猶如“分子警察”，監(jiān)視著細(xì)胞基因組的完整性， 利于細(xì)胞的修復(fù)或凋亡，阻止有癌變傾向的突變細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)P53基因發(fā)生突變或缺失，則 抑癌活性喪失，而產(chǎn)生突變或癌變細(xì)胞。卵巢癌大多在P53基因擴(kuò)增的同時(shí)伴有P53蛋白的過(guò) 度表達(dá)，檢測(cè)這種蛋白可用于卵巢癌的早期診斷11，但也有研究提示晚期卵巢癌 患者的P53基因改變較早期者明顯，故認(rèn)為卵巢癌中P53基因的改變是一晚發(fā)事件，可作為腫 瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。隨著各種有極高敏感度的腫瘤標(biāo)記物的出現(xiàn)，卵巢癌的早期診斷逐漸成為可能。用這些腫瘤 標(biāo)記物作為基本篩查手段，配合B超檢查(特別是陰道B超)，可保持較高的特異性，這將是早 期診斷卵巢癌的方向。作者簡(jiǎn)介：杜曉綿，女，1954年11月生，副主任醫(yī)師，山西省人民醫(yī)院，030012 參考文獻(xiàn)：1，Bonent MB.Screening,imaging and 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