肝素鈉的簡單介紹論文

肝素鈉的簡單介紹論文 生物藥物:肝素鈉的簡單介紹 摘要:本文簡單介紹了一種生物藥物:肝素鈉。其為從動物腸黏膜中提取的多糖類物質(zhì),有降血脂等作用,已開發(fā)作為治療各種心血管疾病的藥物。隨著各種相關(guān)科技的發(fā)展,其制作工藝更加簡單和經(jīng)濟(jì)化。它作為起效迅速的體內(nèi)外抗凝藥物,在老齡化和壓力橫行導(dǎo)致人類心血管類疾病激增的現(xiàn)代社會里,在藥物市場中占據(jù)了極大的優(yōu)勢。根據(jù)各種調(diào)查和研究報(bào)告顯示,肝素鈉在未來將有更大的發(fā)展空間。關(guān)鍵詞:肝素鈉、制作工藝、市場行情正文:定義及作用: 肝素鈉 (Heparin Sodium )是粘多糖硫酸酯類抗凝血藥。肝素鈉是由豬或牛的腸粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽,屬粘多糖類物質(zhì)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其有以下作用:1抗凝血作用肝素是一種有效的抗凝物質(zhì),其抗凝機(jī)制主要有兩方面:一是肝素與血漿中的一些抗凝蛋白結(jié)合并增強(qiáng)這些抗凝蛋白的抗凝活性,肝素與AT形成復(fù)合體后,促進(jìn)凝血酶-AT復(fù)合體形成后減少對肝素的親和力,使肝素得以解脫,在反應(yīng)中再起催化作用。肝素也抑制活化的因子 ;二是刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放TFPI和其他抗凝物質(zhì)來抑制凝血過程。因此,肝素鈉在人工心肺、腹膜透析或血液透析中可作為抗凝血藥物,同時(shí)治療各種疾病并發(fā)的播散性血管內(nèi)凝血早期,還作為輸血時(shí)預(yù)防血液凝固及血庫保存鮮血等體外抗凝劑。2抗血栓作用肝素還具有脂蛋白酶釋放活性,增加脂蛋白酶的活性,降低低密度脂蛋白,血清膽固醇,甘油三酯及乳糜微粒濃度,增加高密度脂蛋白濃度,這與防治動脈粥樣硬化非常有利。所以肝素鈉又作為預(yù)防動、靜脈血栓和肺栓塞,治療動、靜脈血栓和肺栓塞,不穩(wěn)定型心絞痛(減輕癥狀、預(yù)防心肌梗塞),急性心肌梗塞(防止早期再梗塞和梗塞區(qū)延展,降低病死率)等病狀的藥物,還能作為溶血栓療法的維持治療藥物。 3抗炎作用肝素及抗凝集抗血栓作用外,還具有抗炎作用。肝素的抗炎作用可能與增加吞噬細(xì)胞的功能,減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,中和炎性因子,抗補(bǔ)體及抑制過敏反應(yīng)等有關(guān)。4降低血脂作用近年研究還發(fā)現(xiàn)肝素鈉有降低血脂的作用,抗動脈粥樣硬化。5緩解支氣管病情緩解支氣管痙攣,降低支氣管阻力,改善低氧血癥二:產(chǎn)品特點(diǎn): 為白色或類白色的粉末;有引濕性。在水中易溶。比旋度 取本品,精密稱定,加水溶解并稀釋成每1ml中含2.5mg的溶液,照瓊脂糖凝膠電泳法試驗(yàn),供試品和標(biāo)準(zhǔn)品所顯斑點(diǎn)的遷移距離之比為0.91.1。三、肝素鈉制作工藝技術(shù):原料處理:將新鮮的豬肺(或冷凍豬肺自然解凍之后)用清水仔仔細(xì)清洗去除內(nèi)外污物和外部皮膚脂肪后,絞碎成糜狀,并在充分?jǐn)嚢柘?加入等量的水混合后,再加入少許溶度為.01%的防腐劑混合均勻。 酶解提取:先將上述原料在充分?jǐn)嚢柘?用少量稀堿液精細(xì)地調(diào)節(jié)至PH值為8-9(可用相應(yīng)的精密PH試紙進(jìn)行測定,下同)再加入事先已經(jīng)絞碎的新鮮胰漿作為酶解劑(所加入的豬胰漿按照原料液實(shí)際重量的1%-1.5%為宜),攪勻后,緩慢升溫至40度左右,繼續(xù)攪拌,并保持料液PH7.5-8,保持液溫于37-40度下,酶解3-4小時(shí),然后升溫至47-50度,維持PH值8.0-8.5,再酌情補(bǔ)加少許豬胰漿后,繼續(xù)酶解4-5小時(shí),在上述酶解過程中,如果酶解料液的PH紙復(fù)查有所下降之際,句應(yīng)該及時(shí)用少許稀堿液(5%-8%NaOH溶液)仔細(xì)調(diào)整。鹽酸調(diào)整其PH5.5-6,然后升溫至80度。在充分?jǐn)嚢柘?加入料液總重量5%左右的精鹽(含NaCL95%,鈣鎂鈣鹽0.5%),使之混溶均勻后,再升溫90度,保溫30分鐘,停止攪拌,趁熱過濾除去雜質(zhì),待濾液冷卻至37度時(shí),用稀堿液調(diào)整其PH10.5,精細(xì)過濾,濾液回調(diào)其PH9.0-9.5范圍內(nèi)進(jìn)行離子交換吸附處理。 離子交換吸附:先將上述酶解提取液冷卻至室溫,仔細(xì)撈除浮于液面的油脂薄片層,控制升溫至45度,停止加熱,在攪拌下加入事先預(yù)處理好的D-254型樹脂已有效的吸附料液中的肝素鈉成分,新樹脂的用量一般為料液的2.55-3%,用過后的再生熟知應(yīng)酌情加大其用量,攪拌、吸附處理3個(gè)小時(shí)后靜置過濾,濾液可作為生產(chǎn)治療冠心病的新藥冠心舒的原料。將上述已經(jīng)吸附有肝素成分的D-254樹脂先用清水充分漂洗,干凈后,再用大約一倍的1.2mol/L氯化鈉溶液對洗滌好的D-254樹脂進(jìn)行肝素鈉操作:第一次洗脫液為樹脂體積的1.5倍左右,大約洗脫4小時(shí),第二次洗脫為樹脂體積的0.5倍左右 ,洗脫時(shí)間為1小時(shí)。濾干樹脂,將洗脫液予以合并。 將上述所得的洗脫液調(diào)節(jié)到PH10-11,攪拌30分鐘后,靜置6小時(shí),然后仔細(xì)的析出上層清夜,下部沉淀物盡量的抽濾至干。合并清夜和濾液,精細(xì)調(diào)節(jié)PH6.0-6.5,加入1.5倍量的95%乙醇沉淀過夜,翌日,仔細(xì)地烘吸出上層清夜,收集下部沉淀物,抽濾至干(母液可套用于調(diào)PH值前的洗脫液中)。經(jīng)真空烘干,即得肝素鈉粗品。 精制:將所得肝素鈉粗品用2%的氯化鈉溶液完全溶解,制成其溶度大約為8%的溶液,在此過程中可適當(dāng)?shù)纳郎刂堋?將上述料夜用5mol/L氫氧化鈉溶液精細(xì)地調(diào)節(jié)PH8.0-8.2,升溫至78-80度,按照每一億單位加入0.15-0.2mol/L高錳酸鉀溶液至紫紅色不再褪色時(shí)即為第一次氧化操作的終點(diǎn);再加入少許飽和的亞硫酸鈉溶液以紅色剛好褪盡時(shí)為宜。 待上述料液適當(dāng)冷卻后, 精細(xì)過濾一次,當(dāng)其濾液溫度下降至36度時(shí),復(fù)濾一次,將濾液用少許飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH10.5-11.0,在充分?jǐn)嚢柘?緩慢的加入少量的3%-5%過氧化氫溶液,在25-27度下進(jìn)行第二次氧化,時(shí)間為16-24小時(shí),當(dāng)氧化過程結(jié)束后,將料液用“除菌過濾器”過濾,濾液用少許鹽酸調(diào)節(jié)至PH5.8-6.5,加入0.9倍量的95%乙醇,于5-10度條件下沉淀處理24小時(shí)。 收集上述沉淀物,用少量10%氯化鈉溶液溶解后,再加上3-4倍的95%乙醇進(jìn)行沉淀,收集沉淀物(乙醇加以回收、蒸餾、脫水后,可循環(huán)套用)。沉淀物經(jīng)無水乙醇脫水,研細(xì),再經(jīng)丙酮脫水,研細(xì),再經(jīng)丙酮脫水,遠(yuǎn)紅外線真空烘干(50-60度),即得肝素鈉精品。四:肝素鈉最新市場行業(yè)分析1.行業(yè)分析肝素鈉粗品價(jià)格猛漲今年6月初,肝素鈉粗品價(jià)格創(chuàng)造了26000元/億單位的歷史新高,反轉(zhuǎn)趨勢確立。業(yè)內(nèi)人士一致表示,外商一直翹首以待的中國肝素鈉粗品再跌回幾千元的年代已經(jīng)終結(jié)。全球規(guī)模最大的第十一屆世界制藥原料中國展即將開幕,獲悉,會后,中國的肝素鈉原料藥企業(yè)有望對外提價(jià)至少15%左右。作為起效迅速的體內(nèi)外抗凝藥,肝素包括肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素在臨床具有廣泛的應(yīng)用,隨著我國進(jìn)入老齡化社會,體外循環(huán)手術(shù)和冠狀動脈介入手術(shù)需求將出現(xiàn)快速增長,帶動相關(guān)生產(chǎn)公司的肝素鈉銷量逐年顯著遞增。缺口巨大 資深業(yè)內(nèi)銷售人士透露,去年,肝素鈉產(chǎn)品曾經(jīng)出現(xiàn)20000元/億單位的高點(diǎn),但到今年初,下降到18000元/億單位。而從二季度開始,在豬肉價(jià)格不斷創(chuàng)新高的趨勢下,以豬小腸為原材料的肝素鈉粗品價(jià)格出現(xiàn)急速上漲,幅度超過44%?？深A(yù)測,每年三季度是肝素鈉的銷售旺季,特別是每年秋季廣交會上國內(nèi)企業(yè)將獲得更多國際訂單,產(chǎn)品價(jià)格會進(jìn)一步小幅上揚(yáng)。 自去年下半年來生豬疾病現(xiàn)象常見,養(yǎng)殖戶養(yǎng)殖生豬的積極性不高,導(dǎo)致今年生豬的出欄率和屠宰率都不高。因此目前國內(nèi)市場上,豬小腸、腸衣等原材料處于嚴(yán)重供不應(yīng)求的狀況。 在豬肉價(jià)格上漲帶動豬小腸價(jià)格不斷上升之前,肝素鈉就開始漲了,這主要由供需關(guān)系決定。記者了解到,前幾年歐美發(fā)達(dá)國家是我國肝素鈉原料藥的主要出口市場,但是近年來,羅馬尼亞,波蘭,匈牙利,保加利亞等一些東歐國家和丹麥,芬蘭等北歐國家也成為我國肝素鈉原料藥出口的新興市場,且出口提速較快。肝素鈉的價(jià)格便受市場供求因素的影響而一漲再漲。 企業(yè)備貨 在肝素供不應(yīng)求的狀態(tài)下,企業(yè)為了滿足生產(chǎn)需求,都在積極備貨。目前,龍頭企業(yè)都在各地收貨,海普瑞、千紅制藥等企業(yè)四處出擊,收購肝素鈉粗品。“包括在大慶、齊齊哈爾、山東等地,豬小腸、腸衣都已經(jīng)被收得差不多了。”業(yè)內(nèi)人士這樣向上海證券報(bào)介紹。據(jù)本報(bào)記者調(diào)查,今年上半年,海普瑞去年收購的存貨將告罄,同時(shí)業(yè)內(nèi)排名第二的千紅藥業(yè)也在積極收購,企業(yè)甚至遠(yuǎn)赴山東、東北等地集中收購,為下半年的生產(chǎn)屯到足夠的原料。 “不是每家企業(yè)都能收到足夠的貨源,這需要企業(yè)有相當(dāng)強(qiáng)大的資金實(shí)力。像海普瑞這樣的龍頭企業(yè),已經(jīng)收了60-70噸的貨,這至少需要上億的資金。”業(yè)內(nèi)人士這樣向記者透露。 據(jù)上述肝素鈉公司董事長介紹,隨著肝素價(jià)格的上漲,國內(nèi)企業(yè)出口產(chǎn)品的價(jià)格也將水漲船高。“雖然外商不期待國內(nèi)肝素產(chǎn)品漲價(jià),但我國的肝素鈉產(chǎn)品的檢測成本都在上升,企業(yè)的漲價(jià)已勢在必行?！睋?jù)介紹,國內(nèi)企業(yè)今年底之前,出口產(chǎn)品的價(jià)格有望至少提高15%左右。 除了出口產(chǎn)品有提價(jià)趨勢外,企業(yè)或積極開發(fā)肝素鈉的更多相關(guān)產(chǎn)品,提高溢價(jià),或不斷開拓國外銷售藍(lán)海。如海普瑞正在研發(fā)肝素鈉制劑;而千紅制藥將利用達(dá)肝素鈉通過日本厚生省的進(jìn)口許可,擴(kuò)大達(dá)肝素鈉的銷量。2.行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)原材料價(jià)成本上漲:近期生豬價(jià)格不斷上漲,使得提取原材料的豬小腸等相關(guān)原料的價(jià)格不斷攀升對外貿(mào)易風(fēng)險(xiǎn):擁有產(chǎn)品出口權(quán)的有7,8家企業(yè)。由于我國肝素鈉多半用于出口,而其中的龍頭企業(yè)海普瑞目前產(chǎn)品全部出口。海