上海九院匡延平關(guān)于黃體期促排.docx

1 月經(jīng)周期 婦女的月經(jīng)周期分為卵泡期和黃體期。月經(jīng)的第一天是一個(gè)月經(jīng)周期的開始，下次月經(jīng)來潮是一個(gè)月經(jīng)周期的終止，兩次月經(jīng)第一天的間隔時(shí)間就是月經(jīng)周期的天數(shù)，一般是23- 35天，平均28天。 月經(jīng)來潮到排卵是卵泡期，卵泡破裂排除卵子后形成黃體，所以排卵到下次月經(jīng)來潮的一段時(shí)間稱為黃體期。月經(jīng)早期雌激素水平低，下丘腦和垂體由于沒有雌激素的抑制，垂體釋放大量的促卵泡生成素(FSH)，卵巢中的竇卵泡（一般2-8mm）在促卵泡生成素的刺激下生長(zhǎng)，卵泡逐漸長(zhǎng)大。隨著卵泡的長(zhǎng)大，卵泡分泌的雌激素增加，至排卵前卵泡直徑達(dá)到15-20mm，雌激素水平達(dá)到200-400pg/ml，在晚卵泡期卵泡增長(zhǎng)迅速，直徑14mm以后的卵泡平均每天增長(zhǎng)2mm。隨著卵泡的快速增長(zhǎng)，卵泡分泌的雌激素也快速增加，血雌二醇的水平在卵泡后期快速升高。雌二醇水平的快速上升、高水平的雌二醇，刺激下丘腦和垂體，垂體在短時(shí)間內(nèi)釋放大量的促黃體生成素（LH）和促卵泡生成激素（FSH），形成排卵前的促性腺激素峰，一般促性腺激素峰從開始到結(jié)束的時(shí)間是24-36小時(shí)，但每個(gè)婦女的LH峰的模式，即持續(xù)時(shí)間、上升速度、峰值高度、下降速度均不相同，差異很大，因此很難根據(jù)LH的模式預(yù)測(cè)排卵時(shí)間。卵泡在大量LH的刺激下啟動(dòng)排卵機(jī)制，卵泡中的顆粒細(xì)胞合成和分泌性激素的模式迅速發(fā)生轉(zhuǎn)變，即由分泌雌二醇為主轉(zhuǎn)化成分泌孕酮為主，血中雌二醇水平快速下降，孕酮緩慢上升。卵泡細(xì)胞受LH刺激發(fā)生的這種變化稱為黃素化。一般排卵后第一天雌激素水平在40-100pg/ml，孕酮1.0ng/ml左右，隨后孕酮快速上升，雌二醇也開始升高，但黃體以分泌孕酮為主。臨床上可以通過注射促性腺激素釋放激素類似物（如曲普瑞林）刺激垂體釋放促性腺激素，誘發(fā)LH的形成，啟動(dòng)排卵過程和卵泡黃素化。也可以注射絨毛膜促性腺激素（HCG）誘發(fā)卵泡黃素化和排卵。 雖然每個(gè)月只有一個(gè)竇卵泡長(zhǎng)大并排卵，但卵巢中有多個(gè)竇卵泡存在，無論是卵泡期還是黃體期都有多個(gè)竇卵泡，2mm以上的竇卵泡可以通過陰道超聲看見。2 卵泡期超排卵的弊端 由于生理的卵泡生長(zhǎng)時(shí)間是在卵泡期，所以歷史上一直是從卵泡早期開始促排卵，即從月經(jīng)的第2-3天開始用促排卵藥物，外源性的促排卵藥物使得血液FSH水平升高，誘發(fā)多個(gè)卵泡發(fā)育。卵泡期多卵泡發(fā)育使得雌二醇水平快速升高，刺激下丘腦和垂體，誘發(fā)LH峰的形成。如果卵泡未充分發(fā)育前出現(xiàn)LH峰，會(huì)導(dǎo)致卵子受損，卵泡發(fā)育成熟后LH峰會(huì)導(dǎo)致排卵。 為了提高體外受精-胚胎移植的效率，往往使用促排卵藥物刺激多個(gè)卵泡生長(zhǎng)，由于多卵泡生長(zhǎng)會(huì)誘發(fā)過早LH峰的形成和提早排卵，導(dǎo)致卵子受損和取卵失敗，因此如何有效地抑制過早LH峰的出現(xiàn)一直卵泡期促排卵的頭等大事。從80年代垂體降調(diào)節(jié)技術(shù)出現(xiàn)，到90年代GnRH拮抗劑（如思則凱）的問世，都是為了抑制過早LH峰的出現(xiàn)。為了防止LH峰，試管嬰兒的超排卵技術(shù)變得復(fù)雜而昂貴，要注射大量藥物。 卵泡期超排卵另外一個(gè)難以避免的風(fēng)險(xiǎn)是發(fā)生卵巢過度刺激（OHSS）。自80年代中期至今，國(guó)內(nèi)外廣泛采用降調(diào)節(jié)超排卵技術(shù)，重度OHSS的發(fā)生率達(dá)到1-4%，嚴(yán)重者胸水、腹水、低蛋白血癥、少尿、腎功能衰竭，甚至發(fā)生腦栓塞、外周血管栓塞、急性腎皮質(zhì)壞死等，國(guó)內(nèi)外均有因OHSS導(dǎo)致死亡的案列。卵巢儲(chǔ)備功能好的婦女以及多囊卵巢綜合癥的婦女，由于卵巢中竇卵泡數(shù)量多，采用降調(diào)節(jié)超排卵后可以有20個(gè)以上的卵泡生長(zhǎng)，是發(fā)生OHSS的高危人群。即使是不采用用降調(diào)節(jié)，如使用思則凱抑制LH峰，卵泡期超排卵也同樣會(huì)發(fā)生OHSS，但發(fā)生率比降調(diào)節(jié)超排卵低。3黃體期超排卵的發(fā)展歷史 竇卵泡始終存在于生育年齡婦女的卵巢中，在排卵后的黃體期可以在超聲下看到2-8mm的小卵泡，這是黃體期超排卵的基礎(chǔ)。 我們?cè)?009年對(duì)一名41歲、卵巢隱性衰竭的婦女做卵泡期促排卵，在促排過程中發(fā)現(xiàn)孕酮達(dá)到19ng/ml，即相當(dāng)于黃體中期的孕酮水平，由于看到卵巢中有卵泡生長(zhǎng)，我們繼續(xù)使用促排卵藥物，卵泡順利長(zhǎng)大，奇跡般的得到7個(gè)珍貴的卵子，經(jīng)體外受精得到2枚優(yōu)質(zhì)胚胎，冷凍保存。兩個(gè)月后在自然周期解凍這2枚胚胎，移植后雙胎懷孕，足月分娩2個(gè)健康嬰兒。這個(gè)案例讓我們深受啟發(fā)：在高孕酮狀態(tài)下得到的胚胎是有發(fā)有潛能的。由此推測(cè)黃體期促排卵得到的胚胎也是有發(fā)育潛能的，激發(fā)了我們對(duì)黃體期促排卵的興趣。最初的想法是把黃體期促排卵用于卵巢儲(chǔ)備低下的婦女，因?yàn)橐恍└啐g或卵巢儲(chǔ)備低下的婦女往往小卵泡排卵，卵泡期促排卵多是單卵泡發(fā)育，抑制LH峰非常困難，但我們觀察到有些病人排卵后可以看到幾個(gè)2-8mm的竇狀卵泡出現(xiàn)，如果能夠通過促排卵的方法讓這幾個(gè)種子長(zhǎng)大成熟，對(duì)這些困難的病人來講多了一份成功的希望。 但隨后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在黃體期單純使用外源性促性腺激素（如HMG）促排卵是很困難的，黃體期卵泡對(duì)促性腺激素的刺激不敏感，卵泡發(fā)育遲緩，促排卵時(shí)間超過20天。因此在黃體期單用促性腺激素促排卵沒有優(yōu)勢(shì)。國(guó)外的研究也是以失敗告終。黃體期促排卵要獲得成功必須想辦法提高卵泡對(duì)HMG的敏感性。 經(jīng)過不斷地理論分析，以及反復(fù)回顧第一個(gè)黃體期促排卵成功的案列，2012年年初，我注意到第一個(gè)病例在卵泡期促排卵時(shí)使用過來曲唑。來曲唑是芳香化酶抑制劑，能夠抑制卵泡顆粒細(xì)胞中的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞內(nèi)雄激素水平升高，適量的雄激素能夠促進(jìn)FSH受體的合成，增加卵泡對(duì)促排卵藥物的敏感性。或許來曲唑就是黃體期促排卵的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 隨后對(duì)一名卵泡期促排卵失敗的高齡婦女采用來曲唑聯(lián)合HMG進(jìn)行黃體期促排，卵巢反應(yīng)非常好，獲得6枚優(yōu)質(zhì)胚胎！冷凍保存兩個(gè)月后在自然周期移植2枚胚胎，成功懷孕。 這個(gè)結(jié)果和理論分析完全一致，隨后更多的病例均證實(shí)在黃體期來曲唑聯(lián)合HMG超排卵大大提高卵泡的反應(yīng)性，促排卵平均時(shí)間12天，相當(dāng)于降調(diào)節(jié)超排卵方案促性腺激素藥物的使用時(shí)間。更多的觀察還證明黃體期促排卵得到的胚胎移植成功率高，甚至超過卵泡期促排卵的移植成功率，那么機(jī)理何在？4黃體期超排卵克服了卵泡期超排卵的弊端 在隨后的研究中我們發(fā)現(xiàn)，黃體期超排卵不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)的LH峰，困擾卵泡期超排卵的問題不再存在！因此黃體期超排卵變得相當(dāng)簡(jiǎn)單，不需要使用防止提早排卵的藥物，監(jiān)測(cè)頻度大大降低，減少了病人的就診次數(shù)。由于垂體被抑制，LH水平保持在生理的水平，因此卵子質(zhì)量高，胚胎質(zhì)量好，胚胎種植率高。 更讓我們驚訝的是，黃體期超排卵不會(huì)出現(xiàn)OHSS！即使獲卵超過20個(gè)，也沒有腹脹癥狀出現(xiàn)。 為什么黃體期超排卵不會(huì)出現(xiàn)LH峰？為什么黃體期超排卵不會(huì)發(fā)生OHSS？我們的研究發(fā)現(xiàn)黃體本身是抑制LH峰出現(xiàn)和防止OHSS發(fā)生的關(guān)鍵因素，雖然詳細(xì)的分子機(jī)制我們還不明確，但有一點(diǎn)我們很肯定，黃體的存在是黃體期超排卵的必備條件，沒有黃體就不會(huì)出現(xiàn)黃體期超排卵的兩大優(yōu)點(diǎn)。4黃體期超排卵是體外受精-胚胎移植常規(guī)的超排卵方案 雖然我們最初研究黃體期促排卵的目的是為了給困難的病人增加一種獲卵的機(jī)會(huì)，但鑒于黃體期超排卵的各種優(yōu)點(diǎn)，顯然這種超排方案適用于所有的病人，是一種簡(jiǎn)單、方便、安全、費(fèi)用低、效率高的理想超排卵方案。困擾生殖界幾十年的兩大難題：過早LH峰、OHSS，因?yàn)辄S體期超排卵技術(shù)的出現(xiàn)而消失，這是促排卵歷史上重要進(jìn)展之一。此外黃體期超排卵對(duì)卵泡發(fā)育和閉鎖的機(jī)制提出挑戰(zhàn)，對(duì)黃體的功能有新的認(rèn)識(shí)，對(duì)生殖內(nèi)分泌的研究有重要的啟發(fā)。5黃體期超排卵的準(zhǔn)備 想進(jìn)行黃體期超排卵的病人，月經(jīng)干凈后需要避孕，以防意外妊娠。黃體期超排卵中如果意外懷孕，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合癥，這和傳統(tǒng)超排卵周期胚胎移植后懷孕發(fā)生晚期卵巢過度刺激的機(jī)理一樣，是超排卵內(nèi)源性HCG刺激卵巢的結(jié)果，所以準(zhǔn)備黃體期超排卵的病人排卵前一定要嚴(yán)格避孕，不要心存僥幸，我們有幾例黃體期促排卵意外懷孕的案例，都是認(rèn)為自己不大可能懷孕沒有堅(jiān)持采取嚴(yán)格的避孕措施所致，其中有嚴(yán)重少弱精癥的患者，有外院7次移植失敗的患者，所以只要丈夫有精子，只要雙側(cè)輸卵管沒有切除，都有自然懷孕的可能，應(yīng)該采取嚴(yán)格的避孕措施。 準(zhǔn)備黃體期超排卵的患者，可以通過測(cè)基礎(chǔ)體溫或者測(cè)量尿LH監(jiān)測(cè)排卵，月經(jīng)周期長(zhǎng)的患者測(cè)基礎(chǔ)體溫比較好，或者感覺有透明白帶時(shí)開始測(cè)尿LH，排卵前后就診，如果超聲檢查卵巢中有2-8mm的多個(gè)竇卵泡，就可以采用黃體期超排卵。卵巢儲(chǔ)備好的病人特別適合采用黃體期超排卵，每個(gè)胚胎的種植率高達(dá)42%！ 排卵障礙的病人可以先用來曲唑誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)，排卵后開始黃體期超排卵。第一天LH峰陽性，注意T線，比較深第二天LH峰稍減弱，注意T線第三天天LH峰接近消失，T線幾乎看不到LH峰消退后就可以開始黃體期促排卵黃體期超排卵可和卵泡期超排卵聯(lián)合使用，即先做卵泡期超排，取卵后繼續(xù)促排，增加獲卵的機(jī)會(huì)。5 黃體期超排卵后的月經(jīng)模式 黃體期超排卵取卵后一般一周左右會(huì)來月經(jīng)，如果取卵前沒有用過安宮黃體酮，月經(jīng)來的更早，第一次月經(jīng)是促排卵前的黃體消退造成的。打了夜針后，卵泡要黃素華，形成第二批黃體，第一次月經(jīng)的時(shí)候第二批黃體還沒有消