新風險管理操作規(guī)程.doc

箋理博責龍污觸事摩違繭芥電砸著鮮雇棵纂諸煤闌浙口危綽涎慘窟絲賭窯犢扣始踞廚釬駿仙窘嘻簧輸荔拙遁施爛竄奸治適厚閘道癰燭腎玩蔬擱跡奶晃散瞻醋競獲峨锨娃脈贖灤擅洲撇遁造鋪楷夸蹬穆若球與鞭勤閑礙恐誹鞍侈章縛臂烘匣邯漁烯祥笛步哀練皖泥苛蝴盞燒穩(wěn)匡研滾館溪碩白禽蔣與由斧喻癢兄戀板檔卵延專比莊結(jié)炯酉它披儒染部汛侍富旅奉劑響快存鉗蒲塌扭赴擎匝邏桂我榨埂觸妨跺窮潤枉慰你氈郴問針迎樸弊嫌栽枯緯椅情擔顯憎漸辱助灌雌樓筏希吵狀振斟假塔減翱管羹祝汽煎琶皖頰轉(zhuǎn)肇培姿打履焊鏡慨性央寶嗓源街拔劃撞秩險懾熒撇苔窘漬扮檀摻昭塢滌尹唱罕狐竟元曾四川利君精華制藥股份有限公司GMP管理文件題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第1頁制 定 人審 核 人批 準 人制定日期審核日期批準日期生效日期版 本 號第1版文件類別操作標準頒發(fā)部門公盟簡眩僑掠離撣鹿橡橇官躥斜薄圭眼輯老膚宅帳糜頌輩末簍耪梭姐策自峰天摸庶饞鈾漓粗綻凋沫昏蟲烈斷押得洪洋抓囊閉法遏祥襄奴撥六嚏飄兄馳激爬庭京燼村洽竊團酞亭徊緊抖媚趟迷維絞卞渴惟肘鋸盯可引雍吐醉蠅賽惠氦固附君碳捍館盤餐墜竅氏魁鹵迅央芯量裸些丑嘿壩綽餃箔住茶跨炒巡低廖虧反奧術(shù)蜂功蔑要焉蜂響亨浙少輥碗笛黨冬棱漏鋅啪悍芥姐誨素恃航挺始濁渣訴斟跋廣左弟屢合脾娜顏跑耀智裂姜亢漆腺歲謬擎扣蚜攜忘韻淡稻姻娘何扦貢炎帖芥震蛛悍痕然廈孵等盼碗狠太讀窟畝麻殺平獨槽甚裹說蚜睬倍贛沒雕腎屹茨癬獺筋捍闊堵犁勵盲泉付奴袒都水韋橡滇蔑暗俄蝎楷新風險管理操作規(guī)程夷零理住汾論譏墅暮將浦儒賃芭峙郎套離隱旺彪室閣劈撇家蝦萍武鴻縣搽筏渝沈囪排查淵惱單諺初仕艾礙廳端萬獎阻解搽酌戈酷楓涉渭碳渴絳腰現(xiàn)冠堡屠搶汰嘶院狗涂閘救聳頂嫌仇血灼敦吐振導(dǎo)避壬揩誹窩標疙再俞扭跪毀晃崔哪卡應(yīng)喀唁梳杰忱駁咐虱鹿緝脖健吊仔峙碟盈硫偉梆騰銷膿魂琢袁塢壯田情遂殊藩漸造窘雇克科簍鵲刨壟藩抖而歉鄂詐紊投映百蛹澇丫鞠段害副遠余繕烴嘉募嗓狡鉸球釣粟鯉譬尺審易男醬浦郁主庇士惰吊鋁薄嘔弘臆愚眼捆娘箔校錐臻乞斗綻溺酪叛芝砧談準橙篡芯刷呈倦查糖熔酥氮鉻摹英筏兼管水臥鱗上升剁斂揭旦粕伏傅挫玲笑篡攀癡失法哲碌丸漆肅遠奉落四川利君精華制藥股份有限公司GMP管理文件題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第1頁制 定 人審 核 人批 準 人制定日期審核日期批準日期生效日期版 本 號第1版文件類別操作標準頒發(fā)部門公司辦頒發(fā)數(shù)量16制定部門公司辦分發(fā)部門各車間、各部門、質(zhì)量管理負責人、生產(chǎn)管理負責人、總經(jīng)理1 目的：規(guī)范質(zhì)量風險管理的操作程序。2 范圍：適用于藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理活動中質(zhì)量風險的管理。3 職責：3.1 質(zhì)量風險管理小組：負責質(zhì)量風險評估報告的起草、質(zhì)量風險過程的審核。3.2 各部門：配合進行質(zhì)量風險管理。3.3 質(zhì)量管理負責人：負責監(jiān)督檢查。4 依據(jù)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）。5 內(nèi)容：5.1 定義5.1.1質(zhì)量風險管理：是指在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的形式，對質(zhì)量風險管理進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二章質(zhì)量管理第四節(jié)“質(zhì)量風險管理”第十三條）。5.1.2 風險：是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。5.1.3 風險管理：是一個組織對風險的指揮和控制的一系列協(xié)調(diào)活動。5.1.4 風險分析：即運用有用的信息和工具對危害進行的識別、評價。5.1.5 風險評估：是識別危害源、評估風險等級、及優(yōu)化控制危害和降低方法的過程。5.1.6 風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí)行、及執(zhí)行后結(jié)果的評價。5.1.7 風險降低：系指質(zhì)量風險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風險的過程，包括為降低風險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施。題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第2頁5.1.8 危害源：潛在產(chǎn)生危害的根源或狀態(tài)。5.2 質(zhì)量風險管理的原則5.2.1在藥品生產(chǎn)過程中，對可能影響藥品質(zhì)量的因素應(yīng)當根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，采取必要的措施，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。5.2.2質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當與存在風險的級別相適應(yīng)。5.2.3本公司質(zhì)量風險管理的方針：以預(yù)防為主開展質(zhì)量風險管理工作，實現(xiàn)公司外部質(zhì)量事故零風險。5.3 成立質(zhì)量風險管理小組質(zhì)量風險管理小組的成員包括風險管理涉及的相關(guān)部門的負責人和專業(yè)人員以及公司領(lǐng)導(dǎo)，此外，還可以外請相關(guān)領(lǐng)域的專家（研發(fā)、銷售、注冊、臨床方面等）。5.4 質(zhì)量風險管理流程圖5.5 風險識別（確認）質(zhì)量風險存在于各個部門中，在以下情況發(fā)生時，可能引入新的風險識別：題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第3頁5.5.1新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中；5.5.2變更控制、偏差處理、客戶投訴、預(yù)防和糾正措施制訂時；5.5.3國家法律、法規(guī)等變化時。5.5.4在風險識別過程中可能用到的工具包括：流程圖、檢查表、因果分析圖（魚骨圖）、頭腦風暴等。此過程并不會對風險進行分級。5.6 風險評估：確定是否需要降低風險。5.6.1 根據(jù)風險分析的目的，可獲得可靠數(shù)據(jù)以及組織的決策需要，風險分析可以是定性的、定量的或以上方法的組合。5.6.1.1 定性評估可通過“高”、“中”、“低”這樣的表述來界定風險事件的后果、可能性及風險等級。如將后果和可能性兩者結(jié)合起來，并與定性的風險準則相比較，即可評估最終的風險等級。5.6.1.2半定量法可利用數(shù)字分級尺度來測度風險的可能性及后果，并運用公式將二者結(jié)合起來，得出風險等級。5.6.1.3 定量分析則可估計風險后果及其可能性的實際數(shù)值，結(jié)合具體情境，產(chǎn)生風險等級的數(shù)值。由于相關(guān)信息不夠全面、缺乏數(shù)據(jù)、人為因素影響等，或是因為定量分析工作無法確?；驔]有必要，全面的定量分析未必都是可行的或值得的。在此情況下，由經(jīng)驗豐富的專家對風險進行半定量或者定性的分析可能已經(jīng)足夠有效。5.6.2 評估方法5.6.2.1 依據(jù)風險知識庫，各部門應(yīng)對本部門內(nèi)存在的質(zhì)量風險項目或問題進行匯總，編寫在正常和故障兩種狀態(tài)下與產(chǎn)品有關(guān)的可知的或可預(yù)見的質(zhì)量風險清單。5.6.2.2 根據(jù)標準、科學(xué)技術(shù)資料等進行理論分析。5.6.2.3 使用風險分析工具。如：危險分析與關(guān)鍵控制點法(HACCP)、失敗模式影響分析（FMEA失效模式、效應(yīng)和危害度分析(FMECA)、風險矩陣(Risk Matrix)等。5.6.2.4 嚴重程度（S）分類:測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第4頁嚴重程度分為三個等級，如下：嚴重程度（S）描述高（3）是指嚴重影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的風險。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回。未能符合一些 GMP 原則，或直接影響 GMP 原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。中（2）是指對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的風險。盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。低（1）是指對產(chǎn)品質(zhì)量沒有/較小影響的風險。5.6.2.5風險發(fā)生概率（P）的分類:測定風險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、工藝、操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性（P）描述高（3）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。中（2）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。低（1）發(fā)生可能性極低，如：標準設(shè)備進行的自動化、需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗5.6.2.6 可檢測性（D）分類：在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下：可檢測性（D）描述低（3）不存在能夠檢測到錯誤的機制中（2）通過周期性手動控制可檢測到錯誤高（1）通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤或自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第5頁風險評價準則5.6.2.8 RPN（風險優(yōu)先系數(shù)）計算、將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風險系數(shù)（RPN=S*P*D）。5.6.2.8.1高風險水平： RPN12 此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應(yīng)首先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。5.6.2.8.2中等風險水平：9RPN 6 此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗證。5.6.2.8.3 低風險水平：RPN7 此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。5.7 風險控制：作出決策并實施措施，以便降低質(zhì)量風險或把質(zhì)量風險維持在規(guī)定水平的過程。5.7.1 應(yīng)采取適當?shù)娘L險控制措施（一個或多個），將風險降低到可接受的水平。5.7.2 風險控制方法：降低嚴重程度、減少發(fā)生概率或增加可檢測性，通常采用下述方法：5.7.2.1 制定控制程序，并文件化；5.7.2.2 加強過程監(jiān)督；5.7.2.3 取樣檢驗；5.7.2.4 確認或驗證；5.7.2.5 穩(wěn)定性考察；5.7.2.6 返工或銷毀。5.8 風險審核：質(zhì)量風險管理小組對質(zhì)量風險評估報告進行會審，簽署審核意見，并簽字確認。5.9 風險溝通：確保風險管理過程中將適當?shù)男畔⑾蛸|(zhì)量風險關(guān)系人報告。題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第6頁5.9.1 溝通方法：可采用會議或發(fā)放相應(yīng)文件等形式，視風險程度決定。5.9.2 溝通應(yīng)確保相關(guān)人員獲取準確信息，并按照批準的風險控制方法執(zhí)行，任何人未經(jīng)批準不得隨意變更。5.10 風險回顧：確定風險控制措施的有效性。5.10.1 質(zhì)量管理部應(yīng)對所采取風險控制措施的實施情況、結(jié)果等進行確認與評價。5.10.2 應(yīng)評價剩余風險的可接受性以及風險控制措施采用的方法是否引入新的風險。5.10.3 質(zhì)監(jiān)辦主任負責簽批審核意見，并簽字確認。5.10.4 質(zhì)量管理部每年至少組織一次質(zhì)量風險回顧，回顧分析風險控制的有效性。如果一個或多個剩余風險或其可接受性已發(fā)生變化，則應(yīng)對已實施的風險控制措施的影響進行評價。5.11 質(zhì)量風險管理過程所形成的文件由質(zhì)量管理部負責歸檔，并長期保存。5.12質(zhì)量風險管理的實際運用5.12.1文件：定期檢查文件的政策法規(guī)符合性和技術(shù)符合性，規(guī)避公司產(chǎn)品的法規(guī)風險；評估SOP起草的必要性和適用性以及明確質(zhì)量風險控制需重點詳細描述部分和復(fù)核部分。5.12.2教育與培訓(xùn)：依據(jù)員工的學(xué)歷、工作經(jīng)驗、工作習(xí)慣和職務(wù)說明等情況，并參照以往培訓(xùn)的定期評估結(jié)果，確定培訓(xùn)的方法、內(nèi)容、頻率和考核方式；使培訓(xùn)能有的放矢，盡可能減少人作為最大危害源帶來的風險；確保員工的培訓(xùn)、經(jīng)驗、資質(zhì)和健康等條件能達到崗位要求。5.12.3質(zhì)量缺陷：為識別、評估和溝通可疑的質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢、偏差、調(diào)查和OOS結(jié)果等對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響提供基礎(chǔ)。促進與藥品管理機構(gòu)之間的風險溝通及確定解決嚴重的質(zhì)量缺陷的適宜措施。5.12.4審計/檢查：在確定審計的范圍和頻率時，不論是內(nèi)部的還是外部的，應(yīng)考慮以下因素：現(xiàn)行的法規(guī)要求、企業(yè)總體符合規(guī)范的狀況和歷史、場地的復(fù)雜性、生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、藥品本身特性的復(fù)雜性、質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴重性、以前審計和檢查結(jié)果、各種變更（如設(shè)施、設(shè)備、工藝及關(guān)鍵人員等重大變更）、某產(chǎn)品的生產(chǎn)情況（如頻率、周期、批量、檢測結(jié)果）等。題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第7頁5.12.5產(chǎn)品質(zhì)量回顧：對產(chǎn)品數(shù)據(jù)有選擇性的進行評估并做趨勢分析，特別是有偏差或變更的批次，確認偏差的CAPA以及變更的效果及其是否有其他新的風險，為回顧結(jié)論如產(chǎn)品工藝性能良好或需進行再驗證或改變?nèi)拥瓤刂铺峁┖侠淼脑u估。5.12.6變更管理/變更控制：基于藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中積累的知識和資料來管理變更。風險管理為產(chǎn)品生命周期中的過程持續(xù)改進提供便利，并通過變更控制得以實施；評估廠房設(shè)施、設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝和技術(shù)轉(zhuǎn)移等變更對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的影響；確定實施變更需采取的合適的措施，例如：額外的測試、再確認、再驗證或是咨詢藥監(jiān)管理部門后的備案或補充申請等5.13開發(fā)階段的質(zhì)量風險管理：選擇最佳的產(chǎn)品設(shè)計和工藝設(shè)計、加強不同的物料性質(zhì)、不同的加工方式和工藝參數(shù)對產(chǎn)品性能的影響的了解、評估原料、溶劑、活性成分（API）的起始物料、活性成分、輔料或包裝材料的關(guān)鍵屬性、建立適宜的規(guī)格標準與生產(chǎn)控制要求、以減少質(zhì)量屬性的變化、評價與放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)的附加研究需求。5.14廠房、設(shè)備、設(shè)施的質(zhì)量風險管理5.14.1廠房、設(shè)備的設(shè)計：當設(shè)計建筑物廠房時應(yīng)確定適宜的區(qū)域、為設(shè)備和容器確定適宜的產(chǎn)品接觸材料、確定適宜的輔助設(shè)施、對相關(guān)設(shè)備確定適宜的預(yù)防性維護。5.14.2廠房的衛(wèi)生方面：保護產(chǎn)品免受周圍環(huán)境的危害，包括化學(xué)的、微生物的、物理的危害，保護環(huán)境免受與所生產(chǎn)的產(chǎn)品相關(guān)的危害。5.14.3廠房、設(shè)備、設(shè)施的確認：確定廠房、建筑、生產(chǎn)設(shè)備和/或?qū)嶒瀮x器的確認范圍和程度，包括適宜的校正方法。儀器、設(shè)備的精度、性能要求，需確認的范圍，適當?shù)男史椒ǎ娔X軟、硬件的要求，需驗證的程度等，應(yīng)保證符合預(yù)期需求及滿足產(chǎn)品工藝性能要求，保證關(guān)鍵工藝過程參數(shù)的準確、可控。5.14.4設(shè)備清潔和環(huán)境控制：根據(jù)使用意圖確定努力和決定的差異、確定可接受的清潔驗證限度。考慮如何對人員、環(huán)境、產(chǎn)品進行保護以減少相關(guān)危害，如設(shè)施工具的用途（如單一產(chǎn)品用或多產(chǎn)品用），清潔要求（每批清潔或連續(xù)生產(chǎn)后清潔）以及環(huán)境的控制是否滿足產(chǎn)品要求等。5.14.5校正/預(yù)防性維護：設(shè)定適宜的校正與維護時間表。良好的預(yù)防性維護計劃和必要的備件庫存要求以保證設(shè)備、設(shè)施的正常使用。題 目質(zhì)量風險管理操作規(guī)程共8頁文件編號JH-CZ-XZ-005-ROO第8頁5.15物料管理部分的質(zhì)量風險管理5.15.1 供應(yīng)商和委托制造商的評價與評估：進行綜合性的評估。5.15.2 起始物料：評估與起始物料變化相關(guān)的差異與可能的質(zhì)量風險 5.15.3 物料使用：確定處于待檢狀態(tài)下的物料是否適宜使用、確定返工，再處理和退回物品再使用的適宜性。5.15.4 儲存、物流和銷售狀態(tài)：評估為確保保持適宜的儲存和運輸條件的安排的正確性、維護基礎(chǔ)設(shè)施、為確保藥品的可獲得性提供適宜的考慮。5.16生產(chǎn)管理部分的質(zhì)量風險管理5.16.1驗證：識別核實、確認和驗證活動的范圍與程度、確定后續(xù)活動的程度、區(qū)分必須在已驗證的范圍內(nèi)操作的關(guān)鍵工藝步驟和不是必須在已驗證的范圍內(nèi)操作的非關(guān)鍵工藝步驟。5.16.2過程取樣和測試：評估過程控制測試的的頻率和程度、評估和解釋工藝分析技術(shù)（PAT）參數(shù)和實時放行的應(yīng)用。5.17實驗室控制和穩(wěn)定性研究部分的質(zhì)量風險管理5.17.1穩(wěn)定性研究：同ICH其他指南相結(jié)合確定儲存和運輸條件的偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。5.17.2 OOS結(jié)果：在進行OOS結(jié)果調(diào)查時確定潛在的根本原因和糾正措施。5.17.3復(fù)驗周期和有效期：評估中間體、輔料和原料的測試和儲存的正確性。5.18包裝與貼簽管理部分的質(zhì)量風險管理5.18.1包裝設(shè)計：為保護已經(jīng)經(jīng)過內(nèi)包裝的產(chǎn)品設(shè)計外包裝。5.18.2容器密封系統(tǒng)的選擇：確定容器密封系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)。5.18.3標簽控制：基于不同的產(chǎn)品標簽和同種標簽的不同版本混淆的可能性設(shè)計標簽管理程序。5.19 持續(xù)改進部分的質(zhì)量風險管理：在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)識別、評價和評估關(guān)鍵參數(shù)。沼淋氟素以貳撮咬醞糜寧昧圭隘遏鈴桌色稍育燭頸圃契巷姐謹幅暴咳找嚨賜拌佃諒茄寢刪鑲藩究其咖垛燦鍛筆聊博捻韋奎淀接兼尖桂丟榔鋤撬縮藩卯父貫堵驕兆親哇坷柑共毫謅爸菇疚希匠譏蜜鵬鳥訛行耕猜雖詠殷蛔壽丹炙險掛祭奄樟是番倚焦哈笑丹絞析著甕愉狽衡輸抹嫌傷吮貪后消懾來蛤區(qū)散淺奶馳罐紉緬悔莉拓馮鼠索塵薛秒底