病例對(duì)照研究 非常好的課件.ppt

2013 9 12 病例對(duì)照研究 二 Case ControlStudy 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)系韓慧君 2013 9 12 病例對(duì)照研究 主要內(nèi)容概述 基本原理研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施主要偏倚及控制研究的優(yōu)缺點(diǎn)病例對(duì)照研究的衍生類(lèi)型 2013 9 12 復(fù)習(xí)上節(jié)內(nèi)容 2013 9 12 選擇確診患某種特定疾病的病人作為病例選擇不患該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照通過(guò)詢(xún)問(wèn) 實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史 搜集既往危險(xiǎn)因素暴露史測(cè)量并比較兩組各因素的暴露比例 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)暴露因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián) 進(jìn)而建立因果假說(shuō) 病例對(duì)照研究的基本原理 2013 9 12 研究對(duì)象選擇的基本原則 病例與對(duì)照來(lái)自一個(gè)總體 源人群 所調(diào)查的病例足以代表總體中所有該病病例 所選擇的對(duì)照足以代表非病例的總體 代表的是暴露的分布 2013 9 12 病例的選擇 病例標(biāo)準(zhǔn) 患者內(nèi)部 外部特征的限定病例類(lèi)型 新發(fā)病例 現(xiàn)患病例和死亡病例病例來(lái)源 醫(yī)院 社區(qū) 2013 9 12 代表性 理想狀態(tài)下 應(yīng)為目標(biāo)人群的隨機(jī)抽樣的樣本 即對(duì)照的暴露水平應(yīng)與目標(biāo)人群的暴露水平相同可比性 與病例組在研究因素以外的其他因素方面具有可比性 對(duì)照的選擇原則 2013 9 12 對(duì)照設(shè)置類(lèi)型選擇來(lái)源 對(duì)照的選擇 成組對(duì)照配比對(duì)照 群體匹配個(gè)體匹配 當(dāng)?shù)厝丝卺t(yī)院其他病例病例的配偶 同胞 親戚 同事或鄰居 2013 9 12 不匹配 設(shè)對(duì)照 成組對(duì)照 方法 當(dāng)對(duì)照來(lái)源確定后 用抽樣方法從該人群中隨機(jī)選擇足夠的人數(shù) 2013 9 12 匹配 要求 對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致 目的 對(duì)兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素干擾 適用條件 病例的某特征構(gòu)成特殊 隨機(jī)抽取的對(duì)照組難與病例組均衡可比 匹配因素 混雜因素與暴露因素有關(guān)與疾病有關(guān)不是暴露與疾病因果鏈上的某一環(huán)節(jié) 2013 9 12 匹配 注意 匹配過(guò)程本身并不去除混雜 所有的匹配因素都要在分析中予以控制 合理匹配使控制混雜下檢驗(yàn)因果關(guān)聯(lián)的效率提高 注意若混雜為連續(xù)變量 匹配資料分析后仍舊可能有殘余混雜 優(yōu)點(diǎn) 提高研究效率 同等樣本量 增加分析時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)?zāi)芰?控制混雜因素 缺點(diǎn) 配比因素多 對(duì)照難找 費(fèi)人 時(shí) 力 配比資料分析復(fù)雜 不能研究配比因素與疾病的關(guān)系或其與暴露間的交互作用 2013 9 12 警惕 匹配過(guò)度 配比了 不該匹配的因素 如 非混雜 因素或 因果鏈上中間環(huán)節(jié) 導(dǎo)致暴露疾病關(guān)聯(lián)降低或統(tǒng)計(jì)效率降低 耗費(fèi)人力財(cái)力 匹配中間環(huán)節(jié) 導(dǎo)致暴露疾病關(guān)聯(lián)降低 結(jié)果偏倚 匹配那些與暴露無(wú)關(guān)只與疾病有關(guān)的因素 統(tǒng)計(jì)效率降低 結(jié)果不會(huì)混雜 匹配那些與暴露有關(guān)卻與疾病無(wú)關(guān)的因素 匹配行為引入混雜 結(jié)果偏倚 都屬于畫(huà)蛇添足行為 耗費(fèi)人力財(cái)力 匹配 2013 9 12 樣本量估計(jì)的注意事項(xiàng) 不同匹配方式 樣本量的估計(jì)公式不同如果病例對(duì)照研究中同時(shí)研究多個(gè)危險(xiǎn)因素與疾病的關(guān)聯(lián) 樣本量估算時(shí) 應(yīng)當(dāng)基于研究最感興趣的主要指標(biāo)中 因果關(guān)聯(lián)最小 OR最接近1 P0最遠(yuǎn)離50 的指標(biāo)來(lái)計(jì)算 然后對(duì)次要指標(biāo)計(jì)算 此樣本量下檢測(cè)次要指標(biāo)預(yù)期強(qiáng)度的因果關(guān)聯(lián)的power 2013 9 12 資料的分析 Step1 描述性分析 描述研究對(duì)象的一般特征描述研究對(duì)象的人數(shù)及各種特征的構(gòu)成 2 均衡性檢驗(yàn)兩組間構(gòu)成比有無(wú)差異可用 2檢驗(yàn) 2013 9 12 1 病因問(wèn)題暴露與疾病有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián) 關(guān)聯(lián)方向 強(qiáng)度大小 如何解釋 2 公衛(wèi)問(wèn)題暴露組發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)中有多少是因?yàn)楸┞兑蛩厮鶎?dǎo)致的 資料的分析 Step2 推斷性分析 2013 9 12 不同類(lèi)型病例對(duì)照資料的分析 不匹配資料無(wú)需控制混雜時(shí) 不分層分析需控制混雜時(shí) 分層分析 注 頻數(shù)匹配資料分析與此相同 分級(jí)暴露資料的分析個(gè)體匹配資料的分析 2013 9 12 OR的計(jì)算方法 2013 9 12 Woolf s自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法Miettnen氏卡方值法 計(jì)算OR的可信區(qū)間 2013 9 12 OR ad bc 39 154 24 114 2 20含義 口服避孕藥使用者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)是未使用者的2 2倍 不分層分析 2013 9 12 按可能的混雜因素分層 每層整理一個(gè)四格表 計(jì)算每層的卡方和OR值 判斷是否為混雜因素 如果兩層OR值接近 謂之同質(zhì) 可計(jì)算并報(bào)告合并卡方值 合并OR值 ORMH 及其95 CI 如果兩層不同質(zhì) 不能合并 分別報(bào)告 分層分析 2013 9 12 前述關(guān)于口服避孕藥與心肌梗死的病例對(duì)照研究 按年齡分為 40歲和 40歲兩層 如下表 OR粗 2 2 2 計(jì)算各層的OR 分層的X2檢驗(yàn)略 OR 40 21 59 17 26 2 80OR 40 18 95 7 88 2 78 分層OR OR粗 分層分析 2013 9 12 判斷分層因素是否為混雜因素 分層因素與疾病關(guān)系 在未暴露組檢查 分層因素與暴露的關(guān)系 在對(duì)照組檢查 分層分析 2013 9 12 判斷年齡是否為混雜因素 年齡與心肌梗死 MI 有聯(lián)系年齡與口服避孕藥 OC 有聯(lián)系理論上 年齡不是OC與MI聯(lián)系的中間環(huán)節(jié)可判斷年齡為研究OC與MI關(guān)系時(shí)的 混雜 因素 應(yīng)當(dāng)報(bào)告分層分析中去除年齡混雜的OR值 分層分析 2013 9 12 判斷各層是否同質(zhì) 若各層同質(zhì) 可對(duì)各層的OR值進(jìn)行合并報(bào)告總的OR值 同理 報(bào)告總的 2檢驗(yàn)結(jié)果 若各層不同質(zhì) 應(yīng)對(duì)各層的OR和 2分別報(bào)告 分層分析 2013 9 12 采用Mantel Haenszel提出的公式 計(jì)算總的OR 計(jì)算總的卡方值 分層分析 2013 9 12 個(gè)體匹配資料的分析 對(duì)子 2013 9 12 計(jì)算OR值計(jì)算95 C I 個(gè)體匹配資料的分析 1 1匹配 卡方檢驗(yàn)McNemar公式 2013 9 12 病例對(duì)照研究的其他分析 公共衛(wèi)生意義 歸因危險(xiǎn)百分比 AR 暴露人群某疾病的發(fā)病中 由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例 停止該暴露 暴露人群減少發(fā)病比例 人群歸因危險(xiǎn)百分比 PAR 全人群某疾病的發(fā)病中由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例 停止該暴露 全人群減少發(fā)病比例 PAR Ip I0 Ip Pe OR 1 Pe OR 1 1 AR Ie I0 Ie OR 1 OR 如果 RR OR 2013 9 12 今天的內(nèi)容 2013 9 12 選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚 病例對(duì)照研究常見(jiàn)偏倚 2013 9 12 偏倚 bias 定義 在流行病學(xué)調(diào)查研究或推論過(guò)程中 由于某種或某些因素影響 使所研究的結(jié)果或推論與真實(shí)情況之間產(chǎn)生的系統(tǒng)差別 分3類(lèi)選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚 流行病學(xué)研究從設(shè)計(jì)到得出推論的全過(guò)程都有可能產(chǎn)生偏倚 許多偏倚在研究中一旦產(chǎn)生就很難去除 需 防患于未然 2013 9 12 定義 在研究對(duì)象的選取過(guò)程中 由于選取方式不當(dāng) 導(dǎo)致入選對(duì)象與未入選對(duì)象間的特征有系統(tǒng)差別 即 選擇的研究對(duì)象不能代表總體人群 導(dǎo)致研究的結(jié)果或推論與真實(shí)情況之間出現(xiàn)系統(tǒng)差別 選擇偏倚 selectionbias 2013 9 12 病例對(duì)照研究常見(jiàn)的選擇偏倚類(lèi)型 入院率偏倚 Berkson sbias 現(xiàn)患病例 新發(fā)病例偏倚 Neymanbias 檢出征候偏倚時(shí)間效應(yīng)偏倚 2013 9 12 入院率偏倚 admissionbias 又稱(chēng)就診機(jī)會(huì)偏倚 因首先由J Berkson于1946年提出 故又稱(chēng)伯克森偏倚 Berkson sbias 定義 在以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究中 無(wú)明確范圍的源人群 因?yàn)椴∪藢?duì)醫(yī)院及醫(yī)院對(duì)病人雙方都有選擇性 病例和對(duì)照均不是目標(biāo)人群中的隨機(jī)樣本 因各種疾病的入院率不同而導(dǎo)致病例或?qū)φ漳承┨卣魃系南到y(tǒng)差異 進(jìn)而導(dǎo)致疾病與暴露間的真實(shí)關(guān)聯(lián)被扭曲 對(duì)策 盡量隨機(jī)選擇研究對(duì)象 盡可能從多家 類(lèi) 醫(yī)院選擇研究對(duì)象 2013 9 12 現(xiàn)患 新發(fā)病例偏倚prevalence Incidencebias 又稱(chēng)Neymanbias定義 病例對(duì)照研究中如果選擇現(xiàn)患病例 且暴露因素與疾病的預(yù)后有關(guān)時(shí) 現(xiàn)患病例為過(guò)去新發(fā)病例中的幸存者 其暴露特征可能不同于死亡病例 此外 現(xiàn)患病例在疾病診斷后可能會(huì)改變?cè)械谋┞稜顩r 因此現(xiàn)患病例的暴露不能準(zhǔn)確代表新發(fā)病例的暴露 對(duì)策 盡可能選擇新發(fā)病例 2013 9 12 檢出征候偏倚 detectionsignalbias 又稱(chēng)暴露偏倚 unmaskingbias 定義 病人常因某些與致病無(wú)關(guān)的癥狀而就醫(yī) 從而提高了早期病例的檢出率 致使過(guò)高估計(jì)暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差 2013 9 12 檢出征候偏倚 detectionsignalbias 例 子宮內(nèi)膜癌與雌激素的病例對(duì)照研究 雌激素 積極就診 查出Cancer 陰道出血 藥效 假因果 重做研究 在腫瘤科與婦科找患者服雌激素的病例中79 為早期病例未服雌激素的病例中58 為早期病例 偏倚存在 對(duì)策 病例組同時(shí)包括早中晚期病人 則檢出病例中此類(lèi)暴露的比例會(huì)趨于正常 偏倚得以糾正 2013 9 12 時(shí)間效應(yīng)偏倚 timeeffectbias 在病例對(duì)照研究中 一些暴露后肯定要發(fā)病但在研究時(shí)點(diǎn)尚未發(fā)病的人 以及在調(diào)查時(shí)已經(jīng)發(fā)生病變但因缺乏早期檢測(cè)手段而被錯(cuò)誤地認(rèn)為是非病例的人 都可能被選入對(duì)照組 由此產(chǎn)生結(jié)論的系統(tǒng)誤差 對(duì)策 在調(diào)查中盡量使用敏感的疾病早期檢查技術(shù) 或開(kāi)展觀察期充分長(zhǎng)的縱向調(diào)查 2013 9 12 信息偏倚 informationbias 定義 收集整理信息過(guò)程中由于測(cè)量暴露和疾病的方法有缺陷造成的研究結(jié)果與真實(shí)情況間產(chǎn)生的系統(tǒng)差別 病例對(duì)照研究常見(jiàn)的信息偏倚類(lèi)型回憶偏倚 recallbias 調(diào)查偏倚 investigationbias 2013 9 12 回憶偏倚 recallbias 定義 研究對(duì)象不能完整準(zhǔn)確地回憶既往的暴露信息 尤其是病例和對(duì)照回憶既往暴露信息準(zhǔn)確性不對(duì)等造成的系統(tǒng)誤差 病例組記憶可能更準(zhǔn)確 但也容易提供自認(rèn)與疾病有關(guān)的暴露但實(shí)際不真實(shí)的情況 病例對(duì)照研究的主要弱點(diǎn) 很難完全避免 2013 9 12 相關(guān)因素 調(diào)查時(shí)間與暴露事件發(fā)生的時(shí)間間隔暴露事件的重要性被調(diào)查者的年齡構(gòu)成詢(xún)問(wèn)技術(shù)對(duì)策 使用結(jié)局發(fā)生之前的客觀的記錄資料選擇不易為人所忘的重要指標(biāo)作調(diào)查重視問(wèn)卷的提問(wèn)方式和調(diào)查技巧 回憶偏倚 recallbias 2013 9 12 調(diào)查偏倚 investigationbias 定義 可來(lái)自與調(diào)查對(duì)象與調(diào)查者雙方 病例與對(duì)照的調(diào)查環(huán)境與條件不同 調(diào)查技術(shù) 調(diào)查質(zhì)量不高或查錯(cuò) 儀器設(shè)備等引起的系統(tǒng)誤差 舉例 病例在醫(yī)院調(diào)查 對(duì)照在家調(diào)查 調(diào)查者對(duì)病例與對(duì)照的態(tài)度不同 調(diào)查者有意無(wú)意誘導(dǎo)調(diào)查對(duì)象以符合研究假設(shè) 病例組可能為了解釋疾病而過(guò)度報(bào)告暴露 2013 9 12 對(duì)策盡量采用客觀指標(biāo) 選擇合適人選參加調(diào)查 認(rèn)真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn) 采取復(fù)查做好質(zhì)控檢查條件盡可能一致 盡量在同一時(shí)間由同一調(diào)查員調(diào)查病例和對(duì)照 盡可能采用盲法調(diào)查檢查儀器應(yīng)精良 用前校準(zhǔn) 嚴(yán)格掌握試劑 調(diào)查偏倚 investigationbias 2013 9 12 定義 某個(gè)外來(lái)因素既是疾病的危險(xiǎn)因素 又與暴露因素存在聯(lián)系 但它不是暴露與疾病之間的中間變量 由于這個(gè)外來(lái)因素的存在 掩蓋或夸大了暴露與疾病的關(guān)聯(lián) 這種現(xiàn)象導(dǎo)致的偏倚叫做混雜偏性 對(duì)策限制研究對(duì)象的特征病例與對(duì)照根據(jù)混雜因素進(jìn)行匹配 避免匹配過(guò)度 分層分析多因素分析 混雜偏倚 confoundingbias 2013 9 12 假設(shè)目的是否清楚 疾病與暴露變量的定義明確 病例與對(duì)照的來(lái)源 診斷方法 新發(fā)病例還是現(xiàn)患病例 排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確 實(shí)施研究應(yīng)注意的問(wèn)題 1 2013 9 12 抽樣的方法與樣本大小的估計(jì)是否明確 病例與對(duì)照是否匹配及匹配變量是哪些 調(diào)查表是否完全 是否詳盡 調(diào)查表是否能夠收集到需要的數(shù)據(jù) 調(diào)查表是否經(jīng)過(guò)試用 調(diào)查表的真實(shí)性與可靠性是否經(jīng)過(guò)評(píng)估 實(shí)施研究應(yīng)注意的問(wèn)題 2 2013 9 12 調(diào)查員 質(zhì)控員 編碼員等工作手冊(cè)是否編好 調(diào)查員是否做了專(zhuān)門(mén)培訓(xùn) 組織機(jī)構(gòu) 人員 設(shè)備 經(jīng)費(fèi)是否已落實(shí) 方法試劑是否符合標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果的真實(shí)性與可靠性是否經(jīng)過(guò)考核 資料整理 統(tǒng)計(jì)處理方法及分析內(nèi)容是否明確 如何控制或調(diào)整混雜及其他偏倚 結(jié)論的真實(shí)性如何 實(shí)施研究應(yīng)注意的問(wèn)題 3 2013 9 12 理論要求病例對(duì)照研究常要求病例是某一時(shí)期的全部病例 對(duì)照需為一般人口的無(wú)偏樣本 實(shí)際工作不易達(dá)到 尤其以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究 選擇偏倚難以避免 通過(guò)回憶獲取既往暴露信息 存在回憶偏倚 無(wú)法計(jì)算發(fā)病率 因此不能直接分析RR 暴露與疾病時(shí)間先后難判斷 不能直接推斷因果關(guān)系 不適于研究暴露比例很低的因素 病例對(duì)照研究的局限性 2013 9 12 病例對(duì)照的優(yōu)點(diǎn) 特別適用于罕見(jiàn)病 暴露到發(fā)病過(guò)程長(zhǎng)的疾病的病因研究 有時(shí)是研究罕見(jiàn)疾病病因的唯一可行方法 需調(diào)查的對(duì)象較少 研究的時(shí)間較短 節(jié)省人力物力 可較快得出結(jié)論 一個(gè)研究可同時(shí)探索多種因素與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián) 2013 9 12 衍生的病例對(duì)照研究 只介紹其中的2種設(shè)計(jì)巢式病例對(duì)照研究 nestedcase controlstudy 病例 隊(duì)列研究 case cohortstudies 2013 9 12 1973年Mantel提出設(shè)計(jì) 1982年Miettien命名 巢式病例對(duì)照研究 又名 套疊式 嵌入式 病例對(duì)照研究 或 隊(duì)列內(nèi)病例對(duì)照研究 概念 是將傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究相結(jié)合而形成的一種研究方法 是在對(duì)一個(gè)事先確定好的隊(duì)列進(jìn)行隨訪觀察的基礎(chǔ)上 利用隊(duì)列中所有新發(fā)現(xiàn)的病例和隊(duì)列中的非病例樣本所進(jìn)行的病例對(duì)照研究 巢式病例對(duì)照研究 nestedcase controlstudy 2013 9 12 1 研究實(shí)施之初確定一個(gè)合適人群作為研究隊(duì)列 2 收集隊(duì)列內(nèi)每個(gè)成員的相關(guān)信息和生物標(biāo)本 3 隨訪隊(duì)列 由在預(yù)定觀察期內(nèi)發(fā)生所研究疾病的全部病例組成病例組 5 選擇對(duì)照有2種方法 均可考慮設(shè)置匹配或不匹配 1 從隨訪終點(diǎn)隊(duì)列中未發(fā)病的研究對(duì)象中隨機(jī)選取 2 在每個(gè)病例發(fā)病時(shí)立即在該隊(duì)列截止當(dāng)時(shí)尚未發(fā)病的研究對(duì)象中選擇一定數(shù)量作為對(duì)照 此方法被稱(chēng)為 危險(xiǎn)集抽樣或密度抽樣 對(duì)照可在后期發(fā)病成為病例 6 抽取兩組成員相關(guān)信息及生物標(biāo)本 作檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析 巢式病例對(duì)照研究步驟 2013 9 12 巢式病例對(duì)照研究模式圖 2013 9 12 對(duì)照的來(lái)源 巢式病例對(duì)照研究 2013 9 12 按照隊(duì)列確定的時(shí)間分類(lèi) 前瞻性回顧性按對(duì)照的選擇方法分類(lèi) 匹配不匹配 巢式病例對(duì)照研究類(lèi)型 2013 9 12 率的計(jì)算 近似隊(duì)列研究 累積發(fā)病率發(fā)病密度標(biāo)化比效應(yīng)指標(biāo) 近似病例對(duì)照研究 OR值 巢式病例對(duì)照研究的資料分析 2013 9 12 病例對(duì)照來(lái)自同一隊(duì)列 可比性好 納入全部新發(fā)病例并隨機(jī)選擇對(duì)照 選擇偏倚較小 暴露信息和生物標(biāo)本采集于發(fā)病前 回憶偏倚小或可避免 且能明確暴露先于疾病利于因果推斷 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效率高于傳統(tǒng)病例對(duì)照研究 可計(jì)算發(fā)病率 進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室檢查的樣本明顯少于隊(duì)列研究 節(jié)約人力物力 可用于罕見(jiàn)病的研究 巢式病例對(duì)照研究的特點(diǎn) 2013 9 12 病例 隊(duì)列研究 case cohortstudy 1986年P(guān)renticeRL提出 又稱(chēng) 病例參比式研究 case basereferencestudy 概念 是一種隊(duì)列研究與病例對(duì)照研究相結(jié)合的設(shè)計(jì)形式 其基本設(shè)計(jì)方法是在隊(duì)列研究開(kāi)始時(shí) 在隊(duì)列中按一定比例隨機(jī)抽樣選出一個(gè)有代表性的樣本作為對(duì)照組 觀察結(jié)束時(shí) 隊(duì)列中出現(xiàn)的所研究疾病的全部病例作為病例組 與上述隨機(jī)對(duì)照組進(jìn)行比較 2013 9 12 病例 隊(duì)列研究 2013 9 12 病例 隊(duì)列研究 case cohortstudies 適用 大樣本隊(duì)列中 隨訪一段時(shí)間后只能得到少量病人 其他大多數(shù)是截尾觀察結(jié)果 2013 9 12 率的計(jì)算 近似隊(duì)列 累積發(fā)病率發(fā)病密度標(biāo)化比效應(yīng)指標(biāo) 近似病例對(duì)照 OR值 RR估計(jì)值 用子隊(duì)列的準(zhǔn)似然危險(xiǎn)度估計(jì) 新發(fā)展的統(tǒng)計(jì)方法 理論比較復(fù)雜 不介紹 病例 隊(duì)列研究的資料分析 2013 9 12 病例 隊(duì)列研究的特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn) 節(jié)約樣本量設(shè)計(jì)的效率高無(wú)需獲得隊(duì)列中每個(gè)成員的信息 仍可估計(jì)RR值 選擇對(duì)照較簡(jiǎn)單 不必考慮結(jié)局即可進(jìn)行隨機(jī)