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第四十一章抗病毒藥和抗真菌藥,1,一、掌握常用抗病毒藥、抗真菌藥的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。二、熟悉常用抗病毒藥、抗真菌藥的分類。三、了解常用抗病毒藥、抗真菌藥的作用機(jī)制、不良反應(yīng)和體內(nèi)過程特點(diǎn)。,2,病毒分類DNA病毒RNA病毒在RNA病毒中，有一組病毒含逆轉(zhuǎn)錄酶，以其自身RNA合成互補(bǔ)的單股DNA，再轉(zhuǎn)為雙股DNA，環(huán)化后整合入細(xì)胞染色體，隨細(xì)胞分裂傳遞給子細(xì)胞，即逆轉(zhuǎn)錄病毒.如人類免疫缺陷病毒（HIV）。,3,病毒繁殖過程：,吸附并穿入,宿主細(xì)胞,脫殼,增殖復(fù)制,核酸與蛋白質(zhì)的合成,裝配成熟,釋放,4,抗病毒藥的作用機(jī)制,競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的受體，阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰電荷的多糖阻礙病毒穿人和脫殼，如金剛烷胺能抑制A型流感病毒的脫殼和病毒核酸到宿主胞漿的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用阻礙病毒生物合成增強(qiáng)宿主抗病能力，如干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配,第一節(jié)抗病毒藥,5,常用抗病毒藥,一、抗HIV病毒藥二、抗皰疹病毒藥三、抗流感病毒藥四、抗肝炎病毒藥,6,抗艾滋病病毒藥,（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定，拉米夫定，阿波卡韋（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如奈韋拉平、地拉韋定（三）蛋白酶抑制劑如沙喹那韋、利托那韋、英地那韋、奈非那韋。,7,齊多夫定（ZDV）是第一個(gè)獲準(zhǔn)治療艾滋病的藥物。ZDV為治療HIV感染的首選藥，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，為增強(qiáng)療效、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生，臨床上須與其他抗HIV藥合用。引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,8,扎西他濱是第三個(gè)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對(duì)抗HIV-I和HIV-2的活性,競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。用于對(duì)齊多夫定無效的艾滋病病人的治療?；蚺c齊多夫定合用治療晚期HIV感染，常被推薦與AIDS和一種蛋白酶抑制劑三藥合用。主要不良反應(yīng)是劑量依賴性外周神經(jīng)炎。,9,司他夫定為脫氧胸苷衍生物，對(duì)HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，常用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效的患者。但不能與齊多夫定合用。與去羥肌苷或拉米夫定合用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)炎，也可見胰腺炎、關(guān)節(jié)痛和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。,10,拉米夫定是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝。通常與司他夫定或齊多夫定合用治療HIV感染。也能抑制HBV的復(fù)制，有效治療慢性HBV感染。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。,11,去羥肌苷能抑制HIV的復(fù)制。其作用機(jī)制與ZDV相似。應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用?？勺鳛閲?yán)重HIV感染的首選藥，特別適合于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效的患者。與齊多夫定或米多夫定合用，再加上一種蛋白酶抑制劑或一種NNRTIs效果最好。不良反應(yīng)發(fā)生率較高，兒童高于成人，包括外周神經(jīng)炎、胰腺炎、腹瀉、肝炎、心肌炎及消化道和中樞神經(jīng)反應(yīng)。,12,非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。NNRTI類可有效預(yù)防HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨(dú)應(yīng)用于HIV感染，因單獨(dú)應(yīng)用時(shí)HW可迅速產(chǎn)生耐藥性。,13,蛋白酶抑制劑(PIs)利托那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)沙奎那韋(saquinavir)英地那韋(indinavir)安普那韋(amprenavir),14,治療皰疹病毒藥物,阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）廣譜高效的抗病毒藥，對(duì)正常細(xì)胞幾乎無影響目前最有效的抗單純皰疹病毒藥物之一，對(duì)乙型肝炎病毒也有一定作用。為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。作用機(jī)制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道功能紊亂、頭痛和斑疹。,15,伐昔洛韋伐昔洛韋(valacyclovir)為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達(dá)血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍。抗病毒活性、作用機(jī)制及耐藥性與阿昔洛韋相同?？芍委熢l(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。,16,更昔洛韋更昔洛韋(ganciclovir)對(duì)HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對(duì)巨細(xì)胞病毒抑制作用較強(qiáng)，約為阿昔洛韋的100倍。骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時(shí)嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。,17,磷甲酸可靜脈給藥用于治療AIDS患者的CMV性視網(wǎng)膜炎和耐阿昔洛韋的HSV感染。也可用于治療AIDS和HIV感染患者并發(fā)的鼻炎、肺炎、結(jié)膜炎和CMV性視網(wǎng)膜炎。不良反應(yīng)包括腎損傷、急性腎衰竭、低血鈣、心律失常和心衰、癲癇及胰腺炎等。,18,曲氟尿苷為鹵代嘧啶類核苷，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化成三磷酸曲氟尿苷活化形式，可摻人病毒的DNA分子而抑制其合成。主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和某些腺病毒。局部應(yīng)用治療眼部感染，是治療皰疹性角膜結(jié)膜炎和上皮角膜炎應(yīng)用最廣泛的核苷類衍生物。通常對(duì)阿糖腺苷和碘苷治療無效的感染仍有效。滴眼時(shí)可能引起淺表眼部刺激和出血。,19,阿糖腺苷,三磷酸化物摻入DNA抑制DNA多聚酶而阻礙病毒繁殖。具有強(qiáng)大的抗HSV、VZV和CMV活性，也能抑制乙肝病毒和某些RNA病毒，抗病毒譜較廣。靜脈滴注治療單純皰疹病毒性腦炎,局部用于皰疹性角膜結(jié)膜炎不良反應(yīng)主要是神經(jīng)毒性。,20,碘苷碘苷(idoxuridine)又名皰疹凈，競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長(zhǎng)，對(duì)RNA病毒無效。本品全身應(yīng)用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染。,21,抗流感病毒藥,金剛乙胺和金剛烷胺可特異性抑制A型流感病毒，大劑量也可抑制B型流感病毒、風(fēng)疹和其他病毒。金剛乙胺抗A型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。主要用于預(yù)防A型流感病毒的感染。不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時(shí)可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。,22,利巴韋林利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。對(duì)多種RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多種機(jī)制抑制病毒核苷酸的合成。治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果最佳。,23,奧斯米韋藥物的活性代謝產(chǎn)物抑制型和型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。治療流行性感冒。報(bào)告最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。,24,抗肝炎病毒藥物,干擾素是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染受其他刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。干擾素有三種（，），分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，目前使用基因工程制得的干擾素作為治療藥物。干擾素是美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥物，干擾素是國(guó)際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥。與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好。,25,干擾素干擾素在病毒感染的各個(gè)階段都發(fā)揮一定的作用。在防止再感染和持續(xù)性病毒感染中也有一定作用。干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配。具有廣譜抗病毒活性。臨床還用于急性病毒感染性疾病如流感及其他上呼吸道感染性疾病。,26,各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌,真菌所致疾病與常用藥物,灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類,淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎,27,第二節(jié)抗真菌藥,抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制或殺死真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為抗生素類(antibiotic)抗真菌藥唑類(azole)抗真菌藥丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥,28,抗生素類抗真菌藥,兩性霉素B(amphotericinB)抗真菌活性最強(qiáng)，是惟一可用于治療深部和皮下真菌感染的多烯類藥物。幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。,29,為治療深部真菌感染的首選藥之一。靜脈滴注。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射?？诜H用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及粘膜等表淺部真菌感染不良反應(yīng)較多。應(yīng)定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖。,30,制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin)抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見?？诜罂梢饡簳r(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。,31,灰黃霉素(grifulvin，grisactin)殺滅或抑制各種皮膚癬菌，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。干擾敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。主要用于各種皮膚癬菌的治療。常見有頭痛、頭暈等反應(yīng)，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，皮疹等皮膚反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。,32,唑類抗真菌藥,分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。伊曲康唑是治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物，氟康唑是治療AIDS患者隱球菌性腦膜炎的首選藥。,33,作用機(jī)制可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。,34,酮康唑(ketoconazole)酮康唑是第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻?yīng)較多。,35,咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole)咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜r(shí)生物利用度很低。目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和粘膜不易吸收，無明顯不良反應(yīng)。益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿,36,克霉唑(clotrimazole，三苯甲咪唑，canesten)廣譜抗真菌藥?？诜灰孜?，血藥峰濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.55.5h。局部用藥治療各種淺部真菌感染。,37,聯(lián)苯芐唑(bifonazole)聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。臨床用于治療皮膚癬菌感染。不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。,38,伊曲康唑(itraconazole)伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物?？诜樟己?，生物利用度約55%。不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。,39,氟康唑(fluconazole)氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效?？诜挽o脈給藥均有效。不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。,40,伏立康唑(voriconazole，UK-109496)伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10-500倍。對(duì)多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。,41,包括萘替芬和特比萘芬。特比萘芬可外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染，對(duì)深部曲霉菌感染、側(cè)孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染須與唑類藥物或兩性霉素B合用。不良反應(yīng)輕微，常見胃腸道反應(yīng)。,丙烯胺類抗真菌藥,42,特比萘芬(terbinafine)特比萘芬是通過對(duì)naftifine結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對(duì)曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性?？梢酝庥没蚩诜委熂装_和其他一些淺表部真菌感染。對(duì)深部曲霉菌感染、側(cè)孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效，但若與唑類藥物或兩性霉素B合用，可獲良好結(jié)果。不良反應(yīng)輕微，常見胃腸道反應(yīng)，較少發(fā)生肝炎和皮疹。,43,嘧啶類抗真菌藥,氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧啶，5-fluorocytosine)氟胞嘧啶是人工合成的廣譜抗真菌藥。抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵?