濾泡性淋巴瘤一線治療幻燈片PPT課件.ppt

濾泡性淋巴瘤一線治療新策略,2007中華醫(yī)學會惡性淋巴瘤CME,1,濾泡性淋巴瘤,典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遺傳學檢測:抗原受體;bcl-2重排細胞遺傳學/FISH檢測:t(14:18),2,惰性淋巴瘤患者的生存:斯坦福經(jīng)驗,19601996,AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.,患者(%),年,1987-19961976-19861960-1975,100,60,40,20,0,80,0,3,化療治療濾泡性淋巴瘤,無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存,原因：濾泡性淋巴瘤骨髓受累較多，化療不能徹底清除骨髓中腫瘤細胞化療不能使bcl-2/IgH+細胞轉(zhuǎn)陰，即不能獲得分子學緩解80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch105:1417,8,MarcusR,etal.Blood2005;105:1417,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:患者分析,9,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,10,probability,R-CVP:中位27月,CVP:中位6.6月,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:治療失敗時間(TTF）(隨訪42月),Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,延長20月,11,probability,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存率(OS)(隨訪42月),Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,p=0.03,CVP:71,R-CVP:83,12,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:安全性,MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87),13,CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié),顯著提高緩解率顯示生存益處美羅華+CVP方案毒性低,且出現(xiàn)的時間短,MarcusR,etal.Blood2005;105:1417,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,14,隨機,4-6xCHOP,4-6x利妥昔單抗+CHOP,CR,PR,CR,PR,隨機,干細胞移植,2xCHOP(+美羅華)+標準干擾素維持治療,2xCHOP(+美羅華)+強化干擾素維持治療,2xCHOP(+美羅華)+標準干擾素維持治療,60歲,60歲,GLSG2000研究:CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:研究設(shè)計,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,15,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,CHOP,(n=272)(%),(n=28,4,)(%),p,value,CR,完全緩解,17,20,PR,部分緩解,74,77,MR,微小緩解,3,1,SD,疾病穩(wěn)定,2,1,PD,疾病進展,3,1,O,R,總緩解,91,97,0.005,16,R-CHOP:中位-未達到,CHOP:中位-29月,p0.0001,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:治療失敗時間(TTF）(隨訪2年),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,Probability,0123,年,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,17,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:生存率(OS)(隨訪2年),1.00.80.60.40.2,年,R-CHOP(272/285):95%,CHOP(249/272):90%,012345,p=0.016,HiddemannW,etal.Blood2005;106:372532,Probability,18,隨機化,CHOP,MCP,GLSG1996研究,GLSG2000研究,381,148,272,284,初治FL患者數(shù),GLSG兩個連續(xù)研究的比較,隨機化,6-8CHOP,6-8CHOP+利妥昔單抗,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,19,GLSG,1996,2000,緩解率對比,GLSG兩個連續(xù)研究的比較,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,20,治療無失敗時間對比,GLSG兩個連續(xù)研究的比較,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,21,總生存時間對比,GLSG兩個連續(xù)研究的比較,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,22,2019/12/13,23,CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié),HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,利妥昔單抗CHOP獲得顯著生存優(yōu)勢德國的低度淋巴瘤研究組(GLSG)推薦利妥昔單抗CHOP是一線治療FL的首選方案,24,利妥昔單抗375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/mIVd1+2氮芥3x3mg/mPOd15強的松25mg/mPOd15,晚期FL,IC和MCL1875歲初治患者,隨機,MCPx6周期(每4周1次),利妥昔單抗+MCPx6周期(每4周1次),再分期,MCPx2周期(每4周1次),利妥昔單抗+MCPx2周期(每4周1次),SD,PD退出,CR,PR,FL予以干擾素維持治療,M39023研究MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細胞淋巴瘤:研究設(shè)計,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),25,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細胞淋巴瘤:患者分析,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),26,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率,R-MCPMCPp值FL患者n=105n=96ORR(%)92.4750.0001CR(%)49.5250.0001,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),27,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:無進展生存率(PFS)(隨訪48月）,1.00.750.50.250,0102030405060,(月),R-MCP3年77.4%,MCP3年44%,p0.0001,probability,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP4年71%,MCP4年40%,28,MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存率(OS)(隨訪37月）,1.00.750.50.250,0102030405060,(月),P=0.014,R-MCP3年88%,MCP3年74%,probability,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP3年87%,MCP3年74%,29,MCP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié),M39023(利妥昔單抗+MCP)試驗再度證實了利妥昔單抗+化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研究結(jié)果M39021-利妥昔單抗+CVP,MarcusetalGLSG2000利妥昔單抗+CHOP,Hiddemannetal利妥昔單抗+MCP作為濾泡性淋巴瘤的一線標準方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),30,3個顯示免疫化療改善濾泡性淋巴瘤的長期生存的隨機對照臨床試驗,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,31,FL無標準話療方案，但利妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案都顯示長期生存益處歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延長總生存，利妥昔單抗聯(lián)合CVP/CHOP/MCP首次顯示免疫化療能夠突破化療的局限利妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案是FL一線治療的首選,一線免疫化療治療濾泡性淋巴瘤:總結(jié),32,患者若要獲得治愈，必須獲得真正的完全緩解既往20年,發(fā)展了更為敏感的技術(shù)以檢測少量的殘余腫瘤細胞是否現(xiàn)在需要改變CR的定義，將分子學緩解包含在內(nèi)?是否治療目的是獲得“分子學CR”,最終通過實現(xiàn)臨床與分子學的雙重緩解以達到最終治愈?,分子學緩解,33,B細胞淋巴瘤中PCR可檢測的標志物,B細胞淋巴瘤常見的染色體易位t(14;18)濾泡性淋巴瘤bcl-2+t(11;14)套細胞淋巴瘤通過PCR擴增，進行檢測濾泡性淋巴瘤PCR可檢測的分子靶,bcl-2/IgH:6580%,無標志:1015%,VDJ+:1020%,34,染色體18q21,(bcl-2基因),染色體14q32,(IgH基因),MBR,t(14;18),bcl-2,JH,mcr,VHDHJH,14/18染色體易位-產(chǎn)生融合基因-導致bcl-2+,35,FreedmanAetal.Blood1999;94:332533,PCR陰性患者可獲得長期生存,1.00.80.60.40.20,Probability,02468101214,年,PCR,PCR+,36,BM,PB,76Atdiagnosis,66AfterCHOP,Bcl-2/IgH+cellspermillionnormalcells,N,67Atdiagnosis,65AfterCHOP,37Afterrituximab,37Afterrituximab,p0.0001,106105104103102101100101,106105104103102101100101,p0.0001,p0.0001,p0.0001,分別在診斷,CHOP治療后,利妥昔單抗治療后的bcl-2/IgH+細胞的數(shù)量,37,利妥昔單抗與分子學緩解,定量檢測bcl-2/IgH+細胞是評估療效與判斷是否可以達到治愈的預測因素利妥昔單抗對于BM中bcl-2/IgH+較高的患者可能尤其有效。定量評估可幫助明確是否患者適合以大劑量化療作為起始治療獲得臨床和分子學緩解,是濾泡性淋巴瘤治療的主要目的,38,濾泡性淋巴瘤為什么要開展維持治療概念,濾泡性淋巴瘤的自然病程反復復發(fā)或長期不緩解治療后緩解時間隨復發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的隨時間的延長提高療效(PRCR)保持并延長緩解狀態(tài)，提高總生存時間(OS)13徹底清除微小病灶(MRD),延長無病生存時間(DFS),1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330,39,為什么只有利妥昔單抗適合開展維持治療,防止復發(fā),顯著延長無病生存時間長期使用安全性良好單藥治療，使用便利,40,利妥昔單抗維持治療可以保持B細胞清除水平,B細胞計數(shù)x106/L,12010080604020,（月）,0235912,A=標準治療B=維持治療,GhielminiM,etal.Blood2004;103:441623,41,1GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416232HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)3vanOersMHJ,etal.Blood