造血干細(xì)胞移植后的感染.ppt

造血干細(xì)胞移植后的感染,北京大學(xué)血液病研究所黃曉軍,宿主免疫功能感染,病原菌,抗菌藥物,HSCT宿主特點(diǎn),大量免疫抑制的應(yīng)用免疫功能尚未恢復(fù)原發(fā)疾病及其治療靜脈導(dǎo)管及高營(yíng)養(yǎng),北京大學(xué)血研所資料,2005.1-2006.6N=251共255次allo-HSCT共162例患者移植后發(fā)生發(fā)熱，總發(fā)病率64.5%，累計(jì)發(fā)生322例次發(fā)熱中位時(shí)間為40（1365）天，平均發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為8.4天。其中感染性發(fā)熱為233例次，占72.4%，非感染性發(fā)熱89例次，占27.6%。,感染部位構(gòu)成,HSCT患者感染的特點(diǎn),感染病原廣泛臨床癥狀和體征方面常常不典型，需要與一些非感染性疾病相鑒別病原學(xué)檢查的陽(yáng)性率低往往疾病進(jìn)展迅速，常規(guī)治療效果差，病死率高,發(fā)熱對(duì)生存率的影響,251例患者中，26例在移植后1年內(nèi)死亡，死亡患者全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱無(wú)發(fā)熱組患者無(wú)1例死亡發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，低于無(wú)發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.000）,-15,+90,+60,+120,0,+30,CVC相關(guān)性感染,G-桿菌,念珠菌或曲霉菌,單純皰疹,CMV,帶狀皰疹,肺孢子蟲(chóng),to12mth,特發(fā)性肺炎,移植后不同時(shí)期病原特點(diǎn),造血干細(xì)胞移植后的巨細(xì)胞病毒感染,概述CMV病的臨床表現(xiàn)CMV疾病的診斷CMV疾病的治療與預(yù)防,包膜糖蛋白,包膜雙層膜,雙股DNA240ka-pairs),20面體衣殼,披膜,潛伏性感染,增殖性感染（無(wú)癥狀）,CMV病,免疫功能降低,免疫功能降低,免疫功能正常,免疫功能正常,幾乎100%成人,HSCT后45-86%,HSCT患者21-43%,CMV感染(1999.8-2001.7n=131),69.7%34(12-120)32.5%60(21-360)35.1%,CMV-DNA血漿CMV病發(fā)病率死亡比率,例數(shù)(%）出現(xiàn)時(shí)間（天）中位(范圍),LPXuetal2002,CMV病影響存活率(1999.8-2001.7n=131),移植后時(shí)間（天）,CMV病組(47.31%),無(wú)CMV病組(86.59%),累積存活率,P=0.001,LPXuetal2002,CMV病,CMV肺炎CMV胃腸炎CMV視網(wǎng)膜炎CMV腦炎,CMV疾病的診斷,相應(yīng)的臨床癥狀病理/影象學(xué)病原學(xué)證據(jù)病毒培養(yǎng)抗體:IgG、IgM抗原血癥：PP65核酸測(cè)定：CMV-DNA，CMV-mRNA(wbc,serum,plasma,BAL，咽，尿)定量或半定量,異基因HSCT后CMV腸炎的臨床分析,許蘭平等中華內(nèi)科雜志2001，40（8）：548,病理診斷聯(lián)合治療6/6有效最早5天顯效，中位17天,巨細(xì)胞和包涵體,異基因HSCT后CMV視網(wǎng)膜炎一例,路瑾黃曉軍陸道培中華血液學(xué)雜志2003，24（6）：312,URD-BMT后IV-GVHD后發(fā)熱，視力進(jìn)行性下降血尿CMV多次陽(yáng)性黃斑水腫，視網(wǎng)膜片狀出血FOSCARNET有效,潛伏性感染者,增殖性感染（無(wú)癥狀期）,CMV病,普遍預(yù)防,預(yù)防策略：普遍預(yù)防,CMV感染的預(yù)防,一般預(yù)防措施陰性供者/陰性血照射/+去WBCIVIG大蒜,藥物預(yù)防普遍預(yù)防搶先治療其他病毒特異性CTLCMV疫苗,CMV感染的藥物預(yù)防,DHPG：-9至-2天10mg/kg/d大蒜素：+1至+30天1mg/kg/d定期檢測(cè)Pre-emptivetherapy,北京大學(xué)血液病研究所,預(yù)防治療：DHPGvs空白對(duì)照,郭乃欖等中華血液學(xué)雜志1999，20（8）,II期臨床：CMV感染：用藥預(yù)防組vs對(duì)照組0/20vs5/20P6X102為陽(yáng)性DHPGorFoscarnet至連續(xù)兩周病毒陰轉(zhuǎn),陰轉(zhuǎn)率75%*DHPG:5mg/kgq12h*Foscarnet:60mg/kgq8h,北京大學(xué)血液病研究所,搶先治療對(duì)CMV病發(fā)生率的影響（PV-PCR陽(yáng)組n=89),CMV病的累積發(fā)生率,移植后時(shí)間（天）,治療后PV-PCR仍（+）(75%),PV-PCR陽(yáng)性未治療(42.95%),治療后PV-PCR轉(zhuǎn)（-）(30.65%),P=0.0009(Breslow),LPXuetal2002,CMV病的治療,無(wú)對(duì)照研究，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)療程一般誘導(dǎo)3-4周，維持4周CMV-IP：IVIG+DHPGorFoscarnet其他：DHPGorFoscarnet耐藥：二線治療：cidofovirorDHPG+Foscarnet（全量）,CMV肺炎,誘導(dǎo)DHPG+foscarnet(全量)至少2周,癥狀改善或抗原陰轉(zhuǎn)IVIG500mg/kgqodX2周維持DHPG或foscarnet3周,DHPG預(yù)防至+90天*當(dāng)兩種藥物都不能耐受全量時(shí)可聯(lián)合用以下方案:DHPG5mg/kgIVq24h或foscarnet60mg/kgIVq12h*ANC2000，檢測(cè)，G-CSF，仍下降，換藥*G-CSF應(yīng)用ANC1mg/kg/dX21d),HSCT后IFI的發(fā)生率,1,2,PappasPG,Transnet,IDSA2005,近兩年本所骨髓移植患者一般資料,移植總例數(shù)：230例患者性別：男149例、女81例平均年齡：32.9111.17歲原發(fā)疾?。篊ML86例，ALL57例AML52例，MDS19例SAA4例，NHL4例MM3例，CEL2例其他3例,移植后患者侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計(jì),真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：高危因素臨床表現(xiàn)影像學(xué)證據(jù)真菌培養(yǎng)陽(yáng)性,高危因素臨床表現(xiàn)抗真菌治療有效,或,真菌感染總發(fā)病率：15.7%,侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計(jì),確診病例：36例可疑感染病例：11例,血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版),中國(guó)侵襲性真菌感染工作組,中華內(nèi)科雜志編委會(huì),IFI診斷的三個(gè)級(jí)別,IFIs診斷的確定性分級(jí)（宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物標(biāo)準(zhǔn)）：,HalosignD0-5,Air-crescentsignD10-20,Air-spaceconsolidationD5-10,曲霉GM抗原系列監(jiān)測(cè),n=362高危粒缺病人SandwichELISA2times/w,11.7%陽(yáng)性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性89.7%特異性98.1%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值PPV87.5%陰性預(yù)測(cè)值NPV98.4%,MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10,(13)-D-葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn)),是酵母菌及絲狀真菌細(xì)胞壁上的一種成分能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過(guò)程稱為G試驗(yàn)應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗(yàn)結(jié)果陰性隱球菌、毛霉菌除外已在美國(guó)FDA以及一些歐洲國(guó)家得到批準(zhǔn),(13)-D-葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn)),沒(méi)有真菌感染的患者血液中也會(huì)出現(xiàn)-D-葡聚糖：-血液透析-使用血制品（白蛋白、丙球）-使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)較晚,IFI治療的三個(gè)級(jí)別,確診后治療,預(yù)防治療,經(jīng)驗(yàn)性治療,臨床診斷治療/搶先治療,伊曲/氟康唑,伊曲/二性/伏立/卡泊,根據(jù)臨床推斷菌種,膜功能（與細(xì)胞膜固醇結(jié)合）多烯類:AmphotericinBAmBlipidformulations(ABLC,ABCD,LAmB)NystatinLiposomalnystatin,影響麥角固醇合成（與細(xì)胞色素P450酶有特異性）FluconazoleItraconazoleVoriconazoleRavuconazolePosaconazole,細(xì)胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）Echinocandins:CaspofunginMicafunginAnidulafungin,核酸代謝5-fluorocytosine,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).,抗真菌藥物的靶向治療,常用抗真菌藥物的用法,氟康唑:400mgd1,以后200400mg/d伊曲康唑:注射液d1-2,200mgq12h,以后200mgqd一般14天可以根據(jù)臨床情況調(diào)整，以后改為口服液序貫治療二性B（普通）:每天0.51mg/kg，從小劑量開(kāi)始逐漸增加至足量，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的腎功能和血鉀水平,常用抗真菌藥物的用法,二性B脂質(zhì)體:可以用到3mg/kg，同樣需要從低劑量開(kāi)始伏立康唑:6mg/kgq12hd1，以后4mg/kgq12h維持,可以換用口服劑型卡泊芬凈:70mgd1，之后50mgqd米卡芬凈:50150mg/d，,肺曲霉菌感染1例,42/M,MDS-M6同胞HLA3/6相合異基因骨髓移植術(shù)12天植活+20天胸膜炎癥狀,雙肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治療,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,伊曲康唑療程：158天伊曲康唑劑量：0.2克/天,肺孢子蟲(chóng)病1例,男性,淋巴瘤IV期母供髓44天發(fā)熱，體溫38oC,咳嗽，咳黃痰，呼吸困難,血氧分壓41mmHg肺CT如下:,李xx肺部CT表現(xiàn),診斷為肺孢子菌肺炎+44d給予復(fù)方新諾明4.0/日+46d體溫降至37.8oC,咳嗽，咳黃痰及呼吸困難減輕48d體溫降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困難消失55d血氧分壓123mmHg,李xx肺部CT表現(xiàn),肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT+276d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,咳黃色痰,伴胸悶呼吸困難呼吸頻率50次/分，血氧分壓：53.8mmHg2次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌靜點(diǎn)二性霉素B(總量近500mg)后,癥狀好轉(zhuǎn),呼吸困難消失，血氧分壓85mmHg,治療前+286d,治療后+332d,手術(shù)干預(yù),急性咯血為了獲得組織學(xué)診斷預(yù)防已有血管累及的真菌病灶出血內(nèi)科治療病灶不吸收,患者一般資料,26/F，B-ALL,母供女，HLA3/6HSCT+14d白細(xì)胞植活103d,發(fā)熱、咳嗽、咳痰，右側(cè)胸腰部疼痛右肺中部濕羅音，呼吸音減弱,GM-,+112d支氣管鏡檢查,保護(hù)性毛刷：糞腸球,+139d胸水穿刺、經(jīng)皮肺穿刺胸水結(jié)果：比重1.015，Ph8.0，蛋白（-）白細(xì)胞43，總細(xì)胞5100單核90%，多核10%糖8.33，ADA7.9，各種培養(yǎng)均陰性肺培養(yǎng)：大腸埃希氏菌ESBL+病理：部分肺泡上皮增生，伴灶狀纖維素性壞死、水腫，免疫組化：CMV（-），PAS（-)抗細(xì)菌治療+二性B經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療仍間斷發(fā)熱,+141d病變進(jìn)展累及錐體,+186d右