肝豆?fàn)詈俗冃?ppt

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration, hld,病程記錄,患者馮磊磊，男，10歲 患者2013年9月5日無明顯誘因出現(xiàn)乏力等癥，需臥床休息，家人發(fā)現(xiàn)其眼球及全身發(fā)黃，不伴發(fā)熱、心慌、腹痛等癥狀，求治西安市兒童醫(yī)院，診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃孕浴苯o予對癥治療，治療效果欠佳，2013年9月19日求治我院，門診以“慢性重型肝炎”收入院。 查體：t36.5c，p 90次/分，r16/分，bp95/60mmhg，神清，全身皮膚鞏膜重度黃染，心肺檢查無陽性體征，腹膨隆，未見腸型及蠕動波；腹柔軟，全腹無壓痛，無反跳痛及腹肌緊張。肝臟肋下未觸及，脾臟肋下1cm，質(zhì)中，無觸痛。 院外資料： 根據(jù)院外檢查結(jié)果，患者診斷考慮肝豆?fàn)詈俗冃?，依?jù)：1.乏力、腹脹 等癥狀；2.院外血清銅、銅藍蛋白異常，角膜可見k-f環(huán)，肝功明顯異 常；3.查體：貧血貌，皮膚鞏膜重度黃染。,概述,肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙疾病。以肝硬化和腦部基底節(jié)變性為主的遺傳性疾病。臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化癥狀、精神癥狀、腎功能損害癥狀及角膜色素環(huán)(k-f環(huán)）。,生理：銅，微量元素，每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。 在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅轉(zhuǎn)與2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅蘭蛋白后再釋入血液中，部分銅通過膽汁法經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。 正常人血清銅中，約95%為銅蘭蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結(jié)合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。,病因&發(fā)病機制,cu,白蛋白,銅藍蛋白, 結(jié)合緊密 氧化酶活性, 呈藍色,cu,-2球蛋白,肝細胞中,p型銅, 結(jié)合疏松 容易沉積在組織中,銅作為輔基參與多種生物酶合成,wd蛋白 缺陷,cu,肝臟 腎臟 角膜 腦,cu,wd基因 13q14-21突變,臨床癥狀,p 型 銅 轉(zhuǎn) 運 atp 酶,病理,由于90%以上的患者血清銅藍蛋白與銅結(jié)合存在障礙，因而認(rèn)為銅藍蛋白的合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。 致病因子造成銅藍蛋白合成障礙和膽道銅排泄障礙，線粒體銅沉積導(dǎo)致自由基和氧化損傷在本病發(fā)病機制中起重要作用。,神經(jīng)元顯著減少脫失, 軸突變性, 星形膠質(zhì)細胞增生 殼核病變明顯, 蒼白球&尾狀核次之, 皮質(zhì) 亦可受侵,病變累及肝腦腎&角膜等,細胞脂肪變性含銅顆粒增加線粒體破壞 肝細胞灶性壞死纖維增生結(jié)節(jié)性肝硬變,緣后彈力層、內(nèi)皮細胞漿內(nèi)棕黃色細小銅顆粒沉積,肝,腦,角膜,病理,臨床表現(xiàn),多于青少年期起病，少數(shù)可遲至成年期，發(fā)病年齡450歲。 初起癥狀42%為肝病表現(xiàn)，34%為神經(jīng)系統(tǒng)，10%為精神癥狀，12%為繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌或血液系統(tǒng)癥狀，1%為腎損害表現(xiàn)，約25%患者同時出現(xiàn)兩個以上系統(tǒng)受累表現(xiàn)。 起病多較緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病 。,臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)癥狀： 尾狀核殼核受損征: 常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強直性增高，運動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。,臨床表現(xiàn),大腦皮層受損征: 精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴(yán)重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 小腦受損征：共濟失調(diào)&語言障礙,臨床表現(xiàn),肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質(zhì)較硬而有觸痛， 肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn) 肝硬化癥狀，脾臟腫大， 脾功亢進，腹水，食道靜脈 曲張破裂及肝昏迷等。,臨床表現(xiàn),角膜色素環(huán)(kayser-fleischerring，k-f環(huán))：角膜邊緣可見寬約23mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細微的色素顆粒沉積，為本病重要體征，一般于7歲之后可見。,k-f環(huán),臨床表現(xiàn),腎臟損害： 因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。,臨床表現(xiàn),血液系統(tǒng): 病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細胞大量攝取銅，導(dǎo)致對細胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對細胞膜磷脂的氧化作用。 本病所致溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時常無k-f環(huán)發(fā)生。,臨床表現(xiàn),骨骼及其他疾病: 可有膝關(guān)節(jié)或其他大關(guān)節(jié)疼痛和僵硬?？捎忻撯}，骨質(zhì)軟化，佝僂病，自發(fā)性骨折，關(guān)節(jié)下囊腫，骨關(guān)節(jié)痛，分離性骨軟骨炎等表現(xiàn)。 7.心臟： 可有心律失常，心肌病和植物神經(jīng)功能異常； 8.皮膚：色素沉著，尤以面部及雙小腿伸側(cè)明顯；指甲弧呈藍色，含銅量增加； 9.內(nèi)分泌：胰腺受損有胰功能不全和糖尿??；繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌變化，年青女性有閉經(jīng)，男性發(fā)育遲緩，乳房發(fā)育等。,輔助檢查,血清銅藍蛋白和血清銅氧化酶活性:血清銅藍蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。正常人血清銅藍蛋白值為0.26 0.36克/升。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，血清銅藍蛋白顯著降低，甚至為零。 馮磊磊：銅藍蛋白95mg/l，參考范圍（230-440） 應(yīng)注意血清銅藍蛋白降低還可見于腎病綜合癥、慢 性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合癥、蛋白-熱量不足性營養(yǎng)不良等。,輔助檢查,人體微量銅測定 : 尿銅：大多數(shù)患者24小時尿銅含量顯著增加。尿銅的變化可作為臨床排銅藥物劑量調(diào)整的參考指標(biāo)。 正常人尿銅排泄量小于50g/24小時，未經(jīng)治療患者多為200400g/24小時，個別高達1200g/24小時，亦有少數(shù)患者尿銅量正?；蛏愿摺Ｔ谀承└闻K疾病，如慢性活動性肝炎、原發(fā)性肝硬化等，尿銅量可增高。,輔助檢查,3.肝腎功能：以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，早期可無肝功能異常。以肝損害為主要表現(xiàn)者，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，如血清總蛋白降低、-球蛋白增高等；以腎功能損害為主者可出現(xiàn)尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。,輔助檢查,4.骨關(guān)節(jié)x線檢查：無論是否有臨床癥狀，約96%患者有骨關(guān)節(jié)x線異常。陽性率比臨床關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率高。最常見受損部位在雙腕關(guān)節(jié)以下，主要表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨軟化、脊椎骨軟骨炎、關(guān)節(jié)周圍或者關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化、自發(fā)性骨折等,輔助檢查,5。頭顱ct掃描及核磁共振 ：早期無特異性表現(xiàn)。晚期總異常率約為85%，最多見征象是腦萎縮、基底節(jié)低密度灶，特別是雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)低密度灶最具有特征性。,診斷及鑒別診斷,診斷根據(jù)四條標(biāo)準(zhǔn) 肝病史/肝病征錐體外系體征 血清cp顯著降低和/或肝銅增高 角膜k-f環(huán) 陽性家族史 確診wd-符合或 不典型的wd-符合 可能的wd-符合4條中的2條,診斷&鑒別診斷,鑒別診斷 肝損害表現(xiàn)應(yīng)與急性慢性肝炎&肝硬化鑒別 神經(jīng)系統(tǒng)異常應(yīng)與以下鑒別: 小舞蹈病 青少年起病huntington病 扭轉(zhuǎn)痙攣 帕金森病 精神病,治療,治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出. 1、低銅飲食：應(yīng)盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類和蜜糖、各種動物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質(zhì)飲食能促進尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應(yīng)軟化。,治療,2、藥物治療近年來改為以降低身體內(nèi)銅含量為治療目標(biāo)。因此鋅劑是首選。 （1）鋅劑：阻止腸道銅吸收，通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，致使糞銅排泄增多。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等，藥量以鋅元素計算，每日給予鋅元素25-200毫克，每天34次餐前口服。 副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。,治療,驅(qū)銅藥物治療 d-青霉胺(d-penicillamine) 銅螯合劑、清除p型銅 首次用藥須青霉素皮試 盡早用藥, 需終生用藥 觀察: 血清銅水平及k-f環(huán) 成人11.5g/d, 兒童20mg/kg.d, 分3次服,治療,驅(qū)銅藥物治療 三乙基四胺(trietyl tetramine) 療效藥理類似d-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 藥源困難, 價格昂貴, 副作用小 用于青霉胺毒性反應(yīng)患者 二巰基丁二酸鈉(na-dms) 含雙巰基的低毒高效重金屬絡(luò)合 10%glucose 40ml + 1g 緩慢i.v, 12次/d, 57d 間斷用幾個療程 副作用: 牙齦出血&鼻衄等,治療,驅(qū)銅藥物治療 其他銅螯合劑: 四環(huán)硫代鉬(t