轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與腫瘤個體化用藥.ppt

,1,2,3,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念、特點、發(fā)展概況,藥物基因組學(xué)研究與腫瘤個體化用藥,10/31/2019,3,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景,科研投入與對人群健康貢獻(xiàn)存在巨大反差(美國),數(shù)據(jù)表明如此大量的研究并未明顯降低腫瘤患者的死亡率,近40年來，美國動用2000多億美元(全球投入的金額更大)的科研經(jīng)費和大量的人力用于腫瘤的研究。 獲得156萬篇研究論文，其中80%的研究使用的是小鼠、果蠅和線蟲。,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景,人類攻克腫瘤的道路舉步維艱,10/31/2019,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景,以惡性腫瘤、心腦血管疾病和代謝性疾病為代表的多因素致病的危險性急劇增加 隨著壽命延長和生活質(zhì)量提高，慢性疾病發(fā)病率也在明顯升高,基礎(chǔ)研究者與臨床人員缺乏有效的交流與合作 基礎(chǔ)研究與臨床嚴(yán)重脫節(jié) 轉(zhuǎn)化效率不高,基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的鴻溝和屏障加大,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景,打破基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的屏障 跨越鴻溝,如 何,10/31/2019,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的提出,translational medicine,1992,1996,choi dw. 在science雜志首次提出“從實驗室到病床(bench to bedside)”的概念,geraghty j. 在lancet雜志第一次提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一新名詞（指把基礎(chǔ)研究的最新成果快速有效地轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的過程）,10/31/2019,9,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念,核心是把醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究的最新成果快速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物,美國國立衛(wèi)生研究院(nih)的elias. zerhouni在美國醫(yī)學(xué)會期刊(jama)發(fā)表了一篇名為“us biomedical research: basic, translational, and clinical sciences” 的文章，指出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這個新思維、新理念、新模式,2005,translational medicine,1. 主流觀點:將“從實驗室到臨床使用的應(yīng)用型研究 ” 較強(qiáng)實驗室研究基礎(chǔ)，結(jié)合較多相關(guān)邊緣學(xué)科技術(shù)支持 2. 延伸：將“研究結(jié)果應(yīng)用到健康保健工作中” 醫(yī)學(xué)科學(xué)普及：將成果應(yīng)用到每一個體之中,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的延伸,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的特點,10/31/2019,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展概況,美國首先在38所大學(xué)建立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，nih每年資助經(jīng)費達(dá)5億美元 英國啟動了世界上首個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)合作研究中心，已投入4.5億英鎊用于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究 歐共體為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)計劃投入60億歐元 science translational medicine、journal of translational medicine和translational research三本國際性專業(yè)雜志,以translational research 或 translational medicine為題的論文數(shù)，自2003年后，呈指數(shù)增長,from pubmed,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展概況,10/31/2019,中國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),2007年 第一屆國際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會 2009年 湖南大學(xué)湘雅轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心 2009年 上海交大附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心成立兒科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所 2010年 北京協(xié)和醫(yī)院成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 ,起步較晚 奮起直追,10/31/2019,中國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（cadd）,2012年10月31日，四川省人民醫(yī)院成為中國科學(xué)院的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究醫(yī)院,我院現(xiàn)有醫(yī)院制劑品種70多個,實現(xiàn)藥物研發(fā)的源頭創(chuàng)新 aurora-a/plk1雙靶點抑制劑抗腫瘤活性研究 （國家自然科學(xué)基金項目批準(zhǔn)號81302643）,2013年11月，四川省人民醫(yī)院發(fā)起成立了四川省第一個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體,20世紀(jì)50年代，瑞典carlsson用新的熒光測定方法發(fā)現(xiàn)多巴胺不但是去甲腎上腺素的前體，也是一種神經(jīng)遞質(zhì)，大量存在于基底核 動物實驗表明:利血平可減少兔腦中的多巴胺水平，并可誘導(dǎo)肌肉運動障礙。由此提出，有相似肌肉運動障礙的帕金森病可能與腦內(nèi)多巴胺的缺失有關(guān)，并用實驗證明左旋多巴能增加大腦中多巴胺含量，減輕肌肉運動障礙的癥狀。 臨床研究證明：帕金森病患者腦中的多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致多巴胺含量減少。,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功案例(1),多巴胺,他們的成功取決于新技術(shù)的發(fā)明與應(yīng)用，新的實驗思路與設(shè)計，以及基礎(chǔ)與臨床研究的結(jié)合。,左旋多巴治療帕金森病,1979 年，病理學(xué)醫(yī)生warren 在慢性胃炎患者的胃竇黏膜組織切片上觀察到一種彎曲狀細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌鄰近的胃黏膜總是有炎癥存在。 1981 年，與消化科醫(yī)生marshall 合作，以100 例接受胃鏡檢查及活檢的胃病患者為對象進(jìn)行研究，證明這種細(xì)菌的存在確實與胃炎相關(guān)。 1982 年，marshall 終于從胃黏膜活檢樣本中成功培養(yǎng)和分離出了這種細(xì)菌。為了證實這種細(xì)菌是胃炎的罪魁禍?zhǔn)?，marshall 冒險喝入這種細(xì)菌的培養(yǎng)液，結(jié)果大病一場。 marshall 和warren 提出幽門螺桿菌涉及胃炎和消化性潰瘍的病因?qū)W。1984 年4 月5 日，他們的成果發(fā)表在世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊lancet上，這一成果改變了世人對這些疾病的認(rèn)識,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功案例(2),從幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)到胃病的防治同樣貫穿著“b to b”的理念,genomic and gene diagnosis and treatment 基因組研究及基因診斷和治療 phase i trial for drugs 藥物期臨床試驗 pharmacogenomics and personalized medicine 藥物基因組學(xué)與個體化醫(yī)學(xué) biomarkers 生物標(biāo)記物 signal transducting pathway and clinical applications 信號傳導(dǎo)通路的研究及其臨床應(yīng)用 stem cell 干細(xì)胞,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究,hot spot,藥物基因組學(xué)研究 個體化治療,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為個體化治療提供解決之道,“2013 中國研究型醫(yī)院高峰論壇”上，中國工程院詹啟敏院士、陳志南院士、程京院士等著名專家指出：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一個不斷發(fā)展、不斷完善的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新模式，可為惡性腫瘤、心腦血管疾病等人類重大疾病的個體化治療提供解決之道。,藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics),“在基因組學(xué)泡沫泛濫的時代，唯有藥物基因組學(xué)(在轉(zhuǎn)化應(yīng)用中)將迅速獲得回報”，藥物基因組學(xué)的研發(fā)成果可迅速轉(zhuǎn)換為臨床個體化醫(yī)療的有效手段，構(gòu)成現(xiàn)代個體化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化應(yīng)用中最直接、最重要以及效益最顯著的一個方面。 science vol 331 18 february 2011, 861862,以藥物安全性為目標(biāo)，主要研究基因結(jié)構(gòu)多態(tài)性與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系，解釋由于基因差異所表現(xiàn)的藥物不同治療效果，最終指導(dǎo)個體化用藥。,藥物基因組學(xué),10/31/2019,四川省tdm和藥物基因組檢測示范中心,進(jìn)行20余種藥品的tdm，10 余項藥物基因組檢測。 臨床藥師根據(jù)檢測結(jié)果，結(jié)合患者情況，制定個體化用藥方案。臨床采納率達(dá)95%，治療成功率達(dá)98%,10/31/2019,cyp3a4、cyp3a5和mdr1基因多態(tài)性對四川片區(qū)腎移植患者他克莫司血藥濃度影響的研究,研究生： 何 霞 導(dǎo) 師： 童 榮 生教授 專 業(yè)： 臨床藥學(xué),10/31/2019,結(jié) 論,10/31/2019,用藥建議,cyp3a5 gg型：給予0.1mg/kg/d初始劑量在術(shù)后能達(dá)到有效目標(biāo)濃度范圍。 cyp3a5gg-cyp3a4cc型：給予0.080.10mg/kg/d 快代謝型 (aa/ag)：給予0.100.15mg/kg初始劑量，,2007年，美國fda批準(zhǔn)了第一個藥物基因檢測，要求患者在服用華法林前檢測cyp2c9和vkorc1基因多態(tài)性來預(yù)測華法林的敏感性,藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics),目前為止，130余種藥物經(jīng)美國fda批準(zhǔn)貼上了遺傳標(biāo)簽，用于指示不同基因型的患者在應(yīng)用該藥物時對療效和毒性的指示作用,個體化治療是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極目標(biāo),個體化治療是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極目標(biāo),目前臨床上很多疾病的藥物治療效果已接近“天花板”，如抗抑郁癥治療，有效率只有62%，哮喘只有60%，糖尿病只有57%。,惡性腫瘤,據(jù) who統(tǒng)計，2008年全世界新增腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）人數(shù)約為1270萬，同年死于腫瘤的患者約為760萬人。 腫瘤學(xué)已經(jīng)成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究中最受重視的領(lǐng)域。隨著不斷發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、個體化治療的理念已日趨完善。,腫瘤個體化治療的必要性,腫瘤,化療敏感性差異大,基因差異,毒副反應(yīng)差異大,基因差異,治療效果,腫瘤的部位和組織學(xué)類型,j clin oncol,2010;28(35):5219-5228,未來腫瘤的治療模式,他莫昔芬（tamoxifen）和cyp2d6,腫瘤個體化用藥舉例（1）,他莫昔芬（tamoxifen）和cyp2d6,6-巰嘌呤與tmpt（巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）,在臨床上，巰嘌呤類藥物用于治療兒童急性淋巴性白血病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎等，也可作為免疫抑制劑使用以防止腎移植排斥反應(yīng)。,腫瘤個體化用藥舉例（2）,吉非替尼,2007年上市， 又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(egfr)酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc) 臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅有10%的非小細(xì)胞肺癌的病人對吉非替尼表現(xiàn)出快速而顯著的療效。,gefitinib,腫瘤個體化用藥舉例（3）,egfr基因18-21號外顯子編碼酪氨酸激酶區(qū)，此段基因序列發(fā)生突變后會使egfr被配體激活后磷酸化程度升高。,對有egfr突變的非小細(xì)胞肺癌的患者療效好,突變常見于亞洲年輕女性，不吸煙的腺癌型非小細(xì)胞肺癌患者,吉非替尼,吉非替尼,her-2 與 赫賽?。╤erceptin),赫賽汀僅對25的 her-2過表達(dá)即her-2陽性的乳腺癌患者有效，而her-2陰性的患者無效,腫瘤個體化用藥舉例（4