腎臟病高血壓診治

腎臟病高血壓的治療,CV-1006-PL-0066,西安交通大學第一附屬醫(yī)院 馮學亮,內(nèi)容提要,腎實質(zhì)性高血壓 腎血管性高血壓 透析高血壓 腎移植高血壓 小結(jié),慢性腎臟病（CKD）是世界性的公共健康問題 美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）數(shù)據(jù)顯示：20歲以上普通人群11患有CKD 我國資料顯示：18歲以上人群中CKD患病率為10.1% 13.5,背 景,Am J Nephrol 2008; 28:1-7 Am J Kidney Dis 2003; 41: 1-12,Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2117-2123,高血壓是我國CKD患者的主要病因,武曉春，等.中華醫(yī)學雜志2007; 87(38): 2672-7,11.64%,45.06%,4.39%,3.13%,1.11%,1.21%,1.11%,高血壓是導致腎臟功能惡化的主要因素,血壓升高,腎動脈痙攣，血流量降低,腎小球動脈硬化，表現(xiàn)為輕中度腎缺血,缺血直接導致腎小球和腎小管功能的損害，最終出現(xiàn)腎功能衰竭,缺血激活局部RAS系統(tǒng)，引起腎單位內(nèi)高灌注，導致腎小球系膜細胞增殖，纖粘連蛋白(FN)，層粘l連蛋白(LN)等合成，使細胞外基質(zhì)增加,腎臟疾病,付治卿, 等. 臨床薈萃2004, 19(8): 469-471 Bakris GL, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009, 4: 517-519,因此，降壓治療成為處理各種形式的慢性腎臟疾病的最重要的干預措施,高血壓和腎病共同推進CVD的發(fā)生及發(fā)展,E. Erdmann / International Journal of Cardiology 2006, 107: 147-153,生活方式： 飲食、欠缺鍛煉、吸煙、傳染性疾病,代謝綜合征： 高血壓、中心性肥胖、糖尿病、血脂異常、胰島素抵抗,腎單位數(shù)量,炎癥 氧化應激,腎單位功能,微量白蛋白尿 大量白蛋白尿,終末期腎病,心血管事件發(fā)生率和死亡率,內(nèi)皮功能紊亂,慢性腎臟病高血壓的發(fā)生率,疾病類型 高血壓發(fā)生率(%) 腎小球疾病 75-80 局灶性腎小球疾病 50-60 膜增殖性腎小球腎炎 65-70 糖尿病腎病 65-70 膜性腎病 40-50 系膜增生性腎炎 35-40 IgA腎病 30 微小病變 25-30 多囊腎病 60 慢性間質(zhì)性腎炎 35,發(fā)病機制,容量增加,RAAS 系統(tǒng)活性增加,交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高,血管活性物質(zhì)改變,高血壓與CKD,高血壓是CKD最常見癥狀之一， CKD35期患者50%75%患有高血壓 高血壓是加重腎損害、導致心腦血管事件發(fā)生的主要原因 控制血壓在目標值尤為重要,高血壓,腎實質(zhì)高血壓降壓目標值,“腎臟病改變飲食研究”（MDRD） 美國19941997,尿蛋白1克/日時，平均動脈壓(MAP)應控制達 92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白1克/日時， MAP應控制達97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收 縮壓（及脈壓）降低更重要。 對并發(fā)冠心病的腎實質(zhì)性高血壓患者安全否？ 對并發(fā)腦卒中的腎實質(zhì)性高血壓患者安全否？,腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇,要能有效降低血壓！ 常首選長效降壓藥 常需多種降壓藥配伍應用 如果不能將血壓降達目標值，即不能 有效保護靶器官,腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇,要能最有效地保護腎臟！ 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 血管緊張素受體拮抗劑（ARB) 鈣通道阻滯劑（CCB） 其它降血壓藥物,ARB+ACEI？更全面阻斷RAS系統(tǒng),優(yōu)化聯(lián)合治療策略的探討,腎性高血壓 聯(lián)合治療策略的選擇,RASI+利尿劑,CCB+RASI？ 降壓的基礎(chǔ)上，更關(guān)注直接影響腎臟病變的中心動脈功能,CCB 與RASI聯(lián)合使用,目前常用的聯(lián)合方案 單藥均具有良好的降壓效果 對于合并蛋白尿、心血管疾病、糖尿病等高風險人群具有特別的益處,高血壓= 外周血管收縮,CCB,外周血管舒張引起血壓下降,醛固酮水平增高,Ang增高,血壓下降刺激壓力感受器激活RAAS和SNS,ACEI/ARB,外周血管阻力降低= 聯(lián)合用藥有效降低血壓,抑制外周血管平滑肌收縮,CCB 與RASI聯(lián)合作用互補,J Hum Hypertens 2002; 16: 75-78 Am J Hypertens 2004; 17: 793-801,波依定聯(lián)合ACEI用藥對腎臟保護作用更好,158例血壓未控制的非糖尿病腎病患者 在接受利尿劑和阻滯劑治療的基礎(chǔ)上，隨機接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利2.5-20mg或兩藥劑量減半聯(lián)合治療 治療2年，聯(lián)合治療組腎小球濾過率降低3.2 ml/min/y，降低幅度小于雷米普利單藥組的4.7 ml/min/y和非洛地平單藥組的4.8 ml/min/y,Hans Herlitz, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,波依定聯(lián)合ACEI較ACEI劑量加倍， 降壓效果更好,217例高血壓患者 隨機接受依那普利5mg和非洛地平緩釋片5mg聯(lián)合治療或依那普利10mg單藥治療6周 聯(lián)合治療組SBP/DBP與基線相比，降低14.2/10.6 mmHg，顯著優(yōu)于依那普利單藥治療組的9.6/7.4 mmHg,Elliott WJ, et al. Am J Hypertens 1999; 12: 691-6,HOT 研究 迄今世界上規(guī)模最大的高血壓研究之一,研究入選了26個國家的18,790名患者，平均隨訪3.8年 通過以波依定(非洛地平)5 mg為起始劑量的五步法聯(lián)合降壓治療方案將血壓降至理想水平的臨床研究 五步法血壓控制方案：,第1步 第2步 第3步 第4步 第5步,波依定 5mg,波依定 5mg + 低劑量阻滯劑 / ACEI,波依定 10mg + 低劑量阻滯劑 / ACEI,波依定 10mg + 高劑量(加倍) 阻滯劑 / ACEI,波依定 10mg + 高劑量(加倍) 阻滯劑 / ACEI + 氫氯噻嗪,治療2周后未達隨機分組的目標血壓,治療2周后未達隨機分組的目標血壓,治療2周后未達隨機分組的目標血壓,治療2周后未達隨機分組的目標血壓,Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Lancet 1998; 351: 1755-1762,HOT 研究：基線時腎功能不同患者的特征,Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,HOT研究：波依定對于 腎臟疾病合并高血壓患者有效降壓,Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,HOT研究：以波依定為基礎(chǔ)聯(lián)合治療 腎臟損害合并高血壓患者有效降壓,Ruilope LM,et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,HOT研究：波依定對腎功能無不良影響,2008年最新研究的啟示,-ONTARGET,ONTARGET研究,ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,(替米沙坦+雷米普利 vs 替米沙坦/雷米普利),Lancet 2008, 372: 547-53,對eGFR的影響,Lancet 2008, 372: 547-53,首要腎臟終點,Lancet 2008, 372: 547-53,結(jié) 論,對于高血壓風險患者來講， 替米沙坦與雷米普利單用對主要腎臟后果的影響相似; 替米沙坦+雷米普利比單藥更大程度降低蛋白尿， 但加重了主要腎臟后果,Lancet 2008, 372: 547-53,專家觀點：2009年2月 Franz H. Messerli教授,目前的臨床研究結(jié)果和安全數(shù)據(jù)打碎了雙重RAAS阻斷對高血壓，腎臟保護，和心衰治療的光環(huán)。 ACEI+ARB不應該再被應用于臨床實踐，除非有相反的證據(jù)出現(xiàn),ONTARGET研究的主要內(nèi)容,對比T(Temisartan) vs R(Ramipril) 對比TR vs R 方法：non inferiority Comparison 對象：嚴重（心血管病變的）病人 觀察：End points （Composite, CVD etc) 結(jié)果： T和R有一樣效果，但T的耐受性、依從性更好； T+R比T或R更明顯降壓結(jié)果； T+R更多與血壓降低有關(guān)的副作用 T+R有更多導致需要急性透析的情況,ONTARGET至主要結(jié)果的時間,累積風險率,隨訪年數(shù),永久性終止試驗用藥的原因,ONTARGET的研究對象不是腎臟病,ONTARGET: 伴有嚴重心血管病變的病例 全身血管病變可以造成血管調(diào)節(jié)功能障礙，以至血流動力學調(diào)節(jié)不良 心臟功能不良可能導致腎臟灌注不良,COORPORATE： IgAN 大多有明顯蛋白尿 心血管病變相當較輕，當血壓變化時腎臟灌注能由全身血流動力學改變而調(diào)節(jié),研究對象中有大量嚴重心血管病變,ACEI ARB應用后腎臟血流動力學改變,血壓下降 出球小動脈擴張 （+） 入球小動脈擴張 （NO，小管、小球反饋，肌原性調(diào)節(jié)）,ONTARGET中的腎衰,慢性腎衰在三組中無差異 急性腎衰在聯(lián)合應用組中較單用為多 實際ARF病例很少,事實上，T+R組比R組 降蛋白尿要明顯！,CKD時聯(lián)合使用ACEI與ARB的理論基礎(chǔ),Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,肽鏈 內(nèi)切酶,血管舒張 抗增殖,無活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,AT1受體,血管緊張素原,腎素,Ang I,Ang II,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮 增殖 基質(zhì)形成 醛固酮分泌,血管舒張 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,ACE,ACE,聯(lián)合方案：從ESC/ESH2003到ESC/ESH2007,高血壓治療人類已經(jīng)戰(zhàn)勝的挑戰(zhàn)：目標降壓值、優(yōu)化聯(lián)合治療,ESH/ESC2003和2007高血壓指南對高血壓聯(lián)合治療推薦藥物的變化CCB藥物基礎(chǔ)地位未有動搖,Journal of Hypertension 2003, 21: 1011-1053 Journal of Hypertension 2007, 25: 1105-1187,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,JSH 2009,JSH2009去除了阻滯劑的一線治療地位，形成五角形聯(lián)用方案，并凸顯了鈣拮抗劑在聯(lián)合用藥中的地位,Hypertens Res 2009; 32: 3-107,聯(lián)合方案：從ESC/ESH2007到JSH2009,內(nèi)容提要,腎實質(zhì)性高血壓 腎血管性高血壓 透析高血壓 腎移植高血壓 小結(jié),腎血管性高血壓的病因,發(fā)病機制,急性期 腎素依賴 過渡期 水鈉潴留 血管緊張素的作用 血漿腎素活性的進行性抑制 對側(cè)腎的改變 壓力利鈉反應遲鈍 自動調(diào)節(jié)受損,發(fā)病機制,慢性期 容量擴張：PRA，腎素依賴鈉依賴 全身血管收縮：RAS（AT敏感性，局部RAS） 血管加壓素 周圍及中樞交感神經(jīng)活性 鈉轉(zhuǎn)運受損 全身自動調(diào)節(jié)功能障礙 血管壁增厚 腎硬化,治 療,藥物保守治療,經(jīng)皮腔內(nèi)腎動脈成形術(shù),外科手術(shù),藥物治療指征,腎動脈血流動力學意義不明確者 不能耐受或拒絕手術(shù)者 血壓穩(wěn)定，有腎功能損害者 提示患側(cè)腎臟可能發(fā)生進一步缺血性損害風險者，如B超發(fā)現(xiàn)患側(cè)腎臟萎縮，腎臟縱軸8 cm 已有腎功能損害者，單側(cè)腎動脈狹窄患者SCr2.5 mg/dl；雙側(cè)腎動脈狹窄患者SCr3.0 mg/dl 腎動脈狹窄合并主動脈嚴重病變者,抗高血壓治療理想方案,血壓目標值 一般人群140/90mmHg 糖尿病或蛋白尿患者130/80mmHg 需多種藥物聯(lián)合治療 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可能為治療關(guān)鍵,經(jīng)皮腔內(nèi)腎動脈成形術(shù)指征,年輕患者 纖維肌發(fā)育異常 腎動脈狹窄70% 雙側(cè)腎動脈狹窄 孤立腎動脈狹窄,外科手術(shù)指征,腎臟長徑9cm 患側(cè)與健側(cè)腎PRA比1.5 血管造影術(shù)遠端血管狹窄 有側(cè)支循環(huán)形成,內(nèi)容提要,腎實質(zhì)性高血壓 腎血管性高血壓 透析高血壓 腎移植高血壓 小結(jié),透析高血壓定義,在透析充分狀態(tài)下，透析前平均動脈壓（MAP）超過106mmHg，即收縮壓140mmHg，舒張壓90mmHg 特殊類型:血液透析過程中發(fā)生的高血壓(intradialytic hypertension)，指透析開始或進程中MAP較透析前升高超過15mmHg，多發(fā)生在透析中、后期，且這一現(xiàn)象并不能隨著血液透析超濾的增加得到有效改善,Amerling RCG, et al. Clinical Dialysis 1995, 236-267,透析高血壓流行病學,高血壓發(fā)生率： 美國 86% 我國 81.51%,Agarwal R. Am J Med 2003, 115(4): 291-297 中國人民解放軍腎臟病專業(yè)協(xié)作組.中國血液凈化 2005, 5: 235-238,交感神經(jīng)系統(tǒng)活性 超濾脫水 血管活性物質(zhì)變化 ET-1 血管阻力 NE 腎素 前列環(huán)素 腎素 RAS 透析對降壓藥物清除 高血壓 容量負荷 已存在高血壓 心輸出量,影響血液透析中高血壓的因素,中國血液凈化2007, 6: 529-533 中國血液凈化2007, 6: 5-8,HD病人高血壓治療的主要目的,積極控制血壓水平，減輕高血壓引起的各種癥候，提高生活質(zhì)量 防止與減少高血壓導致的心、腦血管損害，全面降低心血管病的發(fā)生率與死亡率，逆轉(zhuǎn)LVH、減少心梗、心衰、心絞痛，保護心臟功能，預防腦血管意外 (保護腎功能 ，延緩腎功能進展，減少蛋白尿，已不再是治療主要目的) HD病人高血壓的治療應采取綜合措施,中國血液凈化2010, 9: 60-62,透析前血壓 140/90 mmHg 透析后血壓 130/80 mmHg,血壓控制的目標值,Am J Kidney Dis 2005, 45(Suppl 3): S1-S153,一般治療 透析治療 藥物治療 其他治療,治 療,一、一般治療,限鹽飲食 ：透析患者每日鹽攝入在3-5g之間 限水：對于少尿/無尿患者嚴格限制液體攝入量 其他：體育運動，減肥，戒煙，避免應用升壓藥,中國血液凈化2007, 6: 529-533,高血壓,難以耐受,透析低血壓難以耐受,血壓正常,正常,二、透析超濾治療,升高,中國血液凈化2007, 6:5-8,長時緩慢透析（8h）、短時每日透析（2h）、夜間透析均可降低血壓和左心室肥厚 逐步降低透析液中鈉離子濃度可改善高血壓,透析處方調(diào)整,中國血液凈化2007, 6: 529-533,三、抗高血壓藥物使用原則,從低劑量開始以減少不良反應 聯(lián)合應用：可增加療效，減少副作用 更換藥物：一種藥物療效反應差或不耐受，應換另一種藥，而非加大劑量 選擇長效制劑：提高患者治療的依從性 盡量選擇不被透析清除的藥物，選擇透析可清除的藥物應在透析過程中或透析后追加劑量,中國血液凈化2007, 6: 529-533,波依定僅8.9%給藥劑量可被血液透析除去,5例慢性血液透析患者 非洛地平10mg口服，隨予后靜脈注射0.057mg經(jīng)放射性元素標記的非洛地平 5小時后進行持續(xù)4小時的血液透析治療 結(jié)果顯示，不能檢測出血液透析移除的非洛地平。放射性代謝物被透析清除的速度約10毫升/分鐘，僅8.9%給藥劑量可被血液透析除去,Buur T, et al. J clin Pharmarcol 1991; 31: 709-13,Buur T, et al. J clin Pharmarcol 1991; 31: 709-13,波依定被血液透析除去的藥物劑量非常小，不能被可靠的檢測出來。高親脂性和99%的蛋白結(jié)合率是波依定不能被血透清除的主要原因。,波依定不影響促紅細胞生成素的療效,41例伴腎性貧血和高血壓的需血液透析患者 促紅素10000U每周1次 根據(jù)所用降壓藥分為非洛地平5mg組（n=15）、貝那普利10mg組（n=14）和纈沙坦80mg組（n=12） 結(jié)果顯示，非洛地平組患者在用藥1、2、3和3個月時的血紅蛋白逐漸增加（P0.05）,彭雋，等.藥物流行病學雜志2005; 15: 8-10,波依定可糾正EPO所導致的高血壓,動物實驗 4組腎切除大鼠分別接受安慰劑、促紅素、非洛地平、促紅素+非洛地平6周，第5組為正常對照組（假手術(shù)組） 結(jié)果顯示，同時接受非洛地平和促紅素的大鼠血壓未升高，與正常對照組大鼠以及單獨接受非洛地平的大鼠血壓相似；而接受安慰劑或促紅素的大鼠血壓明顯升高，均顯著高于正常對照組,Ni zm, et al. Hypertension 1998, 32: 724-729,四、其他治療,對于難以控制的高血壓，雙腎切除是最后的辦法，但弊大于利 雙腎切除可使機體1,25-(OH)2D3產(chǎn)生喪失，鈣吸收減少、貧血加重，對體液容量變化極為敏感，透析超濾易引起低血壓,中國血液凈化2007, 6: 529-533,內(nèi)容提要,腎實質(zhì)性高血壓 腎血管性高血壓 透析高血壓 腎移植高血壓 小結(jié),腎移植后高血壓的發(fā)病機制,激素 水、鈉潴留 內(nèi)皮素-1及血管緊張素對血壓敏感性增加 血管平滑肌糖皮質(zhì)受體密度增高 前列腺素生成減少 環(huán)孢素A（CsA）和普樂可復（FK506） 抑制鈣神經(jīng)蛋白，引起水鈉潴留，血管收縮，交感興奮，RASS激活 CsA引起TGF-過度表達導致高血壓 FK506具有激素樣作用,Curr Opin Urol 2000, 10: 81-86,治 療,藥物治療為主 鈣通道阻滯劑(CCBs) RAS抑制劑ACEI/ARB 受體阻滯劑 介入或手術(shù) 糾正移植腎動脈狹窄 雙腎切除術(shù),治療目的：減輕移植腎損害、降低CVD風