肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀PPT課件.pptx

2015 年ESC/ERS 肺動脈高壓診斷與治療指南解讀,1,.,肺動脈高壓（PH）是一種涉及多個學科的臨床 病理生理綜合征，病變主要累及心血管及呼吸系統(tǒng)。近幾十年來，PH 的遺傳學、分子生物學、診斷評估技術(shù)和治療措施都取得了很大的進展， 2015 年 8 月歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲呼吸病學會（ERS）聯(lián)合發(fā)布了新的PH 診斷與治療指南 。,2,一 肺動脈高壓的定義,PH 的定義為一種由多種原因引起的靜息狀態(tài)下右心導管測得的平均肺動脈壓（mPAP） 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）血液動力學狀態(tài)。動脈性肺動脈高壓（PAH）是一類肺血管病理特點及臨床特征相似的毛細血管前 PH，其診斷標準為右心導管測得的 mPAP 25 mmHg，且肺小動脈楔壓 15mmHg，肺血管阻力（PVR） 3 wood 單位，并除外心肺疾病導致的 PH、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）及不明機制和（或）多種機制引起的 PH。,3,新指南更新了 PH 的血液動力學定義，將毛細血管后 PH 根據(jù)肺動脈舒張壓差（DPG）和 PVR 分為單純性毛細血管后 PH（Ipc-PH）和毛細血管前、后混合性 PH（Cpc-PH）。,毛細血管前、后混合性肺動脈高壓 DPG 7 mmHg 和（或）PVR 3 wood 單位 注：mPAP：肺動脈平均壓；PAWP：肺小動脈楔壓；DPG：肺動脈舒張壓差；PVR：肺血管阻力。1 mmHg=0.133 kPa,4,5,.,新指南更新了 PH 的臨床分類，分類變化主要由以下幾個方面： （1）在遺傳性 PH 亞型中除骨成型蛋白型受體（BMPR2）基因突變外，增加其他基因突變類型引起的PH。 （2）肺靜脈閉塞病及肺毛細血管血管增生癥（PVOD/PCH）分類更加細化。 （3）將新生兒持續(xù)性 PH 單獨列為 1 類。 （4）先天性或獲得性左心流入或流出道梗阻、肺靜脈狹窄及先天性心肌病引起的 PH 被列為第 2 大類。 （5）第 4 大類 PH 定義為 CTEPH 及肺動脈阻塞引起的 PH。 （6）由于慢性溶血引起的 PH 病理特點與其他 PAH 不同，因此被列入了第 5 大類 。 （7）節(jié)段性 PH 被列入第 5 大類 PH中。,6,三 肺動脈高壓的基因?qū)W,既往已經(jīng)明確 BMPR-2 和活化素受體樣激酶1（ALK1）基因突變與 PH 的發(fā)病有關(guān)。隨著 PH 基因?qū)W的研究進展，近年來有報道發(fā)現(xiàn)了一些新的可以導致 PH 的基因突變： （1）骨成型蛋白型受體 1B（BMPR1B）和轉(zhuǎn)化生長因子 信號通路中的 SMAD9基因突變與遺傳性毛細血管增多癥引起的PH 有關(guān)。 （2）轉(zhuǎn)化生長因子 家族中的小窩蛋白 -1（CAV1） 和鉀離子通道 3（KCNK3）基因突變也與 PH 發(fā)病有關(guān)。 （3）約 25% 的 PVOD/PCH 患者中均存在真核生物翻譯起始因子 2 激酶 4（EIF2AK4）基因突變， 而該基因突變存在于所有家族性PVOD/PCH患者中。,7,四 肺動脈高壓的診斷,PH 的主要診斷評估主要依據(jù)病史、癥狀、體征、心電圖、X 線胸片、超聲心動圖、肺功能、動脈血氣分析、核素肺通氣 / 灌注掃描、肺 CT 和肺動脈增強 CT、心臟磁共振、血液和免疫血檢查、腹部超聲、右心導管、肺血管擴張試驗及肺動脈造影等技術(shù)手段。 新指南更新了 PH 的診斷策略，主要體現(xiàn)在：（1）建議將超聲心動圖作為一線的 PH 無創(chuàng)篩查診斷技術(shù)，并首次根據(jù)超聲心動圖表現(xiàn)將 PH 診斷的可能性進行分級，根據(jù)分級決定下一步治療；（2）建議 PAH 和 CTEPH 的診斷及鑒別診斷應在 PH 診治中心進行。該診斷流程既能防止過度檢查，也可提高 PH 診斷的正確率。 近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)了一些新的提示 PH 的超聲心動圖表現(xiàn)。 新指南依然強調(diào) PH 的確診要依靠右心導管檢查。,8,癥狀、體征、提示PH的病史,超聲心動圖檢查疑似PH,尋找其他原因和（或）隨訪再次檢查,低度可能,考慮PH的常見原因：左心疾病、肺部疾病，病史，體征，危險因素，心電圖，胸片，肺功能，高分辨率CT,高度或中度可能,確診為第二、三類PH,肺動脈高壓嚴重/右心功能障礙,轉(zhuǎn)診到肺動脈高壓中心,肺動脈高壓不嚴重/無右心功能障礙,治療基礎(chǔ)疾病,否,核素肺通氣灌注掃描有無灌注缺損,肺動脈高壓診治中心,考慮CTEPH:行CT肺血管造影/右心導管和肺動脈造影,是,右心導管術(shù)：mPAP25mmHg,PAWP15mmHg,PVR3wu,否,尋找其他原因,否,PAH特異性檢查,是,CHD,門脈高壓,血吸蟲病,CTD,藥物素物,HIV,特發(fā)性PAH,遺傳性PAH,特發(fā)性PVOD/PCH,遺傳性PVOD/PCH,肺動脈高壓診斷策略,是,是,9,支持肺動脈高壓診斷的超聲心動圖表現(xiàn),心室 肺動脈 下腔靜脈和右心房,右心室與左心室基底部直徑比值大于 1.0,室間隔反向運動,（左心室離心指數(shù)大于 1.1）,右心室流出道加速時間小于 105 ms 和（或）收縮中期凹陷,舒張早期肺動脈反流速度 2.2 m/s,下腔靜脈直徑大于 21,mm，吸氣塌陷率下降,（ 深吸氣時小于 50%， 平靜呼吸時小于 20%） 舒張末期和收縮末期右心房面積變化大于 18 cm2,10,超聲心動圖評估肺動脈高壓診斷可能性分級,三尖瓣反流峰值速率 其他肺動脈高壓 肺動脈高壓,（m/s） 超聲心動圖表現(xiàn) 可能性分級, 2.8 或未測量 無 低度 2.8 或未測量 有 中度 2.93.4 無 中度 2.93.4 有 高度 3.4 不需要 高度,11,五 動脈性肺動脈高壓,動脈性肺動脈高壓的病情評估 （1）新指南總結(jié)了近幾年的臨床醫(yī)學證據(jù)，根據(jù)患者的臨床癥狀及相關(guān)檢查指標建立了判斷 PAH 預后的危險分層。 （2）新指南中新增加的評估 PAH 患者病情的指標有心肺運動試驗檢測的 VE/VCO2、超聲心動圖檢測的右心房面積、以及右心導管中檢測的混合靜脈血氧飽和度；另外，新指南將 6 分鐘步行距離大于440 米作為患者低危狀態(tài)的標準之一。 （3）指南強調(diào) PAH 患者應在 PH 診治中心由有經(jīng)驗醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、運動試驗、生化、超聲心動圖和血流動力學指標進行綜合的評估及隨訪。指南建議每 36 個月對病情穩(wěn)定的患者進行定期隨訪評估，通過治療使患者達到或維持低?；蛑形顟B(tài)。 動脈性肺動脈高壓的治療 （1）近五年來，一些多中心臨床試驗結(jié)果為 PAH的治療提供了新的循證醫(yī)學證據(jù)，新版指南較 2009 年的指南在 PAH 的治療方面有了較大的更新。 （2）新指南更新了 PAH 的治療流程，增加了新的動脈性肺動脈高壓靶向治療藥物。,12,動脈性肺動脈高壓的危險分層,低危 (10%),預后決定因素,(1 年死亡率 ),右心衰竭的癥狀 無 無 有,癥狀進展快慢 無 慢 快,暈厥 有 偶爾暈厥 經(jīng)常暈厥,WHO 功能分級 ,6 分鐘步行距離 440 m 165440 m 165 m,心肺運動試驗,最大氧耗量 15 ml/(minkg) 1115 ml/(minkg) 65% 預計值 ) (35%65% 預計值 ) (35% 預計值）,NT-proBNP 1400 ng/L,影像學檢查 右心房面積 26 cm2 心包積液 無 無或少量 有,血液動力學 右心房壓 14 mmHg 心指數(shù) 2.5 L/(minm2) 2.02.4 L/(minm2) 2.0 L/(minm2),注：WHO：世界衛(wèi)生組織；VE/VCO2：二氧化碳排出的通氣當量；NT-proBNP ：N 末端 B 型利鈉肽原；SvO2：混合靜脈血氧飽和度。影像學檢查包括超聲心動圖和心臟磁共振成像。1 mmHg=0.133 kPa,VE/VCO2 36 3644.9 45,13,動脈性肺動脈高壓的治療策略（流程）,PAH患者未經(jīng)治療的,肺動脈高壓?？浦行拇_診為PAH,一般治療,支持治療,肺血管反應性試驗（IAPH/HPAH/DPAH）,陽性,CCB 治療,陰性,低危或中危 （WHO-FC ）,高危 （WHO-FC）,起始聯(lián)合藥物治療 包括靜脈使用前列環(huán)素類藥物 c,起始單藥治療 b,起始聯(lián)合藥物治療 口服藥物 b,療效不佳,患者仍在接受PAH 治療,考慮就診于肺移植中心,兩聯(lián)或三聯(lián)藥物治療,療效不佳,列入等待肺移植術(shù)的名單 d,注：CCB：鈣拮抗劑；IPAH：特發(fā)性肺動脈高壓；HPAH：遺傳性肺 動脈高壓；DPAH：疾病相關(guān)性肺動脈高壓；WHO-FC：世界衛(wèi)生組織功能分級。a：一些 WHO-FC 級的患者為高危患者；b：安立生坦和他達那非治療時患者預后優(yōu)于單用其中一種藥物治療；c：無論是單藥治療還是聯(lián)合治療對于高?；颊呔鶓o脈使用前列環(huán)素類似物，可以降低 3 個月內(nèi)的死亡率；d：也可選擇房間隔造口術(shù)作為肺移植的過渡治療。,14,新的動脈性肺動脈高壓靶向治療藥物,（1）馬西替坦：是二聯(lián)內(nèi)皮素受體拮抗劑，SERAPHIN 研究納入 742 例 PAH 患者，藥物劑量為3 mg 或 10 mg，平均服藥時間超過 100 周，結(jié)果顯示，馬西替坦可減緩運動能力下降、PAH 癥狀惡化及死亡。常見副作用包括貧血、鼻咽炎、咽喉疼痛、支氣管炎、頭疼和尿路感染。新指南推薦該藥治療WHO 級的 PAH 患者。目前該藥物已在美國上市。 （2）Riociguat（奧利西呱）：該藥為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，作用于一氧化氮 - 環(huán)磷酸鳥苷（NO-cGMP） 通路，不依賴于 NO 而促進 cGMP 的生成。新近的PATENT 研究結(jié)果證實，Riociguat 可改善 PAH 和CTEPH 患者的運動耐量、血液動力學和 WHO 功能分級，并可以延遲臨床惡化時間。其與 5 型磷酸二酯酶抑制劑合用可引起低血壓和其他相關(guān)副作用， 故兩者是禁忌合用。 （3）Selexipag（塞樂西帕）：為一種口服的前列環(huán)素受體激動劑，該藥物及其代謝產(chǎn)物可以在體內(nèi)模擬前列環(huán)素，激活前列環(huán)素受體。新近的 GRIPHON 研究證實單用該藥或在其他藥物基礎(chǔ)上加用該藥均可以降低終點事件（包括全因死亡、因病情加重住院、肺移植術(shù)和房間隔造口術(shù)）發(fā)生率 40%。 新指南中作為級推薦的序貫治療方案有：西地那非加馬替生坦、波生坦加 Riociguat，內(nèi)皮素受體阻滯劑或 5 型磷酸二酯酶抑制劑加 Selexipag、依前列醇加西地那非。推薦的起始聯(lián)合治療為：安立生坦和他達那非（，B），相比單獨用藥，起始聯(lián)合治療可以改善患者預后。,15,六 特殊類型的肺動脈高壓,1 、成人先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓 對于艾森曼格綜合征患者，指南首先推薦使用波生坦（，B），在單一藥物治療效果不理想時可考慮聯(lián)合治療，若患者存在缺鐵的證據(jù)應注意補充鐵劑，有血栓栓塞和心力衰竭但沒有咯血的患者可考慮抗凝治療。 關(guān)于先天性心臟病患者修補手術(shù)適應證選擇的臨床證據(jù)依然較少，新指南根據(jù)專家意見對手術(shù)適應證做了推薦，但證據(jù)級別較低（ a，C）。對于沒有手術(shù)指征的先天性心臟病相關(guān)性 PH 患者， 能否采用先應用靶向藥物治療達到修補手術(shù)適應證后再行手術(shù)治療，仍有待于進一步的臨床研究證實。 關(guān)于成人先天性心臟病患者修補手術(shù)適應證的推薦 PVRi (WUm2) PVR (WU) 可否手術(shù) 推薦級別 8 4.6 不可以 a，C 注：PVRi：肺血管阻力指數(shù)； PVR 肺血管阻力,16,2、結(jié)締組織相關(guān)性肺動脈高壓,指南指出可以依據(jù)特發(fā)性 PH 的診療和治療策略處理結(jié)締組織病相關(guān)性 PH（，C），但需注意：（1）無 PH 癥狀的系統(tǒng)性硬化患者每年行超聲心動圖、肺一氧化碳彌散量及生物標記物進行檢查，以明確有無肺間質(zhì)病變和 PH；（2）需要多學科合作診斷治療基礎(chǔ)的結(jié)締組織病，基礎(chǔ)疾病的控制可以改善患者預后；（3）只有不到 1% 的結(jié)締組織病相關(guān)性 PH患者長期使用 CCB 獲益；（4）抗凝治療仍存在爭議，推薦有血栓形成傾向的患者依據(jù)個體情況口服抗凝藥物。 3、門脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓 門脈高壓患者中大約有 1%5% 會發(fā)展合并PH。指南建議有 PH 癥狀的肝病患者、門脈高壓患者以及所有肝移植申請者進行超聲心動圖評估篩查PH（，B），在門脈高壓相關(guān)性 PAH 的診斷和治療中應考慮基礎(chǔ)肝病及其他并發(fā)癥的嚴重程度（，C），不建議對該類 PAH 患者使用抗凝藥物（，C），如患者 PH 病情得到控制可考慮肝移植，不建議嚴重 PH 及疾病進展迅速的 PH 患者行肝臟移植術(shù)（，C）。,17,4、人類免疫缺陷病毒相關(guān)性肺動脈高壓,人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)性 PH 在 HIV 患者中的發(fā)生率為 0.46%。對無 PH 相關(guān)癥狀的 HIV患者無需行超聲心動圖檢查篩查 PH。HIV 相關(guān)性PH 患者的治療可參考 PAH 的治療原則，應同時進行抗病毒治療，還應考慮 HIV 的并發(fā)癥及藥物與藥物的相互作用。因為缺乏臨床證據(jù)，對該類患者不推薦使用抗凝藥物。,5、 肺靜脈阻塞性疾病或肺毛細血管瘤,在臨床上應結(jié)合臨床表現(xiàn)、體格檢查、支氣管鏡檢查和影像學資料等診斷 PVOD/PCH。若沒有組織學檢查證據(jù)支持，建議檢查 EIF2AK4 基因變異情況，以排查家族性 PVOD/PCH（ ，B）。一旦確診PVOD/PCH，應將符合移植條件的患者轉(zhuǎn)至移植中心做進一步的評估（，C）?？紤]到 PAH 的治療措施可能導致肺水腫，建議將 PVOD/PCH 患者轉(zhuǎn)入經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心后再開始治療（a，C）。,18,6、左心疾病引起的肺動脈高壓 左心疾病引起的 PH 為 PH 中最常見的一種類型，如前所述新指南更新了左心疾病引起的 PH 的血液動力學分類。在左心疾病的患者，當超聲心動圖提示有嚴重的PH，且患者血液動力學狀態(tài)穩(wěn)定時，可以考慮行右心導管檢查（，C）以明確診斷，如果患者左心疾病引起的 PH 患者 DPG 和 PVR 較高應在 PH 診治中心進行診斷和治療（a，C）。對于這一類 PH 患者，應給予左心疾病的規(guī)范化治療，新指南仍不建議采用針對 PAH 的特異性藥物治療。,7、 肺部疾病 / 低氧血癥引起的肺動脈高壓 超聲心動圖檢查可以作為此類 PH 患者的篩查手段，但確診仍需進行右