北京大學中醫(yī)內(nèi)科學17膿毒癥和多器官發(fā)病機制及治療.ppt

膿毒癥和多器官功能障礙 綜合征的發(fā)病機制及治療,盛 志 勇 全軍燒傷研究所 解放軍三零四醫(yī)院,膿毒癥是由于,微生物侵入人體而引致的具有 損傷性的激烈全身反應 的一組臨床癥狀,嚴重膿毒癥 膿毒性休克 MODS MSOF,美國統(tǒng)計,每年計有約750,000例膿毒癥（每1000 人有3例）;死亡率為28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治療費用為21000，年治療費為167億美元。 每年估計200,000人死于膿毒癥 歐洲 每年估計150,000死于膿毒癥,膿毒癥與其它嚴重病癥的比較,National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 (In Press).,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,膿毒癥的發(fā)生率,Mortality of Severe Sepsis,AIDS*,Severe Sepsis,AMI,Breast Cancer,17,50,110,130,300,211000,215000,我國缺乏統(tǒng)計,由于人口較美國高5倍 推算每年可能有300萬例膿毒癥 病死率39%50%,嚴重膿毒癥、MODS,是人類健康和經(jīng)濟的重大挑戰(zhàn) 已成為非心臟病死亡的主要原因,2002年巴塞羅那會議呼吁,全社會要象當年重視急性心肌梗死和中風那樣，重視對膿毒癥的研究和治療，爭取把膿毒癥的發(fā)生率和死亡率降低到可接受的水平。,由于1991年所商訂的診斷指標過于“敏感”，特異性太差。2001年在華盛頓召開一次會議重訂膿毒癥的定義，共有代表歐美各學會29名代表參加。目標為： 1、商討當時膿毒癥及有關病情定義 的不足之處 2、商討如何改進膿毒癥的診斷指標 3、尋討促進膿毒癥診斷的準確性、可靠性以及臨床實用性,膿毒癥的臨床表現(xiàn),* 一般指標：體溫升高或低體溫、心率增快、呼 吸增快、 白細胞數(shù)異常 * 炎癥指標：血清C反應蛋白或前降鈣素升高正常值2SD * 血流動力學指標：高心排量、低末梢阻力、氧 攝取率低下 * 代謝指標：胰島素需要量提高 * 組織灌流變化：皮膚灌流差；尿量降低 * 器官功能障礙：例如尿素氮和肌酐升高、血小 板數(shù)減少或其他凝血異常，高 膽紅素血癥,“診斷標準”不是“金標準”,僅是臨床醫(yī)生在作出治療 決心時作為參考,革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的脂多糖（內(nèi)毒素）被認為是導致膿毒癥的主要媒介。,金黃色葡萄球菌感染發(fā)生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌（MRSA）已占50%90%。,燒傷病區(qū)革蘭陽性、陰性病原菌構(gòu)成比的變遷,革蘭陽性球菌的毒性 產(chǎn)物也能導致膿毒癥,金黃色葡萄球菌產(chǎn)的致病組分,中毒性休克綜合征毒素（TSST1） 腸毒素B（SEB）超抗原 細胞壁成分磷壁酸、肽聚糖、A蛋白 胞外酶血漿凝固酶、透明質(zhì)酸酶、溶 脂酶,鏈球菌致病的組分,鏈球菌化膿性外毒素A(SPEA) 鏈球菌促絲裂外毒素Z(SMEZ),LPS TNF IL-1,IL-6 IL-8 IL-18,SEB,IFN-、 TNF-、NO等,炎癥反應失控,休克、 MODS,死亡,T細胞,Mon/M,IFN-,SEB單抗,SEB單抗,肽聚糖磷壁酸,細菌內(nèi)毒素與外毒素 有很強的協(xié)同作用 可使各自的致死量降低100倍,動物實驗：,嚴重燙傷、腹腔感染后6-24小時 肝、肺小腸組織HMGB-1表達 持續(xù)至傷后72小時 局部組織HMGB-1誘生與LPS介導器 官功能損害關系密切,小鼠腹腔注射重組 HMGB-1膿毒癥表現(xiàn) 大劑量攻擊死亡,嚴重腹腔感染后給予正丁酸鈉 （HMGB-1抑制劑） 降低動物膿毒癥1-6天的死亡率,由于發(fā)現(xiàn)眾多促炎細胞因子， 興起尋覓和合成中和或消除細胞 因子拮抗劑的研究。 但是動物實驗有效，臨床試 用均告失敗。,已試用的治療方法大致分類,細菌產(chǎn)物調(diào)節(jié)劑 抗內(nèi)毒素，殺菌通透性增強蛋白(BPI) 抗細胞因子 IL-1ra，抗TNF，sTNFr等 抗炎癥藥物 糖皮質(zhì)激素，非甾類抗炎藥、粘附分子抑制劑 抗凝血劑 重組人活化蛋白C，AT，尿激酶，肝素 重組人組織型纖維溶酶原激活劑 其他 NO合成酶抑制劑，抗氧化劑，血栓烷拮抗劑，緩激酶 受體拮抗劑等等。,雖然已投入了巨量的基礎 和臨床研究，但其發(fā)病機制仍 未完全闡明治療仍感棘手。,臨床試用失敗可能原因,* 單個拮抗劑不足以消除級聯(lián)反應形成的更多的因子 * 治療同時消除了炎癥反應的有益效應 * 動物模型與人膿毒癥真實情況不符 * 疾病不統(tǒng)一性；病人背景不一 * 治療是在癥狀出現(xiàn)之后，膿毒癥已形成 * 治療結(jié)果終點不統(tǒng)一；治療時間參差不一 * 人體反應不可能劃一 *不能糾正免疫功能紊亂及凝血紊亂 * 發(fā)現(xiàn)晚期因子，如HMGB-1,上世紀90年代初后陸續(xù)發(fā)現(xiàn) 抗炎癥細胞因子,IL，IL10，IL13， TGF 可溶性受體,Bone假說示意圖,促炎機制,抗炎機制,膿毒癥,正常狀態(tài),SIRS狀態(tài),CARS狀態(tài),MARS狀態(tài),代償性抗炎反應綜合征 COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME （ CARS ）,強烈的抗炎性介質(zhì)釋放所造成的全身反應,混合性抗炎反應綜合征 MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME (MARS),促炎和抗炎介質(zhì)二者均大量地釋放而引發(fā)的全身反應，但二者之間不能取得平衡。,免疫失協(xié)調(diào) IMMUNOLOGIC DISSONANCE,促炎與抗炎介質(zhì)之間失去平衡 持續(xù)的劇烈的炎癥反應 免疫抑制，繼發(fā)感染 炎癥與免疫抑制反復交叉表現(xiàn),最近研究認為對治療膿毒癥 具有重大影響的病生變化,先天性免疫系統(tǒng)功能紊亂 血管內(nèi)皮細胞反應失常,先天性免疫系統(tǒng) 中性粒細胞 巨噬單核細胞 淋巴細胞 功能紊亂的證據(jù),中性粒細胞凋亡降低 持續(xù)炎癥,C5a大量產(chǎn)生 中性粒細胞功能,2019/10/11,中醫(yī)內(nèi)科學,2019/10/11,中醫(yī)內(nèi)科學,2019/10/11,中醫(yī)內(nèi)科學,A：35%96%TBSA（N=11）,B：7%30%TBSA（N=22）,C：正常對照（N=22）,燒傷病人與正常人PMN化學發(fā)光強度比較,時間 ( 分 ),時間（分）,2019/10/11,中醫(yī)內(nèi)科學,膿毒癥,無膿毒癥,無膿毒癥,發(fā)生和不發(fā)生膿毒癥病人PMN化學發(fā)光強度比較,機體在感染和創(chuàng)傷刺激下，不僅釋放促炎介質(zhì)，同時也反饋性釋放內(nèi)源性抗炎介質(zhì)（IL-4、IL-10、TGF）,“ 免疫抑制 ”,IL-10,CD14+ 單核細胞 HLA-DR,Thierry Fumeaux，2002,免疫功能,感染易感性,單核細胞HLA-DR的意義,THC,細 菌,吞噬,抗原處理,抗原提呈,HLA-DR,TCR,抗原多肽,單核細胞/巨噬細胞,B細胞,T細胞,單核/巨噬細胞,活,化,CD14+單核細胞 HLA-DR 30%,CD14+單核細胞HLA-DR30%,死亡率,持續(xù)時間5天,81%,持續(xù)2天,58%,無或短時間存在,19%,Volk HD, 1996,“ Immune Suppression ”,組別 燒傷面積 病例數(shù) 特重燒傷組 51%95%(III20%) 16 重度燒傷組 31%50%(11%III20%) 13 中度燒傷組 11%30%( III10%) 10 輕度燒傷組 10% (III=0) 15 正常對照組 0 10 燒傷分度按1970年全國燒傷會議標準,觀察病例分組,燒傷后外周血單核細胞HLA-DR表達率,3 7 14 28 49,特重燒傷后外周血IL-6、IL-10水平變化,重度燒傷后外周血IL-6、IL-10水平變化,燒傷膿毒癥病人IL-6、IL-10、HLA-DR的變化,淋巴細胞凋亡,近年的研究證明，導致免疫麻痹的根本原因是由于行使特異性免疫功能的免疫細胞，如B淋巴細胞、CD4細胞、樹突狀細胞加速凋亡所致。因此，免疫麻痹是特異性免疫功能抑制。 目前認為，導致免疫細胞加速凋亡的重要物質(zhì)有：TNF、FasL、顆粒酶和糖皮質(zhì)激素。 高水平的促炎細胞因子是導致免疫麻痹的主要原因，所謂 “促炎 / 抗炎介質(zhì)平衡” 假說迄今并沒有充分的證據(jù)支持。,免疫麻痹形成示意圖,淋巴細胞廣泛凋亡 免疫功能低下,燒傷MOF病例脾臟,淋巴細胞 脾小體消失 白髓萎縮,MOF病例脾臟,巨噬細胞增生 淋巴細胞減少,胸 腺,光鏡：皮質(zhì)淋巴細胞明顯減少，巨噬細胞明顯增多，而髓質(zhì)淋巴細胞無明顯減少，形成髓質(zhì)淋巴細胞比皮質(zhì)淋巴細胞數(shù)量多的現(xiàn)象，即所謂“皮髓倒置”； 電鏡：皮質(zhì)淋巴細胞大量凋亡，形成較多的凋亡小體。 TUNEL標記：顯示凋亡細胞數(shù)目明顯增多。,大鼠酵母多糖模型胸腺,皮質(zhì)淋巴細胞凋亡，數(shù)減少。,小鼠酵母多糖模型胸腺,淋巴細胞凋亡，數(shù),大鼠MOF早期胸腺TUNEL,大鼠酵母多糖模型胸腺,電鏡：巨噬細胞吞噬凋亡小體,脾 臟,光鏡：脾竇充血、巨噬細胞增生、中性白細胞浸潤；白髓淋巴細胞減少，脾小體萎縮； 電鏡：見白髓淋巴細胞變性凋亡，多見凋亡小體，同時見增生的巨噬細胞吞噬大量凋亡的淋巴細胞。 TUNEL：示白髓及脾竇內(nèi)有較多著棕黃色的凋亡細胞。,大鼠酵母多糖模型脾臟,淋巴細胞減少，巨噬細胞增多，溢出現(xiàn)象。 功能,大鼠酵母多糖脾臟TUNEL,小鼠酵母多糖模型脾臟,吞噬凋亡小體,小鼠燒傷膿毒癥脾臟,巨噬細胞吞噬凋亡小體 淋巴細胞凋亡,兔腸部分缺血再灌注損傷 外周血淋巴細胞凋亡,大面積重度燒傷經(jīng)常發(fā)生 低血容量休克,68例MODS病例中 30.8%發(fā)生臨床休克,低容量性休克時血液重新分布,腸道血供應顯著減少,燒傷休克經(jīng)復蘇 內(nèi)臟血供恢復滯后于 身體其他各部分,利用CO2張力計監(jiān)測 胃(腸)粘膜pHi 表達腸粘膜DO2,8例燒傷病人的一般資料,年齡：2746歲(中位34.67.9) 燒傷面積：5090%TBSA (中位65.317.4%) 0燒傷面積：2575%TBSA (中位3.518.9%), 干擾素可以提高CD+ 單核細胞HLADR 胸腺肽也具有同樣治療作用,Th1,IFN-,LT,巨噬細胞(增強殺菌能力),+,+,嗜中性細胞(增強殺菌能力),IL-2,+,調(diào)節(jié)CD4+/CD8+比例,(增強機體免疫水平),胸腺肽,胸腺肽具有直接抑制 caspase的作用 遏制淋巴細胞凋亡,血管內(nèi)皮細胞,人體約有1013 全重1千克 覆蓋面積40007000,血管內(nèi)皮細胞的功能,覆蓋血管內(nèi)壁 調(diào)節(jié)血管舒縮緊張度 調(diào)節(jié)細胞間和營養(yǎng)交換 維持血液流體性 參與局部促炎和抗炎介質(zhì)的平衡 參與新血管的形成 經(jīng)歷細胞凋亡,病原體侵入組織時,血管內(nèi)皮細胞,釋放炎性介質(zhì) 動員白細胞，促進粘附 促進凝血以局限感染 提高滲透性 改變血管舒縮緊張度,LPS，外毒素等 M TNF，IL-1，IL-6 組織因子 選擇蛋白 ICAM VCAM 內(nèi)皮細胞 血小板 WBC聚集 因子VIII 蛋白酶 因子V 血栓調(diào)節(jié) 蛋白 內(nèi)皮細胞損傷 凝血酶 APC 纖維蛋白 PAI-1 微血栓,_,2019/10/11,中醫(yī)內(nèi)科學,人 . 腹部外傷-腹腔膿腫-MODS 肺泡隔血管微血栓(纖維蛋白染色),2019/10/11,中醫(yī)內(nèi)科學,大鼠 . 酵母多糖腹腔注射致MODS 肺泡隔小血管微血栓,2019/10/11,中醫(yī)內(nèi)科學,家兔 . 失血休克+飼菌致MODS 肺泡隔小血管微血栓,當前抗凝研究狀況,肝素：經(jīng)典方法，多數(shù)持肯定態(tài)度，缺乏嚴格對照 AT-：有效，缺乏統(tǒng)計學，新近三期研究持否定 重組人類活化蛋白C（ APC）：11個國家1690例研 究顯示能使膿毒癥28天死亡率降低6%。 血小板活化因子乙酰水解酶（pafase)、TFPI、重組 線蟲抗凝蛋白（rNAPc2)：在研究中，無確切結(jié)果,嚴重膿毒癥時可用,活化C蛋白 (Activated protein c) (Drotrecogin alfaactivated) 24/g/kg/h 96h 低分子肝素 (可賽) 4080mg/d 尿激酶 組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(tPH),活化蛋白（APC）,抑制凝血因子Va和a的功能 抑制單核細胞產(chǎn)生TNF-a，IL-1，IL-6 減少中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附 增強纖維蛋白溶解活性 用藥后 D二聚體降低 IL-6降低,膿毒癥,細胞因子,細胞凋亡,促炎細胞因子 IL-1,IL-6,TNF,抗炎細胞因子 IL-10,TNF-R1,淋巴細胞 胸腺、脾、骨髓 腸 組 織,粒細胞,休克 細胞凋亡,免 疫 抑 制,繼 發(fā) 感 染,氧自由基 實質(zhì)性器官壞死 肺、肝,細菌內(nèi)毒素移位,MODS,MOF,恢復,恢復,死亡,依賴于膿毒癥打擊 的嚴重程度,內(nèi)毒素、外毒素、其他細菌組分,內(nèi)皮細胞,中性白細胞,單核細胞,細胞因子,氧自由基,脂質(zhì)介質(zhì),生物喋呤,補體,組織因子 PAI-1 促凝血效應,膿毒癥與多器官功能障礙,凝血紊亂,體溫升高,血管擴張,毛細血管滲透,微循環(huán)梗阻,循環(huán)不穩(wěn)定,趨化溶酶體酶,iNOS,如已有中毒性休克表現(xiàn)：,、液體復蘇。指標： 中心靜脈壓：812Hg 平均動脈壓65 Hg 尿量0.5mlkg1hr1 中心靜脈或混合靜脈氧飽和度70% 、如6小時未能達到以上指標 輸紅細胞使血球壓積30% 和或輸去甲腎上腺素,嚴重膿毒癥一旦形成， 治療仍甚棘手，因此預防重 于治療。,嚴重燒傷誘發(fā)一系 列劇烈的病理生理過程， 極易并發(fā)膿毒癥,MODS發(fā)病機制中二次打擊現(xiàn)象,第一次打擊 SIRS或 膿毒癥 燒傷 組織缺血 重灌流 炎性細胞 內(nèi)毒素移位 激活,MODS發(fā)病機制中二次打擊現(xiàn)象,第二次打擊 感染 MODS 內(nèi)毒素血癥 壞死組織存留 全身炎癥反應 預激的炎性細胞 加劇、失控 進一步激活 免疫失協(xié)調(diào),首先是妥善防治休克,及時、快速、充分糾正 低血容量 盡快恢復腸道血供應 減輕氧自由基損傷,腸道是膿毒癥發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，既是易損器官，又是始動器官,腸道屏障功能紊亂內(nèi)毒素血癥 腸道缺血末梢循環(huán)淋巴細胞凋亡 動力障礙、慢性炎癥內(nèi)毒素移位、胃內(nèi)容物誤吸膿毒癥、肺損傷,恢復腸血供應,目前應用山莨菪堿 可用氯化氨甲酰膽堿（卡巴膽堿 carbachol） 血管緊張素肽拮抗劑,代謝支持,總熱量計算公式 KJ/ d =4184體表面積()104.6燒傷面積() Kcald1000體表面積()25 燒傷面積() （體表面積身高(m) 0.6 1.5） （第三軍醫(yī)大學全軍燒傷研究所）,代謝支持,及早開始經(jīng)口營養(yǎng) 有助于恢復腸道血供（sNOS活性） 減輕腸粘膜再灌流損傷 降低血內(nèi)毒素水平 促進腸粘膜生長、更新、分泌 降低高代謝率 削弱、阻滯內(nèi)毒素炎性介質(zhì)腸粘膜損傷,代謝支持,補充谷氨酰胺 是腸粘膜細胞、淋巴細胞的能源物質(zhì) 維護分泌sIgA的功能 增加肝臟和其他組織的谷胱甘肽含量，減輕氧自由基損傷,代謝支持,補充精氨酸 防止燒傷后hs比值下降 使CD4細胞增加，提高CD4 CD8比值 提高淋巴細胞對PHA和ConA的反應性,及早切除三度傷面 消除燒傷毒素的有害作用 去除感染發(fā)源地 降低粘附分子上調(diào),保護支持內(nèi)臟功能,心臟 西地蘭0.4mg(第一24小時內(nèi)給1.2mg 達到飽和量后每日0.4mg ) 低血壓可給予多巴胺25g/kg min 肺 既是靶器官又是始動器官 及時氣管切開、及時機械通氣 保護性通氣策略： 潮氣量：67ml/kg PEEP：1015c