直腸癌圍手術(shù)期的輔助治療概要.ppt

晚期直腸癌的治療,萬德森 （中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院，廣州 510060）,目前直腸癌外科治療效果 提高療效的措施 “三早” 擴大手術(shù)范圍 綜合治療（放療，化療）,外科治療效果仍不夠理想,美國癌癥協(xié)會（19401960） 25000例結(jié)直腸癌外科治療 結(jié)腸癌5年生存率 48%56% 直腸癌5年生存率 44% 50%,英國牛津大學(xué)臨床試驗中心（19601987） 32000例結(jié)直腸癌外科治療 結(jié)腸癌5年生存率 56.1% 直腸癌5年生存率 45.1%,歐洲國家直腸癌平均5年生存率,外科治療,德國SGCRC (Study Group Colorectal Carcinoma),1984年1986年 7家醫(yī)院 1101例直腸癌 術(shù)后5年生存率 58.3%（54.6%62.0%） UICC分類： 期 78.7%（72.6%84.8%） 期 64.1%（57.6%70.6%） 期 40.9%（35.3%46.5%） P. Hermanek, Tumori; 1995; 81(Suppl): 6064,外科治療,Jatzko GR et al. (1999) 報19841997年644例中低位直腸癌治療效果。 切除率98.8% 根治性切除率85.7% 根治后5年生存率 56.3% 10年生存率 42.6% 5年復(fù)發(fā)率 12.0% GR Jatzko：Eur J Surg Oncol 1999; 25: 284-291,外科治療,外科治療,美國（Steele, 1994）,5年生存率 期 70% 期 55% 期 41%,直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā),McCall (1995年) 等 10640例直腸癌 術(shù)后局部復(fù)發(fā)率 3%50% （中位數(shù) 18.5%）,外科治療,結(jié)直腸癌確診時 20% 肝轉(zhuǎn)移 術(shù)后 50% 肝轉(zhuǎn)移 尸解 70% 肝轉(zhuǎn)移,外科治療,提高療效的措施,早期發(fā)現(xiàn) 早期診斷 早期治療,三早,三早,中國浙江海寧縣 普查186234人（30歲） 良性病變 3225例（息肉3053例，直腸潰瘍172例） 大腸癌 75例（類癌34例，息肉癌變20例，腺癌21例） 其中早期癌54例（72%）,三早,擴大手術(shù)范圍,直腸癌擴大根治術(shù) 聯(lián)合臟器切除,直腸癌擴大根治術(shù),理論基礎(chǔ)是腹膜返折以下直腸癌淋巴流向，除向上之外，還有向側(cè)方和下方轉(zhuǎn)移 日本學(xué)者研究側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12%-24%（西方Grinnell報告僅1.9%）；我國黑龍江省報告為11% 優(yōu)點： 提高術(shù)后生存率（Dukes C期術(shù)后5年生存率由31.5-40.2%提高到48.1-54.7%） 降低局部復(fù)發(fā)率（由31.6%下降到6%-14.3%） 缺點： 創(chuàng)傷增加 影響排尿和性功能大,直腸癌全盆腔臟器切除術(shù),Brunshwig (1948) 最先提出全盆腔臟器切除術(shù)（Total pelvic exenteration, TPE）用于治療宮頸癌 Appleby (1950) 應(yīng)用于治療直腸癌 以后術(shù)式不斷改進。,擴大手術(shù),TPE治療直腸癌,5年生存率 33%50%（Meterissian SH at al, 1997） 圍手術(shù)死亡率 3% 并發(fā)癥發(fā)生率 13%75%（47%）,擴大手術(shù),綜合治療,放療：術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、放化療 化療：術(shù)中、術(shù)后,綜合治療,術(shù)前放療,優(yōu)點,缺點,減少手術(shù)時腫瘤接種和局部復(fù)發(fā)； 降低腫瘤分期； 增加手術(shù)切除和保肛的可能性； 腫瘤床供血供氧良好有利放療。,可能增加術(shù)后會陰部傷口化膿感染機會； 延長手術(shù)日期； 增加圍手術(shù)期死亡率。,綜合治療,Graf（1997年）報告瑞典多中心隨機 術(shù)前放療結(jié)果 1316例術(shù)前放療（5Gy/天 qd5） 腫瘤明顯縮小 淋巴結(jié)侵襲減少（42%比33%） 降低分期,術(shù)前放療,Francois（1999年）報告法國隨機 術(shù)前放療試驗結(jié)果 放療手術(shù)間隔68周與2周的比較,術(shù)前放療,間隔長有效率更高（72%比53%，p=0.007） 間隔長病理學(xué)改變率更高（26%比10%，p=0.005） 間隔長減少淋巴侵襲更明顯（5%比16%，p=0.01） 間隔長保肛率更高（38%比23%，p=0.01）,Hu Ks and Harrison LB (2000年) 分析直腸癌術(shù)前輔助放療優(yōu)缺點時指出 術(shù)前放療增加圍手術(shù)期死亡率，達到8% （增加心血管和血栓塞等并發(fā)癥）,術(shù)前放療,術(shù)后放療,優(yōu)點,缺點,能減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)； 能準確選擇需要放療的病人和準確定位； 避免不必放療者（TisT2）過度治療。,手術(shù)造成腫瘤床低氧或缺氧； 可能延誤手術(shù)切口的愈合； 副作用較多（皮炎、腹瀉、膀胱炎、腸炎等）。,Fisher等（1988年）報告 NSABP-R01試驗結(jié)果： 6個隨機試驗中2個試驗證實術(shù)后放療能加強局部控制，5年局部復(fù)發(fā)率與單純手術(shù)比較為24%比38%（p=0.001），16%比25%（p=0.06）；其余4個試驗表明術(shù)后放療對局部控制無顯著意義。 6個試驗均表明術(shù)后放療對Dukes B/C期的總生存率無好處,術(shù)后放療,術(shù)后放化療,綜合治療,術(shù)前與術(shù)后放療比較,Pahlman（1999年）報告 術(shù)前與術(shù)后放療比較的多中心隨機試驗結(jié)果 總例數(shù)471例 術(shù)前放療（短程大劑量5.0Gy/天 qd5）； 術(shù)后放療（常規(guī)劑量60Gy/6周）,綜合治療,術(shù)中放療（IORT）,優(yōu)點,增強局部控制，減少邊緣復(fù)發(fā)； 定位準確； 避免周圍組織過度損害。,需要特殊設(shè)施； 并發(fā)癥：神經(jīng)病變，輸尿管狹窄。,缺點,綜合治療,“三文治”式治療： 術(shù)前放療手術(shù)+術(shù)中放療術(shù)后放療 大大減少邊緣復(fù)發(fā)的危險性，增強局部控制 （Gunderson , 1990）,綜合治療,術(shù)后化療,直腸癌輔助放療只能增強局部控制，減少局部復(fù)發(fā)率，無論術(shù)前或術(shù)后放療均未能提高生存率；術(shù)后放化療則對局部控制和提高生存率均有好處。 GITSG-7175隨機試驗比較術(shù)后放化療與單純手術(shù)的效果：,提示：術(shù)后化療可作放療增敏，又可減少 遠處轉(zhuǎn)移，提高生存率。,綜合治療,基本方案一,5-FU/Lev 術(shù)后3周開始5-FU450mg/m2 iv. qd5 以后每周靜注1次，連用48周 術(shù)后3周開始口服Levamisoloe（左旋咪唑）50mg Tid 3天，休11天后重復(fù)，共服1年。,術(shù)后化療,5-FU/CF （Leucovorin，醛氫葉酸，檸檬膠因子） 術(shù)后三周開始CF 20200mg/m2 靜滴，至一小時用5-FU 375450mg/m2 靜推，然后再滴完CF，每天1次，5天為一療程。休三周后重復(fù)，共6個療程。,基本方案二,術(shù)后化療,術(shù)后化療,其他方案,新藥 Oxaliplatin（L-OHP，樂沙定） Irinotecan（CPT-11，伊立替康） Capecitabine（Xeloda，希羅達） 羥基喜樹堿（HCPT）,術(shù)后化療,新方案 L-OHP加5-FU/CF CPT-11加5-FU/CF L-OHP加Xeloda HCPT加5-FU/CF,術(shù)中化療,優(yōu)點：,術(shù)中用抗癌藥可將微小病灶或脫落癌細胞殺滅 不拖延手術(shù)安排也不影響術(shù)后恢復(fù) 術(shù)中化療費時少，副作用不大,腸腔化療 腹腔化療 門靜脈灌注化療,術(shù)中化療方法,術(shù)中化療,探查 環(huán)扎腸管(距離腫瘤遠、近段約 810cm )，如為直腸癌則先縫閉肛門，術(shù)中結(jié)扎乙狀結(jié)腸中下段 病變腸腔內(nèi)注射5- FU 30mg/公斤體重 暫停手術(shù)30分鐘 結(jié)扎切斷供應(yīng)癌瘤腸段的動、靜脈 常規(guī)完成根治術(shù)。 術(shù)后第1、2天，靜注5-FU 10mg/公斤體重/天。,【腸腔化療】,腸腔化療示意圖,腸腔化療的原理,結(jié)扎腸管和注入5-FU 阻止癌細胞脫落擴散，殺傷腸腔內(nèi)癌細胞 。 5-FU被吸收 區(qū)域淋巴結(jié)及靜脈 門靜脈肝臟 殺滅沿途癌細胞 術(shù)后第1、2天5-FU靜注消滅全身循環(huán)的癌細胞 。,腸腔化療,腸腔化療機制的探討,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報告腸腔灌注5-FU后腸系膜靜脈和周圍靜脈血藥濃度測定結(jié)果（1990）。,腸腔化療,15例腸腔灌注5-FU后不同部位血藥濃度(g/ml),腸腔化療,腸腔化療輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)的效果,Rousselot（1972年） Dukes C期 5年生存率 65% 8年生存率 56% Grossi（1977） 結(jié)腸癌 Dukes B期 5年生存率 試驗組 75% 對照組 66% 直腸癌 Dukes C期 5年生存率 試驗組 35% 對照組 23% Lawrence（1975） 試驗組與對照組生存率差別 無顯著意義,腸腔化療,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1988） 前瞻性隨機對照研究（19821984） 82例Dukes C期結(jié)直腸癌根治術(shù),腸腔化療,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1994） 遠期效果觀察（上組病例隨訪至1990.12） 失訪1例，隨訪率98.8% Dukes C期結(jié)直腸癌 試驗組 8年生存率 28.5% 肝M 11.1% 對照組 8年生存率 5.6% 肝M 21.6%,腸腔化療,5-FU劑量增加 加用調(diào)節(jié)劑 選用新藥（CTP-11，L-OHP）,腸腔化療進一步,腸腔化療,美國癌癥協(xié)會（1970）首先提出腹腔化療 區(qū)域性化療,優(yōu)點： 腹腔內(nèi)腫瘤直接浸泡在高濃度藥液中，提高了藥物對癌細胞的殺傷能力； 抗癌藥物被腹膜吸收并經(jīng)門靜脈進入肝臟，因此對播散、轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)的癌細胞有殺傷作用； 操作方便，毒副作用輕。,腹腔化療,Speyer（1985）報道 腹腔內(nèi)藥物濃度為血漿內(nèi)濃度400倍。 Derick 發(fā)現(xiàn) 腹腔化療中腹膜表面5-FU濃度比血中濃度高300-2200倍。,腹腔化療,腹腔化療常用方法： 腹腔留置硅膠管（Tenckhoff硅膠透析管）藥物經(jīng)注入。 腹壁皮下埋置注射泵或Port-A-cath系統(tǒng)，經(jīng)泵注入藥物。 直接經(jīng)腹腔穿刺注射。 常用藥物：5-FU，DDP，CTX，MMC,腹腔化療,Spratt等（1980）首先設(shè)計和應(yīng)用了腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧ⅲ↖ntroperitoneal hyperthermic perfusion, IPHP）化療 IPHP化療的方法： 在全麻和心電監(jiān)護下施行，根治性切除完畢，即時于腹腔內(nèi)置3條硅膠管（1條灌注，2條引流）。通過灌注儀器不斷灌注加溫的液體維持腹腔內(nèi)溫度，化療藥物溶入灌注液中，灌注時間6090分鐘，腹腔內(nèi)溫度維持在43左右，溫度探針與測溫儀連接，監(jiān)測腹內(nèi)液、進液及出液溫度。,腹腔化療,IPHP化療的原理： 腹腔內(nèi)抗癌藥濃度高，與癌細胞或癌灶接觸面大、時間長，所以能有效地殺滅腹腔的脫落癌細胞和癌灶 ；高溫使癌細胞破裂，增加化療效果；腹腔化療藥物進入肝臟，對門靜脈及肝臟內(nèi)可能存在的癌細胞起到殺滅作用 。,腹腔化療,IPHP化療效果 ： 陳利生（1999）報道120例中晚期大腸癌隨機對照研究結(jié)果 手術(shù)+IPHP化療（n=68）術(shù)后復(fù)發(fā)5例 肝M 4例 死亡9例（隨訪34.36.8個月） 單純手術(shù)組（n=52） 術(shù)后復(fù)發(fā)8例 肝M 5例 死亡8例（隨訪時間33.45.5月）,腹腔化療,IPHP化療療效肯定，特別是對胃腸癌侵犯漿膜和腹膜播散者，但需要特別儀器設(shè)備、測溫和控溫，延長手術(shù)時間。 今后，進一步開展多中心試驗；開發(fā)浸透性好的抗癌藥；改進儀器設(shè)備和縮短術(shù)中灌注時間等 。,腹腔化療,門靜脈化療,Morales等（1957）倡議結(jié)直腸癌手術(shù)時門靜脈灌注抗癌藥物以防止肝轉(zhuǎn)移 。 Taylor（1979）發(fā)表一項隨機研究結(jié)果：對照組在隨訪期（23個月）中死亡23例，肝轉(zhuǎn)移13例，而試驗組（手術(shù)+門靜脈化療）死亡僅7例，肝轉(zhuǎn)移2例，兩組有顯著差異。,門靜脈化療,門靜脈化療的方法,通常經(jīng)臍靜脈、腸系膜靜脈、胃網(wǎng)膜右靜脈插管，即時注入抗癌藥或?qū)?dǎo)管引至腹壁外，術(shù)后持續(xù)灌注抗癌藥。最簡單經(jīng)大網(wǎng)膜的大靜脈注藥，注完即結(jié)扎該靜脈。常用藥物是5-FU加或不加肝素或尿激酶。,門靜脈化療,門靜脈化療的原理,門靜脈化療可以達到門靜脈、肝臟內(nèi)血藥濃度高水平，能夠有效殺滅該區(qū)域的癌細胞，防止肝轉(zhuǎn)移且全身毒性很低 。,門靜脈化療,門靜脈化療的效果 ： Taylor（1985）報告一項隨機研究結(jié)果： 對照組（n=127） 隨訪4年 死于復(fù)發(fā)53例 肝M 22例 試驗組（n=117） 25例 5例 瑞士癌癥臨床研究組（1995） 術(shù)后門靜脈灌注化療組無瘤生存率顯著高于對照組 減少復(fù)發(fā)率21%，減少死亡率26%,門靜脈化療,術(shù)中化療綜合應(yīng)用,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院實施的術(shù)中化療方案： 探查確定可行根治術(shù)，即結(jié)扎病變腸段，腸腔內(nèi)灌注5-FU 10001250mg，然后按常規(guī)手術(shù)。完成根治術(shù)后，即用大量清水沖洗，并用氮芥（HN2）2mg%溶液泡浸腹腔，5