血友病的診斷與治療.ppt

重型 中間型 輕型 因子水平 5 % 特征是自發(fā)出血 輕微損傷出血 嚴重損傷、外科手術 和侵入性檢查時出血 每周可出血 1- 2次 每月可出血 1次 可以從不出血 關節(jié)受累為特征 可有關節(jié)受累 關節(jié)受累罕見 (關節(jié)血腫),血友病的分型,血友病的臨床表現包括三方面：,全身各部位的自發(fā)性或損傷后過度出血； 反復出血引致的相關并發(fā)癥； （血友病性關節(jié)病、軟組織/肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經引至 相關的嚴重后果、假腫瘤 ） 治療相關并發(fā)癥（抗體形成和血制品相關性感染性疾?。?。,血友病的出血部位,關節(jié) 肌肉 / 軟組織 口腔 鼻衄 血尿 胃腸道 擦傷 / 撕裂傷 中樞神經系統(tǒng)出血 損傷相關 任何部位,血友病關節(jié)出血,自發(fā)性: 0-6 / 月 在有明顯臨床征象之前就有“先兆” 與以下情況有關 疼痛 / 腫脹 - 皮溫高 / 壓痛 - 活動范圍受限 反復出血 滑膜增厚 - 關節(jié)軟骨損害 - 骨骺損害 - 關節(jié)破壞,關節(jié)出血,治療 止痛 - PARACETAMOL / DEXTROPROPOXYPHENE / 麻醉劑 類似物 不用 NSAID 休息 避免負重 / 限制運動 冰 碎的, 間接運用, 3-4 次/日 制動 部分 /暫時（借助夾板） 濃縮物 盡快 - 1-2 劑 / 日， 1-2 天 - 目的在于使因子水平達 30-50% 5-10% 運動 避免穿刺 監(jiān)測 / 記錄長期結果,關節(jié)出血,預防 : 預防性輸注凝血因子 恰當的鍛煉 / 物理治療以保持肌肉強壯 保護性設備 膝蓋 / 肘 調節(jié)活動,軟組織 / 肌肉出血,常見部位 腰大肌 / 大腿 / GASTROCNEMIUS / 前臂 / 咽喉與頸部 自發(fā)性 / 損傷 / 炎癥相關性 診斷: 臨床 / 影象 超聲波 / CT / MRI,需要緊急凝血因子替代 共 2-4 天 使因子水平達 40-60% 10-20% 密切觀察 通常在醫(yī)院 神經損傷更應該注意 若有筋膜室綜合征，則需外科減壓 物理治療 / 鍛煉- 盡可能早 皮膚牽引 - ?爭論,軟組織 / 肌肉出血,血友病口腔出血,自發(fā)出血不常見 通常與損傷有關 / 出牙 / 感染 / 牙齦炎 急性出血時可咽下和嘔吐或排黑便 慢性出血可導致嚴重貧血,血友病口腔出血,輕微出血可用抗纖溶藥物控制 (止血環(huán)酸 - 20-40mg/kg/劑 EACA - 50-100mg/kg/劑) - SWISH, 留在口腔內并咽下 其他局部制劑 凝血酶 / 纖維蛋白 SEALANT 嚴重/持續(xù)性出血時行替代治療 - 使因子水平達 40-60%，持續(xù) 3-4 天 10-20% ， 1-2 天,血友病口腔出血,牙齦炎: - 抗菌素: 阿莫西林 / 甲硝唑 - 抗菌素漱口: CHLOROHEXIDINE - 抗纖溶藥物: TA / EACA - 按時刷牙 輸凝血因子后潔齒 輸一次使因子水平達 20 - 40%，繼以 TA / EACA,血友病的鼻衄,可為自發(fā)性 / 損傷相關性 通常在鼻前庭 ( LITTLE氏區(qū)) 可在幾天內導致嚴重貧血,血友病的鼻衄,讓病人坐直 - 避免咽下血液 建議用口呼吸 用裹著布/紗布的冰塊壓迫兩個鼻孔5-15 分鐘 如果出血停止, 用TA / EACA 溶液浸泡過的紗布輕輕壓迫鼻孔 若出血持續(xù)存在，緊緊壓迫 24-48 小時 若出血持續(xù)存在，行替代治療，使因子水平達20-40%,血友病的血尿,不常見但可自發(fā)發(fā)生或損傷后發(fā)生 通常無痛 可以是由于泌尿-生殖道損傷所致 可導致顯著貧血,輕微 / 無痛性血尿 - 積極補液 2-5 天 - 監(jiān)測血紅蛋白 嚴重 / 有痛性血尿 - 替代治療使因子水平達30- 50% - 若有必要，輸血 禁用抗纖溶藥物 反復 / 持續(xù)性血尿 - 行泌尿系檢查以除外局部病理學異常,血友病的血尿,血友病的胃腸道出血,通常是由于局部損傷所致 - 潰瘍、息肉、血管瘤 可表現為嘔血、便血或黑便 可迅速使病人貧血,如有可能，立即行替代治療 - 使凝血因子水平達 30-80% 20-40% 直至出血被控制 若有必要，輸血 盡早行有關檢查 - 內窺鏡 / 血管造影 抗纖溶藥可能有幫助 治療病因 藥物 / 手術 / 栓塞,血友病的胃腸道出血,血友病的擦傷/ 撕裂傷,淺表損傷需要無菌性清洗和壓迫 深部傷口需要凝血因子替代治療 - 使因子水平達 40-50% 直至傷口愈合 10-30% 直至傷口長出肉芽 局部制劑 (凝血酶 / 纖維蛋白 SEALANT) 有用,血友病的急癥,中樞神經系統(tǒng)出血 損傷 腹部 / 胸腔 咽部 / 頸部出血 筋膜室綜合征 - 前臂: VOLKMANNS 缺血性攣縮 - 髂腰肌 - 腓腸肌 假腫瘤 破裂 醫(yī)源性并發(fā)癥 - 化膿性關節(jié)炎 - 肢端壞疽和壞死,血友病的急癥,在檢查之前根據推斷進行治療 使凝血因子達 正常 / 安全 60-100% 30-60% - 維持在 30-50% 10-30% 直至病人穩(wěn)定 適當的醫(yī)療 / 外科介入,血友病中樞神經系統(tǒng)出血,最嚴重的急性并發(fā)癥 可能是硬膜下 / 腦室內 /蛛網膜下 可以自發(fā)性發(fā)生但通常繼發(fā)于損傷 有時原因不明 損傷后發(fā)作可被延遲數天 可伴有局部缺陷, 癲癇或顱內壓增高,血友病中樞神經系統(tǒng)出血,在檢查之前根據推斷進行治療 立即輸注凝血因子 = 60 - 100% 50% 繼以 50%， 2-3 周 50% ， 3-5 天 20-40%， 5-7 天 10-20%， 7-14 天 影象學檢查以確定類型和范圍 其他醫(yī)療措施 (抗水腫,抗驚厥, 抗纖溶藥物) 若有必要，外科介入(手術前使因子水平達80-100% ) 若可行，進行次級預防,血友病治療時間段 1960s 低純度, 小劑量 * 1970s 中等純度, 中等劑量 * 1980s 高純度, 大劑量 1990s 極高純度, 大劑量 *目前大多數發(fā)展中國家的治療措施,血友病的替代治療 偶爾替代治療 需要時替代治療 預防性替代治療,血友病的預防性凝血因子替代治療 模式 定義 初級預防 定期連續(xù)治療，2歲以前開始或第1次關節(jié)出血 后開始 次級預防 A.定期連續(xù)治療（長期治療），2歲以后開始或 第2次或更多次關節(jié)出血后開始 B.由于頻繁出血, 周期性 (短期) 治療,預防性凝血因子替代治療 使凝血因子水平一直維持在 1% 通過每2-3天輸注一次凝血因子而實現 (為了方便) 顯著改變疾病的自然病程 極其昂貴,血友病的關節(jié)功能 保存正常的關節(jié)功能 (矯形外科學 / 放射學積分 - 0) 或 保留 合理的 關節(jié)功能以維持功能上的獨立 這兩種醫(yī)護方法的費用差別可以很大,血友病的外科治療 需要一個醫(yī)療組 血液學家 / 化驗室 / 外科醫(yī)師 / 足夠的替代治療 操作安全 5 - 10% 出血發(fā)生率 1% 死亡率 600 - 1000 IU/ KG 凝血因子濃縮物/操作 缺乏進行替代治療的統(tǒng)一的指南,治療任務： 預防和治療-出血 預防和治療-出血相關性并發(fā)癥 預防和治療-治療相關性并發(fā)癥 治療標準： 最優(yōu)治療-預防性+充分性治療 基本治療-及時+基本充分治療 保守治療-保守+間斷/偶爾性治療,治療方案： 替代治療（凝血因子) - 最基本方法 輔助止血 物理治療- 預防及治療關節(jié)肌肉并發(fā)癥 外科治療- 治療關節(jié)肌肉并發(fā)癥 其它并發(fā)癥治療- 病毒感染、抑制物 基因治療,按需治療 預防治療,替代治療（凝血因子) 的制劑品種 Historical Progress,1848 Whole blood transfusion 1923 Plasma transfusion 1964 Cryoprecipitate/PCC 1960s Concentrates 1977 DDAVP 1988 Recombinant factor VIII ? Gene therapy,血友病的輔助治療制劑,輔助止血制劑 -避免血源性致病原的傳播 DDAVP 抗纖溶制劑 局部用藥 (凝血酶, 纖維蛋白膠) 止血基質 (可吸收的明膠，微纖維膠原),替代治療（凝血因子)的使用方式,按需治療- 出血事件發(fā)生時，給以及時+充分的凝血因子注射； 預防治療- 出血事件發(fā)生前，定期給以凝血因子注射，維持體 內凝血因子水平1%，最大可能減少出血，防止 關節(jié)損傷累積；,替代治療 - 按需治療的劑量計算方法,血友病A F首劑劑量 = 體重Kg期望VIII因子水平（%）0.5 1U FVIII/kg = 2%，每12小時給予首劑一半維持 血友病B F首劑劑量 = 體重Kg期望IX因子水平（%）1.0 1U FIX/kg = 1%，每24小時輸注首劑一半維持,血友病的治療期望值及持續(xù)時間,該表根據世界血友病聯盟（WFH）2005年版血友病治療指南編譯,血友病的治療期望值及持續(xù)時間,替代治療 - 按需治療的原則,盡早治療 - 2小時以內, 如有可能進行家庭治療 “懷疑時治療” 充分劑量和足夠時間 靜脈穿刺時倍加小心 - 合適的針頭 (21 - 25G) - 恰當的技術 - 穿刺后加壓 10 - 15 分鐘 避免導致血小板功能異常的藥物 ( 阿斯匹林),替代治療- 預防治療的概念（針對重型患者）,最早70年代由挪威Nilson提出； 根據輕中型血友病患者自發(fā)出血較少的現象； 通過定期預防性輸注凝血因子，使重型血友病患者體內凝血因子含量長期維持在1%以上； 防止或減少出血次數，阻止血友病關節(jié)病等出血相關并發(fā)癥的惡性循環(huán)發(fā)展，保持重型患者盡可能的健康生存狀態(tài)。,預防治療的意義,明顯減少出血次數，尤其是威脅生命的出血事件； 明顯減緩關節(jié)損害程度與進度 ； 明顯改善生活質量指數（QoL）。包括急診次數、住院天數、影響上學或工作天數等顯著減少，患者可以更自由地參與近乎正常人的各方面活動，并獲得正常人相同的生存期。,盡管預防治療需要費用巨大，但由于明顯減少后期并發(fā)癥的治療費用和綜合關懷的社會總費用，以及提高生活質量帶來的益處，WFH和WHO均推薦預防治療做為重型血友病患者的最佳治療策略。,臨時預防（單劑量預防） 在估計可能出血的事件之前而采取的的預防性單一劑量注射。 如外出度假或某些可能較劇烈活動之前保護性或預防性用藥。 患者或家長可以根據既往出血誘因的經驗，把握臨時預防的時機及注射次數。,預防治療的種類,短期預防 在一段時期內（數周至數月）的預防性注射凝血因子。 主要用于阻斷反復出血的“靶關節(jié)”進一步出血而導致永久損傷，如患者在3月內反復同一關節(jié)出血超過3次，可建議在13月時段維持每周2 3次預防注射，直到該“靶關節(jié)”穩(wěn)定停止出血。 短期預防亦可用于短期運動、外科手術及創(chuàng)傷后的預防措施。,長期預防（持續(xù)預防） 在西方國家是預防性治療中最常見的一種類型； 即患者自確診血友病便開始長期預防治療，維持每周注射23次因子的頻率； 目的是減少出血次數，防止關節(jié)損傷累積，以保證其今后接近正常人的健康生活。,長期預防：初級預防與次級預防,初級預防治療（primary prophylaxis） 是指幼兒在確診后第12次出血事件時，尚未出現關節(jié)損傷之前，便開始實施預防治療； 次級預防治療（secondary prophylaxis） 是在有明顯靶關節(jié)出血或出現關節(jié)損傷后才開始實施，此時患兒年齡稍大，較易于靜脈注射等操作。,預防治療的劑量方案-血友病A,標準劑量方案（歐洲方案）： 2540u/kg/次，至少每周3次 階梯漸增的劑量方案（加拿大方案）： 每周1次（50u/kg/次）; 每周2次（30u/kg/次）； 每周3次（25u/kg/次）。 （如果3月內單一關節(jié)出血超過3次或任何關節(jié)及肌肉組織出血超過4次者，則漸增到更高劑量方案）,預防治療的劑量方案-血友病A,中劑量方案： 每周23次，2025u/kg/次 （費用相當于正常按需治療而易于被接受） 低劑量方案： 每周23次，1020u/kg/次。 （在一些經濟條件有限的發(fā)展中國家探討中） 國外新近修飾改構的重組凝血因子，具有高生物效能及長半衰期特點，如PEGLip-rF只需每周一次預防注射。,預防治療的劑量方案-血友病B,血友病B患者的預防劑量方案較簡單一致，因F半衰期較長（1824小時）： 一般每周只需1-2次（2540u/kg/次）。,預防治療的條件要求與風險,評估可行性條件： （1）費用承擔能力； （2）能夠較方便進行靜脈注射（注射次數增加與要求注射 技術較高的矛盾;）； （3）患者及家庭成員具備較好的血友病知識，能夠較熟 練實施家庭治療與自我注射，基本懂得出血評估與治 療記錄方法等等。 潛在風險： （1） 2歲患兒過早持續(xù)使用因子可能引致抗體發(fā)生率增加； （2）仍然存在出血致殘的危險，預防治療的目的只是減少 出血（象輕中型血友病患者一樣）。,血友病主要治療方法： 替代治療（凝血因子) - 最基本方法 輔助止血 物理治療- 預防及治療關節(jié)并發(fā)癥 外科治療- 治療關節(jié)并發(fā)癥 其它并發(fā)癥治療：病毒感染、抑制物 血友病特點: 發(fā)病率低，醫(yī)護人員深入掌握少，治療涉及多學科 治療持續(xù)終生，涉及家庭/學校單位/社會 治療管理 - 綜合關懷（comprehensive care）,按需治療 預防治療,替代治療的支持服務,血友病知識教育/咨詢 家庭治療-自我注射才能及時治療 填寫保存治療記錄 血友之家小組,預防治療的輔助 -必須配合經濟有效的血友病綜合關懷,（1）健康生活管理與家庭護理； （2）適度鍛煉與理療； （3）易感關節(jié)的保護措施。如減震鞋、保護墊、護 具支架等等； （4）任何出血事件的及早充分治療。,血友病治療管理的發(fā)展 - 綜合關懷,血友病治療中心實施的經濟有效的醫(yī)療關懷模式； 管理病人甚于預防 /治療出血和合并癥； 注意身體、社會、心理的良好發(fā)展重要性； 包括工作和學校的參與者 關注非疾病家庭成員的良好狀態(tài)；,生物醫(yī)學模式,替代治療（凝血因子) 輔助止血 物理治療 外科治療,社會心理模式,綜合關懷 健康教育/心理疏導 家庭治療監(jiān)督 記錄與追蹤管理 多學科協調的診治 病人,社會,政府合作 ,綜合關懷團隊,核心人員 血液病專家（成人/兒科） 護理人員（協調） 理療師 骨科醫(yī)生 社會工作者,核心設備/科室 凝血實驗室 血庫 / 輸血醫(yī)療機構 放射/超聲影象科 相關人員 傳染病專家 肝病專家 牙醫(yī) 疼痛控制專家 風濕科醫(yī)生 精神病/心理專家 遺傳學家/遺傳學顧問 婦產科醫(yī)生 其他,專業(yè)人員的重要性 醫(yī)學專家指導下有效管理病人 護理協調血友病病人/家庭的和諧關系 確保治療的依從性 執(zhí)行包括預防治療在內的治療方案 維持訓練/家庭自我注射 預防出血/合并癥,Severe Hemophilia 重度血友病,Life Expectancy 生存期（歲） 13-40 65,Days in Hospital 住院天數 12-15 1-2,Admissions/yr 6-12 0-1,Severe Joint Disease 70-80% 10% 嚴重關節(jié)病變,Annual Clinic Visits 30-40 2-5 年均求診次數,Unemployment 喪失勞動能力 35-90% 15%,No Comprehensive care Comprehensive care 非綜合關懷 綜合關懷,FVIII抑制物定義,體內產生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗體（即中和抗體）引起FVIII水平降低，包括兩大類： 同種免疫抗體（allo- antibodies）: 血友?。℉A）患者輸注FVIII制品后產生的抗FVIII抗體. 自身免疫抗體（Auto-antibodies ，獲得性FVIII抑制物) 非血友病患者自發(fā)產生的抗FVIII抗體.,HA抑制物發(fā)生率,發(fā)生率: 22-33% 產生時間 (平均暴露抗原時間) 9-11 天（ 6個 rFVIII試驗 ,Lusher 1999) 9-49 天（ 12 個回顧性研究, Kreuz 1999),F抑制物產生機制,FVIII抗體生成是依賴T細胞的過程： 抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞等多種細胞相互作用的結果. 細胞表面分子遺傳易感性：主要組織相容性復合物（MHC）、 T細胞受體、細胞因子受體、各種免疫調節(jié)分子. 環(huán)境因素,產生抑制物的高危因素,遺傳因素 基因突變: 大的缺失, 倒位, 無義突變 HLA基因型; MHCI/II 基因突變 炎癥細胞因子的多態(tài)性 IL10: IL10G TNF 308GA (AA vs GA or GG OR 19.2; 95%CI 2.4-156.5; ) 抗體產生家族史陽性 開始治療年齡小: 嚴重程度 (vs 輕-中型) 預防 按需治療. FVIII 制劑的抗原性 (有爭議) 種族 (黑人 白人),Man-Chiu Poon,FVIII 基因突變和抑制物危險性,高危: 30-50% 大的缺失 內含子 22 倒位;內含子1倒位? 無義突變 低危: 10% 小的缺失 插入 錯義突變,抑制物的篩選,常規(guī)篩選 成人: 一年或根據臨床指證 兒童: 每 3-12月 或 每10-20 暴露天 手術前 當對治療反應差 抑制物測定 如測不到抑制物但高度懷疑 FVIII 輸注后恢復降低 FVIII 輸注后半衰期縮短 (T-1/2),實驗室檢查,1、篩選試驗： PT，TT正常，APTT延長. 2、混合試驗：延長的APTT不能被正常血漿糾正； F:C減少，且隨孵育時間呈進行性下降。 3、FVIII抑制物滴度測定 (Bethesda方法) ： 4 、Nijmegen改良法：將患者血漿與緩沖后的正常人血漿共同溫育 以保證體系pH穩(wěn)定，并將緩沖后的正常血漿與乏F血漿對照， 提高準確性與敏感性。,ELISA試驗 可測定自身和同種抗FVIII抗體。 敏感性Bethesda法10倍。 二期法FVIII:C 鑒別FVIII減低? FVIII自身抗體? LA陽性 + FVIII:C正?；蛟黾?。,0,3,6,9,12,15,1,10,100,殘余FVIII活性(%),孵育時間（h）,FVIII抑制物I型與II型的動力學模式, I型，HA，完全滅活VIII:C ,無殘余FVIII:C。 II型，AH，快速滅活期，后為平臺期，有殘余FVIII:C。,實驗室檢查,排除LA： 依賴磷脂的試驗：血小板中和試驗、稀釋的喹 蛇毒 試驗（dRVVT）、組織凝血活酶抑制試驗、高嶺土凝血時間等延長; 不能立即被正常血漿糾正； 補充外源磷脂縮短或糾正。,診斷與鑒別診斷,診斷 HA出血癥狀突然加重，頻率增加，或對以往治療無效; F:C減少; 血漿中存在時間依賴性F抑制物 。 FVIII 輸注后恢復降低; 半衰期縮短 (T-1/2) FVIII 輸注后恢復降低 FVIII 輸注后半衰期縮短 (T-1/2),診斷與鑒別診斷,鑒別： （1）獲得性血友?。?多成年發(fā)病，很少關節(jié)畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病。 （2）LA：FVIII多10%，易發(fā)生血栓。,治療,原則: 積極控制急性出血； 清除抗體或抑制抗體的產生。 根據: 抗體的滴度；患者免疫反應類型；出血程度及FVIII:C。 抗體滴度有時并非與出血嚴重程度平行。,低水平抑制物 (5 BU) 有些是短暫的 VIII因子治療, 可產生自然耐受 高水平抑制物 (5 BU) 可能持續(xù)數年，常終生,有關定義,High responder (usually 5BU),low responder (usually 5BU),Man-Chiu Poon , MD,slide 34,高反應答與低應答,止血,1、 FVIII濃縮物（hFVIII） 大劑量、高純度?？贵w5BU有效。 初始 50-100 IU/kg，隨后10u/(kg.h ) 維持 或大劑量 2g，q1-4h，此外每1BU抗體額外給20IU。 2、重組FVIII濃縮物（rFVIII）： 20 IU/kg/ BU抗體 ，再加 40 IU 或首次100-200 IU/kg，續(xù)4-14 IU/(kg.h), iv gtt。,豬FVIII濃縮物（Hyate-C, pFVIII）,豬與人FVIII結構有高度同源性， 與人FVIII制品相似, 且不易與人FVIII抗體發(fā)生交叉反應。 適用高反應型抑制物且嚴重出血患者的治療(國內尚無)。 付作用：輕度發(fā)熱，皮疹，血小板減少，偶爾有變態(tài)反應。 約30%產生抗豬FVIII抗體。,F旁路制劑-不依賴 FVIII/FIX的止血制劑,（1）凝血酶原復合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。 75-125U/kg/次，q12-24h/d，200U/kg/d。 有效率 64%-95%。 (2) 激活的凝血酶原復合物(APCC)： 含FIXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。 輸入體內后， FXa和FIIa很快被體內AT滅活； FXIa、 FIXa產生FVIIIa。 劑量：50100u/kg，q812h, iv gtt,有效率：77.8%86%。 Autoplex”(Batex hyland) 和FEIBA(Immuno)， 副作用：反復、大量,肝臟病易發(fā)生血栓（1%-2%）。 應避免與抗纖溶藥物合用。,rVIIa（諾其）,通過加速TF/VIIIa途徑；直接激活血小板表面的FX。 推薦劑量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%， iv或iv gtt，q2-3h, 重復2-4次，直至出血停止。 治療或手術時間長 35- 70u/kg/次，持續(xù)iv gtt。 可與抗纖溶藥物同時用。 副作用:血栓性靜脈炎，極少血栓與DIC。 禁忌：已知對rVIIa和鼠，牛蛋白過敏者。,DDAVP (1-精氨酸-8-血管加壓素，彌凝 ),DDAVP 提高內源性FVIII和vWF水平，中和自身抗體。 抗體滴度5BU，FVIII:C5% 有效。 推薦劑量： 0.3-0.4ug/(kg.d) +50ml NS，iv gtt 或20mlNS，iv，20分鐘。 如有效，可重復用藥，應間隔24小時。,抗纖溶藥物,止血輔助藥 保護形成的血凝塊不再溶解。適合口腔、鼻、局部傷口出血. 6-氨基已酸（4-6g/d, iv gtt）或 氨甲環(huán)酸（0.25g, q12h-qd, iv gtt）， 血尿患者不宜用，以免發(fā)生尿道阻塞。 不可與PCC、APCC聯用，以免血栓。,原則,1、基因重組產品感染低于人或動物源性血制品，應首選。 2、維持血漿F生理水平是最有效的止血方法。 3、優(yōu)先推薦如下制劑： （1）ra：適合所有抑制物，但價格較昂貴。 （2）PCC/aPCCs：廣泛肌肉組織傷、進行性肝臟病禁用?？估w溶藥應在用PCC/aPCCs 12小時后應用。 (3）首選rF ,次選h F，適合于低反應，低滴度抑制物者。,血漿透析和免疫吸附,迅速清除抗體以制止嚴重出血。 適應征: 抗體30Bu，且對潑尼松龍治療無效;危及生命的大出血。 應與免疫抑制劑聯合用以獲得長期緩解和防止抗體再出現。,免疫抑制劑 抗體5Bu：潑尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd,有效率60%70%。 其他免疫抑制劑方案： 潑尼松+CTX+VCR; 潑尼松+硫唑嘌呤; 潑尼松+環(huán)孢素A （200300mg/d）,挽救免疫抑制/調節(jié)治療,Azathioprime Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8) 375mg/M2/wk x4 10 patients 8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR add pulse pred, CR 3 relapse CR with re-treatment Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8) 2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5),免疫耐受誘導 (ITI),反復輸注凝血因子 可誘導耐受,根除抑制物 機制: 尚未完全清楚 誘導特異性 T-LC活性,限制 T-cell 對凝血因子反應 抗-特異性抗體,免疫耐受方案,HA伴抑制物出血的治療流程 抑制物滴度5BU 輕微出血 嚴重出血 DDAVP 3ug/kg,qd r FVIII 或hFVIII 100u