藥用高分子化合物.ppt

概 述,高分子化合物 定 義： 以相對分子質(zhì)量區(qū)分，相對分子質(zhì)量1萬的稱為高分子化合物。 相對分子質(zhì)量在1千1萬之間的，稱為中等分子化合物。,概 述,聚合物及聚合度 聚合物 高分子化合物通常用若干個可重復(fù)單元組成。 如：葡聚糖 高聚物：n的增減，不影響其物理性質(zhì)； 低聚物：n的增減，其物理性質(zhì)有顯著變化。 高聚物與低聚物統(tǒng)稱為高分子聚合物Polymer.,概 述,藥用高分子化合物 定 義： 系指在藥物制備過程中，根據(jù)功能高分子聚合物的理化特性，分別用于藥物的稀釋劑、粘合劑、包埋材料、微型膠囊、包衣或內(nèi)外包裝材料等，其本身不具有藥理活性，只是在制劑成型過程中，起著不可缺少的輔助或強化作用。 分 類：天然高分子與合成高分子。,概 述,藥用高分子化合物的發(fā)展 早在東漢，張仲景在傷寒論和金匱要略記載了采用動物膠汁、煉蜜和淀粉糊等天然高分子為多種制劑的賦形劑，并且至今仍然沿用。 近一個世紀來，大量的低分子藥物為推動全球醫(yī)療事業(yè)起了巨大的作用。但 1.在生物體內(nèi)代謝速度快，半衰期短，易排泄； 2.進入體內(nèi)指定的部位也缺乏選擇性，這也是給藥量增多、療效較低的原因之一。,概 述,藥用高分子的特點 1.低毒：與生物體的相容性好，停留時間長； 2.高效：通過與藥物發(fā)生結(jié)合或聚合的方式，提高藥物的活性； 3.緩釋：調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，達到降低毒性和副作用的目的； 4.定向：進入機體后，可有效達到癥患部位。,因此以合成高分子藥物補充或取代傳統(tǒng)的低分子藥物，已成為藥物學(xué)發(fā)展的重要方向之一。,概 述,藥用高分子化合物應(yīng)具備： 1.低毒：本身及分解產(chǎn)物應(yīng)無毒，不會引起炎癥和組織變異反應(yīng)，沒有致癌性； 2.生物相容性：進入血液系統(tǒng)不會引起血栓； 3.具有水溶性或親水性：能增加難溶性藥物溶解度； 4.靶向性：能有效地到達病灶處，并在病灶處積累，保持一定濃度； 5.無蓄積性：聚合物主鏈必須是易分解的，才能排出人體或被人體所吸收。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,1.淀粉及其衍生物 淀 粉,直鏈淀粉,支鏈淀粉,分子量3.2萬16萬,分子量1千萬2億,不溶于水、乙醇、乙醚，但吸濕性極強； 可作為稀釋劑、崩解劑、粘合劑，助流劑等。,1，4苷鍵,1，4苷鍵,1，6苷鍵,第一節(jié) 藥用高分子化合物,1.淀粉及其衍生物 羧甲基淀粉鈉,水溶性較淀粉增強，在乙醇中溶解度為2%.,因此膨脹性大大提升，作為崩解劑，比淀粉迅速。,能在水中形成凝膠，干擾藥物溶出。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物 纖維素,1，4苷鍵,主要來自于棉纖維，少數(shù)來自木材。,為長鍵線型高分子化合物，分子量在18萬2億。,具有一定吸濕性，可作為片劑的填充劑、粘合劑、崩解劑等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物 微晶纖維素 纖維素經(jīng)酸或堿處理，相對分子量約為3.6萬，平均粒徑100m； 具有較強的吸附能力，可吸收23倍水，11.5倍油，因此膨脹性能較強； 不溶于水，因此不能形成凝膠，不干擾藥物的溶出，可作為優(yōu)良的崩解劑。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物 醋酸纖維素類CAP,可溶于丙酮與甲基乙基酮及醚醇混合液。,在pH為6.0以下不能溶解；在6.0以上可以溶解。,故在胃酸中不被破壞。,可作為腸溶性制劑的包衣材料。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物 羧甲基纖維素鈉CMC-Na,在水中可溶，但在有機溶劑中幾乎不溶。,可作為助懸劑、增稠劑與穩(wěn)定劑，也可作為片劑的粘合劑。,其黏性受pH值影響較大。pH值為68時，黏性最大。,可溶于水，能形成凝膠，影響藥物溶出。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物 羥丙基纖維素HPC,廣泛應(yīng)用的是低取代的纖維素L-HPC，取代基含量在712%。,系纖維素被羥丙基取代而成，水與有機溶劑均不溶解。,具有溶膨性，隨著取代度的增加，膨脹度增加。1%溶膨性達500%；15%能達到720%.,是片劑良好的崩解劑，適合黏性強物料。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,3.明 膠 主要由動物的皮革或骨骼經(jīng)過處理獲得。 按來源可分為皮膠和骨膠； 按處理方式可分為酸法（A）與堿法（B）明膠。 主要由氨基酸組成，其中甘氨酸丙氨酸脯氨酸羥基脯氨酸占總量的近70%. 可作為硬膠囊、軟膠囊等的材料及包衣的隔離層等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,4.甲殼質(zhì)和脫乙酰甲殼質(zhì),甲殼質(zhì),殼多糖,不溶于水與有機溶劑,溶于有機溶劑，與鹽酸、乙酸等結(jié)合可溶于水形成凝膠。,主要從蝦、蟹等外殼中提取得到。,可作為控釋制劑的賦形劑、微囊和微球的囊材、植入劑的載體材料等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,4.甲殼質(zhì)和脫乙酰甲殼質(zhì) 在自然界中，是除了纖維素外第二大資源，有、三種晶型，以型最多最穩(wěn)定； 是自然界唯一帶陽離子的天然活性多糖，被譽為除糖類、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、礦物質(zhì)之外的人體第六生命要素； 在日本被確定為唯一可以宣傳療效的保健食品，可抑制癌癥、肝病、糖尿病，降低膽固醇，增強人體免疫力，防止老化等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,5. 丙烯酸樹脂,是一種安全無毒的藥用高分子化合物，主要用作片劑、微丸等薄膜包衣材料。,在胃酸中可以溶解，對藥物的溶出影響較小?？勺鳛楸∧ぐ虏牧希鸬椒莱?、避光、掩色和掩味等作用；,在胃酸中可以不溶解。用于受胃酸破壞或胃刺激性較大藥物的包衣；,在胃酸和腸液中均不溶解。主要用于藥物釋放速度。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,6.卡波姆,由丙烯酸與丙烯基蔗糖共聚而成。,在水中不溶，但可溶脹。當在水溶液中加入堿時可溶解，形成凝膠。,在很低的用量下(常規(guī)用量0.250.5%)就能產(chǎn)生高效的增稠作用，從而制備出很寬粘度范圍和不同流變性的乳液、凝膠、透皮及生物黏附制劑。,口服無毒，對皮膚無刺激性。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,7.聚乙烯醇 PVA,PVA1788,17：17100的聚合度,88：醇解度（醇解后羥基占的比例）。,醇解度在8789%的在水中易溶；,聚合度越高，溶液表現(xiàn)出的更強的黏性。,可用于水溶性成膜（膜劑）材料及增溶劑、增稠劑等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,8.聚乙烯吡咯烷酮PVP,亦稱聚維酮Povidone,相對分子量在1萬70萬,易溶于水，極易溶于乙醇、甘油、丙二醇等。,由于親水性極強，適合作為固體分散體的載體材料，促進難溶藥物的溶解和吸收。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,聚乙二醇 PEG,常見規(guī)格PEG200、PEG400、PEG1000、PEG2000、PEG4000和PEG6000等。,隨著分子量的增大，由液體過度到半固體至固體，水溶性也逐漸降低。,在制劑中應(yīng)用非常廣泛，甚至可以部分替代水作為注射的溶媒。常作為助懸、增稠、增溶劑，也可作為栓劑、軟膏劑、固體分散體的材料。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,10.泊絡(luò)沙姆Poloxamer,Poloxamer188,18：18100為聚氧丙烯段分子量,8：聚氧乙烯段分子質(zhì)量占總數(shù)的80%，并表示為固體，5以下為液體。,具有較強的乳化能力，且毒性小，可作為靜脈注射的乳化劑。,注：可與水形成水合物，但加熱可破壞（曇點）。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,11.右旋糖酐（血漿代用液）,為葡萄糖的聚合物。,是腸膜狀明串珠菌等產(chǎn)生的胞外多糖。,不同分子量的右旋糖苷在臨床上有多種用途，如作為血漿代用品、疏通微血管、防治血栓等。,中級分子質(zhì)量4.5萬7.0萬；低級的2.5萬4.5萬；最低級的1萬2.5萬。相對分子質(zhì)量越大排泄越慢。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,12.聚維酮-碘（PVP-I）,系將聚乙烯吡咯烷酮與碘以固體研磨，或者在溶液中反應(yīng)而得。,也稱絡(luò)合碘；,能將碘在水中的溶解度由0.03%提升至20%以上，并且在溶液中緩慢釋放，減少了碘的刺激性。,能破壞細菌的芽孢，廣泛用于外科手術(shù)，預(yù)防手術(shù)后感染及燙傷、潰瘍、口腔炎、陰道炎等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,13.聚合型青霉素,水溶性大大提高。,其抗菌能力可提高3040倍。且原料需每6h注射1次，而聚合型青霉素只需每周注射1次。,長效青霉素,第二節(jié) 高分子平均相對分子質(zhì)量,高分子的首尾結(jié)構(gòu)與鏈節(jié)的差異相對于幾百個以上的聚合度而言，可忽略不計。,第三節(jié) 高分子溶液的熱力學(xué),高分子溶液P247 高分子的溶解比低分子更困難和復(fù)雜。 與其說高分子進入溶液，更準確的為溶劑分子進入高分子內(nèi)部。 分為：溶脹與溶解兩個階段； 溶脹：溶劑分子慢慢進入卷曲成團的高分子化合物分子鏈空隙中去，導(dǎo)致高分子化合物舒展開來，體積成倍甚至數(shù)十倍的增長； 溶解：無限的溶脹。,第三節(jié) 高分子溶液的熱力學(xué),高分子溶液 溶解階段 不少高分子化合物與水分子有很強的親和力，分子周圍形成一層水合膜，這是高分子化合物溶液具有穩(wěn)定性的主要原因。 這與混懸劑、乳劑等有明顯區(qū)別，屬于熱力學(xué)與動力學(xué)相對穩(wěn)定體系。 往往也稱該體系為凝膠劑或膠體。,第四節(jié) 高分子溶液的性質(zhì),一、高分子溶液動力性質(zhì)P254 低分子溶液特點 分子間距小，分子間可發(fā)生運動。 高分子溶液 在溶液中不規(guī)則的運動。 但仍符合Fick擴散定律。,第四節(jié) 高分子溶液的性質(zhì),二、高分子電解質(zhì)溶液的電學(xué)性質(zhì)P261 1.長鏈電荷密度高； 2.在溶液中高度水化； 3.兩性高分子電解質(zhì)具有等電點； 4.在外加電場作用下，發(fā)生電泳現(xiàn)象.,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,一、凝膠的特性與分類P279 1.凝膠的特性 在適當條件下，高分子溶液中分子相互聯(lián)結(jié)稱為網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使溶劑充滿網(wǎng)絡(luò)之中，溶液失去流動性的半固體狀態(tài)。 處于這種狀態(tài)的物質(zhì)稱為凝膠； 形成凝膠化的過程稱為膠凝. 凝膠無流動性，有彈性，具有屈服值。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,一、凝膠的特性與分類 分 類,由柔性的線性大分子物質(zhì)形成。 此類凝膠經(jīng)脫液干燥后形成干膠，吸收液體后又能恢復(fù)原狀。此過程是可逆的，故又稱為可逆凝膠。,由剛性的無機粒子形成。 在吸收或釋出液體時自身體積變化很小，顯示出剛性。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形成的方法 1.改變溫度法 在熱水中加熱溶解，冷卻時高分子的溶解度降低，分子間聯(lián)結(jié)而形成凝膠。 適合于大多數(shù)高分子化合物。 對于部分凝膠，當溫度升高時，高分子化合物溶解度升高，凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻肿尤芤海藭r的溫度為溶膠化溫度。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形成的方法 2.轉(zhuǎn)化溶劑法 在膠體水溶液中，加入弱劑型的有機溶劑（如乙醇），由于高分子化合物的溶解度降低，析出而凝膠。 固體酒精的制備：,配 方： 75g水 120g酒精 90g硬脂酸 20g氫氧化鈉,A.加入酒精和硬脂酸，水浴加熱溶解； B.氫氧化鈉加水溶解，也在水浴上加熱； C.當溫度到60左右時，AB混合，并不斷攪拌； D.趁熱將混合液倒入鐵盒子里，冷卻就是固體酒精。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形成的方法 3.加入電解質(zhì)法 原理：大量電解質(zhì)破壞膠凝，形成鹽析。 影響鹽析的主要是負離子：,有利于凝膠,不有利于凝膠,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形成的方法 4.化學(xué)反應(yīng)法 一些大分子溶液（特別是蛋白質(zhì)），在加熱的條件下，由球形分子變?yōu)槔w維狀分子，形成凝膠。 雞蛋清蛋白質(zhì)用于藥液的澄清。 例：百年樂口服液的澄清工藝。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,凝膠的性質(zhì) 1.觸變性 2.離漿作用 3.膨脹作用,凝 膠,搖 動,靜 置,溶 膠（等溫）,凝膠老化的表現(xiàn)，也稱為脫水收縮。,凝膠在受熱過程中，吸收更多的溶液或其蒸氣，使自身質(zhì)量、體積增加。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑P289,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑 緩釋給藥（Sustained-release DDS） 指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到延長藥物作用時間的制劑; 控釋給藥（Controlled-release DDS） 指藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)以預(yù)期的速度釋放，使血藥濃度恒定地維持在有效濃度范圍的制劑;,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑 緩控釋材料（高分子聚合物）的分類 1.惰性無毒的聚合物 口服不吸收，從糞便中排出，適合水溶性藥物； 2.親水性的聚合物 遇水膨脹并形成凝膠，藥物緩慢透過凝膠層而釋放。 3.溶解性的聚合物 生物可降解，藥物的溶出速度取決于材料的用量和降解速度。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑 滲透泵片,甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯等。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,二、生物黏附制劑 由于具有生物黏附性的聚合物與藥物制成。 常用材料有： 聚羧乙烯（卡波姆）、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等。 特點：能在消化液中形成高黏性。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,二、生物黏附制劑 口服胃腸道黏膜黏附片,難溶性藥物往往由于吸收不完全而大量從糞便中排出。,常利用一些材料的高黏性（如卡波姆）黏附在消化道上。藥物隨材料的溶解或分解而緩慢釋放。,要求材料：不易被消化道溶解吸收；能黏附于生物膜上，但不吸附藥物。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,三、定向或靶向制劑 分 類：,按藥物轉(zhuǎn)運方式,按作用細胞部位,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,三、定向或靶向制劑 被動靶向： 主要靠機體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)識別而發(fā)揮作用。 通常藥物粒徑在2.5nm10m時，大部分積聚于單核巨噬細胞； 人體的最小毛細血管直徑約為7m，大多集中在肺； 7m，通常被肺血管機械地截留； 7m，通常被肝、脾的單核巨噬細胞攝?。?粒徑10nm時，則緩慢積聚于骨髓。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,“奧美定”毒性事件 聚丙烯酰胺水凝膠 在胃腸道中不溶解也不崩解。可作為片劑、微丸等薄膜包衣材料。 1997年，