慢加急性肝衰竭ACLF共識討論肝衰竭定義和分型診斷.ppt

慢加急性肝衰竭（ACLF）共識討論 -肝衰竭定義和分型診斷,王宇明 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 感染病?？品衷?APASL關(guān)于ACLF共識討論的過程,各種形式、所有可包含的共識和印度共識 對所有可用數(shù)據(jù)和共識進(jìn)行綜述 印度共識 2整天的研討 活數(shù)據(jù)共享 推薦意見的雛形呈現(xiàn) 達(dá)成一致的共識和未解決的遺留問題 循證醫(yī)學(xué) 定義、診斷、疾病持續(xù)時間的意見 列出清單 最后在網(wǎng)站上發(fā)表 在2008年APASL會議上發(fā)布,肝衰竭包括的范圍 類型、時間限線和基礎(chǔ) 目前定義存在的空白 新定義的需要 新定義包含的內(nèi)容 病原學(xué) 普遍性 臨床特點(diǎn) 診斷 治療 預(yù)后,慢加急性肝衰竭相關(guān)問題,機(jī) 制,慢性肝炎和亞急性肝壞死的比較,26w,肝衰竭發(fā)生的時間限線,1w,超急性,急性,4w,8w,先前無肝病,亞急性,慢性肝衰竭,AASLD,日本,法國 中國,英國,美國,急性肝衰竭,慢加急肝衰竭,4w,6w,8w,12w,美國,印度,英國,慢性肝炎/ 慢性肝病,自發(fā)失代償慢性肝病,正常肝臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或 肝移植,急性打擊,慢性肝衰竭的急性打擊,時間(年),正常肝臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或 肝移植,急性打擊,慢加急肝衰竭的結(jié)局,恢復(fù)到基線,死亡或肝移植,時間(年),慢性肝損害,急性肝損害,慢性肝損害,急性肝損害,急性和慢性肝打擊,定義和分型,ACLF定義：英國,肝功能急劇惡化，病史超過24周；通常伴誘發(fā)事件，導(dǎo)致臨床癥狀急劇加重，伴有黃疸、肝性腦病和/或肝腎綜合征和高SOFA/APACH評分,Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002,非臨床定義 SOFA：器官衰竭是必要的，遲發(fā)的特性 時間限線：2-4周？,嚴(yán)重性評估模糊 時間和分值變化？ 強(qiáng)調(diào)肝?。?ALCF 定義要求(美國,kamath),ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)(無ALF或失代償肝硬化) 臨床 生化 放射學(xué) 組織學(xué) ACLF的鑒別標(biāo)準(zhǔn)(有可能在其他情況下出現(xiàn)) 共同標(biāo)準(zhǔn)(出現(xiàn)在ALF或失代償肝硬化) 腹水、顱內(nèi)壓增高,定義ACLF (Diedier Samuel,法國),定義患者組：同源、異種疾病 按照病因分組和預(yù)后依賴，不包含在定義中 組織病理學(xué)有幫助，推薦經(jīng)頸靜脈肝活檢以評價潛在肝硬化或嚴(yán)重纖維化 定義預(yù)后模型 獲得ICU和非ICU患者的數(shù)據(jù) 肝衰竭進(jìn)展的時間過程： 2周 定義治療標(biāo)準(zhǔn)：評估治療的效果,日本的ALF/SALF/ACLF (Yasuhiro Takikawa),慢加急肝衰竭定義 已知或未知慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝衰竭，伴有腦病和凝血酶原活動度降低(40%) 采用臨床癥狀持續(xù)時間而不是黃疸出現(xiàn)時間,ACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷,基本定義 慢性肝病患者出現(xiàn)ALF表現(xiàn) 肝衰竭之外的器官功能紊亂 必須，多少? 凝血障礙 未考慮凝血功能的評價(包括MELD) 膽紅素水平 不同的MARS治療對結(jié)果有影響 至今未達(dá)成共識 目前仍缺乏前瞻性預(yù)后評估,共識：ACLF肝衰竭的定義背景,發(fā)病機(jī)制：尚需更進(jìn)一步的研究 黃疸：T.Bil5mg/dl(85mol/L)和凝血障礙(INR1.5或凝血酶原活動度40%) 腹水和腦?。河审w格檢查確定,共識：ACLF肝衰竭的定義,在慢性肝病（先前診斷或未診斷） 基礎(chǔ)上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,型：代償肝硬化 參與事件(主要打擊) 酒精性肝炎 病毒性肝炎 藥物性肝炎 手術(shù) 感染 型：失代償肝硬化 參與事件 感染 出血,ACLF的分型,誘 因,ACLF的急性誘因定義,感染性因素 嗜肝或非嗜肝病毒 乙型肝炎（顯性或隱性）或丙型肝炎再活化 其他影響肝臟的感染因素 非感染性因素 酒精：4周內(nèi)飲酒史 肝毒藥物，中草藥 自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作 靜脈曲張出血(未達(dá)成共識) 外科手術(shù) 未知的肝毒因素,臨床特點(diǎn)(Rajiv Jalan,英國),主要病理生理事件 炎癥、器官功能障礙、中性粒細(xì)胞功能障礙 SIRS與APACHE和MELD相比是較好的死亡預(yù)測指標(biāo) 非對稱性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制劑)和對稱性二甲基精氨酸(SDMA) 二甲基精氨酸評分1.23提示高病死率 IMAR(Ischemia modified albumin)的作用,ACLF的急性誘因,東方 主要與感染性病原相關(guān) 嗜肝和非嗜肝病毒 乙型肝炎的再活化(顯性/隱性)或丙型肝炎 其他影響肝臟的感染因素 西方 主要與非感染因素相關(guān) 酒精：4周之內(nèi)的飲酒史 肝毒藥物，草藥 自身免疫性肝炎突發(fā)或Wilson病 外科手術(shù),遠(yuǎn)東地區(qū)急性肝損害病因,Cheng VCC et al Seminar in liver disease,乙型肝炎相關(guān)ACLF,自發(fā)性 免疫清除期 免疫逃逸期 化療或免疫抑制治療后HBV再活化 核苷類似物 停藥 耐藥,HBsAg陰性陽性病人化療后的HBV再活化,Hoofnagle et al Ann intern Med 1982,經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風(fēng)險因素*,*多變量分析結(jié)果,Lau hepatol intl 2008,HBV再活化相關(guān)的免疫抑制,癌癥的強(qiáng)烈化療 免疫調(diào)節(jié)藥物(抗細(xì)胞因子) 心臟、腎臟和肝移植 骨髓移植 HIV感染引起的嚴(yán)重免疫缺陷,Lau hepatol intl 2008,利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人 發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險,224例連續(xù)的惡性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗治療的隱性乙型肝炎病人納入研究 20%發(fā)生暴發(fā)性肝炎 隱性乙型肝炎的定義：HBsAg陰性-, PCR測定HBV DNA+,COX比例風(fēng)險模型分析,Hui and Lau et.al. Gastroenterology 2005,英國ACLF病因,Aliment Pharmacol Ther 2006,德國ACLF病因,澳大利亞ACLF病因,Eur J Gastroenterol hepatolo 2000,丹麥ACLF病因,Liver Transpl 2001,韓國ACLF病因,Liver Int 2005,中國ACLF病因,Transpl Proceedings 2005,中國ACLF病因,Indian Gastroenterol 2007,診斷和鑒別診斷,ACLF綜合征的臨床特性,肝功能異常 黃疸、低蛋白血癥，腹水 循環(huán)障礙 在ACLF中，肝硬化循環(huán)改變進(jìn)一步加重；其中包括平均動脈壓（ MAP）、全身血管阻力（SVR）、腎血流量（RBF） MARS相關(guān)研究證明可以引起通過有效地改善ACLF的血流動力學(xué)，提高患者生存率 多器官衰竭 門體分流型肝性腦病（PSE） 肝腎綜合征（HRS） 高病死率,Sen Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001,膽紅素結(jié)果與疾病的嚴(yán)重性,膽紅素升高水平與ACLF嚴(yán)重性一致 膽紅素水平高于ALF (！) ACLF經(jīng)MARS治療采用膽紅素作為納入標(biāo)準(zhǔn)(20mg/dl) 人工肝支持系統(tǒng)降低血清膽紅素提高患者生存率,Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liver transpl 2000, heeman, Hepatology 2002,急性肝衰竭疾病嚴(yán)重性標(biāo)志 (19982005日本調(diào)查結(jié)果),(Yasuhiro Takikawa),ALCF:診斷實(shí)驗(yàn),目前尚無單項(xiàng)診斷實(shí)驗(yàn) 肝活檢：尚無單項(xiàng)組織病理學(xué)特性對ACLF有診斷意義 模式1 肝細(xì)胞氣球樣變；玫瑰花形成；細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積 模式2 顯著小管增殖；粗糙的濃縮膽栓；嗜酸性變；高度纖維化,肝臟是ALCF的重要概念嗎？,代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首次打擊)膿毒血癥 (二次打擊) 全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS) 多器官衰竭(MOF) 代償/失代償肝病基礎(chǔ)上發(fā)生膿毒血癥(首次打擊) SIRS MOF(二次打擊) 嚴(yán)重肝功能障礙,與ALF的區(qū)別,ALF 指預(yù)先不存在肝硬化的患者出現(xiàn)凝血異常(通常INR1.5)、不同程度的意識改變(腦病)，疾病持續(xù)時間少于26周 ACLF 在慢性肝病(先前診斷或未診斷)基礎(chǔ)上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,表 慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別,結(jié) 論,ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜合征 ALCF的臨床標(biāo)志是代償良好的肝病發(fā)生急性肝功能障礙；導(dǎo)致黃疸、門體分流型腦病、伴或不伴腹水、多器官功能障礙和預(yù)后不良 膿毒血癥加重肝硬化循環(huán)障礙，在ACLF的病理生理過程中起著重要作用,述 評,極具文學(xué)色彩的ACLF定義,大法官Potter Stewart： “I cannot define it, but I know it when I see it.” “我無法定義它，但看到它時我能認(rèn)識它” 美國Kamath： “pornography” definition “情色”定義,圖 慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、 發(fā)病機(jī)制及癥狀圖解,脂肪肝,非酒精性肝病,慢性肝炎,無癥狀肝硬化 (未診斷),肝硬化 (已診斷),失代償肝硬化,肝炎病毒,非肝炎病毒,細(xì)菌感染 (膿毒血癥),酒精及其他毒物,靜脈曲張出血,HBV突破,黃疸？ (是否必須?),膽紅素水平?,首發(fā)癥狀? 失代償癥狀?,2、4、6、12周?,腹水? 肝性腦病? 肝腎綜合征?,靜脈曲張出血?,慢性肝病的組成,急性致傷因素,ACLF“肝衰竭”發(fā)病機(jī)制和癥狀,ACLF共識討論稿的不足或問題（1）,ACLF不應(yīng)與肝衰竭割裂開來研究 將ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 按草案ACLF與CLF差別只在前者多了一個“急”字，但發(fā)病4周者如何分類未見說明 對CLF如何分型，草案未予明確,ACLF共識討論稿的不足或問題（2）,2型ACLF易與失代償性肝硬化的后期相重疊 將血清T.Bil定為85mol/L是否恰當(dāng)？ 失代償性肝硬化或終末期肝病黃疸不一定突出，但在終末期達(dá)到本標(biāo)準(zhǔn)者比比皆是 迄今為止發(fā)現(xiàn)ACLF的T.Bil升高十分突出，故眾多學(xué)者提出其界定值應(yīng)342mol/L（20mg/dl）,表 肝衰竭的分型,肝衰竭診治指南, 2006, 8,PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Wasmuth等 有肝硬化的組織學(xué)改變 有肝硬化室驗(yàn)室或超聲證據(jù) 最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和或肝性腦病級，符合肝失代償定義，且須住ICU病房 不存在可影響肝功能的肝細(xì)胞癌（HCC）或代謝性肝腫瘤等 在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Jalan等 有代償性慢性肝病 最近因膿毒癥或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化 述評：臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn),Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Schmidt等：8例MARS 酒精性肝硬化：6例 酒精性脂肪肝：1例 Alpha1-AT缺乏癥合并感染：1例 評述： 8例病人幾乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1034,慢性肝衰竭定義,慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生多種肝功能的進(jìn)行性降低 伴有間歇性肝性腦病發(fā)作，是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標(biāo)志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.,肝衰竭的病理改變,典型改變：肝壞死（包括大塊和亞大塊壞死）及肝功能失代償 - 肝壞死：主要表現(xiàn)為急起全身癥狀如黃疸、肝性腦病 以非氮質(zhì)性為主 - 肝硬化：主要表現(xiàn)為肝功能失代償 非典型改變： - 肝細(xì)胞功能的全面癱瘓（paralized）或頓挫（stuned） 而非壞死，如水腫型（肝細(xì)胞高度腫脹） - 肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝衰竭有時亦不完全是失代償： 如ACLF,表 急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別,類型 定 義 亞 型 亞 型 分 型 A 急性肝衰竭相關(guān)HE B 門-體分流相關(guān)HE， 且無內(nèi)在肝細(xì)胞疾病 C 與肝硬化及門脈高壓 陣發(fā)性HE 誘因型 和/或門-體分流相關(guān)HE 自發(fā)型 (無明顯誘因) 復(fù)發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型 重型 治療依賴型 輕微HE,表 肝性腦病的新分類法,A：acute liver failure; B: bypass; C: cirrhosis,Ferenci P, et al. Hepatology, 2002, 35:716-721,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別,圖 急性肝衰竭與進(jìn)展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115S123,ALF: 急性肝衰竭 SALF: 亞急性肝衰竭 ACLF: 慢加急性肝衰竭 CLF: 慢性肝衰竭,692例肝衰竭患者的生存曲線,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,有（無）肝硬化基礎(chǔ)肝衰竭預(yù)后因素不同,有肝硬化 PI=0.022 Age+1.075HE +0.275LogeALT+0.362 LogeTB 0.751LogePTA 0.217 LogeBUN 無肝硬化 PI=0.016Age+1.148 HE0.294 LogeTB 0.826LogePTA,* HE(肝性腦病)有=1，無=0,預(yù)后指數(shù)（PI）,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,圖 171例肝衰竭（肝硬化 有/無）預(yù)后判斷ROC曲線,PI預(yù)測結(jié)果明顯優(yōu)于MELD公式和Child-Pugh評分,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF