帕金森病的診斷與治療簡介.ppt

2019/10/4,47-1,概 況,帕金森?。≒arkinsons disease, PD） 震顫麻痹（paralysis agitans） 中老年常見神經(jīng)變性病 1817年James Parkinson首報 近10年發(fā)病機制/治療手段有長足進步 幾個指南的出臺,2019/10/4,47-2,PD臨床特征,運動癥狀(DA神經(jīng)元減少50%以上) 運動減少/運動不能 僵直 靜止性震顫 姿勢平衡障礙,非運動癥狀(累及膽堿能、腎上腺素能、5-HT、GABA) 精神：抑郁，焦慮，認知損害，幻覺，淡漠，睡眠紊亂 自主神經(jīng)：便秘，血壓偏低，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎 感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙,2019/10/4,47-3,帕金森病的診斷標準,運動減少： 隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復(fù)性動作的運動速度和幅度均降低 至少符合下述一項： (1)肌肉僵直； (2)靜止性震顫4-6Hz； (3)姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功能、腦功能及本體感覺功能障礙造成） 還需要至少符合下列各項條件中3個或3個以上 (1)單側(cè)起??； (2)靜止性震顫； (3)逐漸進展； (4)發(fā)病后多為不對稱性受累； (5)對左旋多巴治療反應(yīng)非常好(70-100%); (6)左旋多巴導(dǎo)致的嚴重的異動癥； (7)左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上； (8)臨床病床10年或10年以上,2019/10/4,47-4,排除非帕金森病的標準 帕金森疊加綜合癥 繼發(fā)性帕金森綜合癥,2019/10/4,47-5,不可逆性神經(jīng)變性病 并不是所有帕金森病樣臨床癥狀的病人都有同樣的病理表現(xiàn) 多系統(tǒng)變性過程 神經(jīng)病理改變存在于廣泛的大腦區(qū)域多種臨床癥狀（一般對左旋多巴有反應(yīng)，但大部分可以沒有） 在晚期PD，非多巴胺能臨床特征掩蓋了使用左旋多巴替代治療有效的臨床特征 考慮采用實驗性的神經(jīng)保護治療,重新認識帕金森病,2019/10/4,47-6,Brank病理分級及意義,帕金森病早期病理改變并非始于黑質(zhì)致密部 運動前期1：(延髓：IX,X運動神經(jīng)背核，前嗅核；嗅球；中央網(wǎng)狀帶)嗅覺障礙 運動前期2：(延髓和腦橋被蓋：尾狀核、中縫核、基底前腦、藍斑藍斑下區(qū)復(fù)合體)睡眠，頭痛、運動減少、情感 運動前期3：（中腦黑質(zhì)致密部）色覺；體溫調(diào)節(jié)、認知、抑郁、背痛 期4：四主癥 期5：（新皮層）運動波動，頻發(fā)疲勞 期6：（新皮層）錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,重新認識帕金森病,H.Brank et al.Neurology of Aging 24(2003)197-211 Neurology 2007;68:948-952,2019/10/4,47-7,病因、病機 早期臨床癥狀學(xué)、早期診斷： 早期PD:H&Y 0.5-1.5級？ 嗅覺減退in 80-100%非癡呆PD病人 嗅覺率分辨鑒定 50無嗅覺，35重度，15中度 生物學(xué)標記的形成 臨床特征的對癥治療 并非起源于黑質(zhì)多巴胺的缺乏 開辟神經(jīng)變性和神經(jīng)保護性治療途徑,重新認識帕金森病,2019/10/4,47-8,1、帕金森病四主癥的出現(xiàn)已是疾病病理分級的中晚期 2、帕金森病的非運動癥狀可能獨立于運動癥狀發(fā)生且 早發(fā)于運動癥狀 3、帕金森病需要早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療 4、帕金森病治療目標不僅要緩解運動癥狀，還要治療 非運動癥狀和預(yù)防運動并發(fā)癥的發(fā)生。,重新認識帕金森病小節(jié),2019/10/4,47-9,治療,2019/10/4,47-10,指南的制定基礎(chǔ)不同,2019/10/4,47-11,綜合治療,藥物治療 手術(shù)治療 移植和基因治療 康復(fù)治療 心理治療,左旋多巴 DR激動劑 MAO-B抑制劑 COMT抑制劑 金剛烷胺 抗膽堿藥 神經(jīng)保護治療： 抗氧化劑 自由基清除劑 鐵螯合劑等,胚胎黑質(zhì)細胞移植 腎上腺髓質(zhì)移植 基因治療：TH基因、BDNF基因,丘腦損毀術(shù)（-刀，細胞刀） 蒼白球損毀術(shù) 腦深部電刺激術(shù)(DBS),2019/10/4,47-12,藥物治療,首選、主要手段 效果：僅緩解癥狀 無法阻止疾病的進展，無法治愈 原則：最小劑量達到滿意效果 保護性治療 分類 癥狀性治療,2019/10/4,47-13,用藥原則,原則：劑量滴定、細水長流、不求全效 選藥：病情、年齡、職業(yè)、經(jīng)濟 劑量：最小滿意量，個體化 目標：延緩進展、控制癥狀 延長癥狀控制的年限 減少藥物副作用和并發(fā)癥,2019/10/4,47-14,保護性治療,目的：延緩疾病發(fā)展、改善癥狀 時機：確診即應(yīng)用 藥物： 司來吉蘭+Vit E：延緩進展（9個月） 推遲L-dopa使用時間（DATATOP） 神經(jīng)保護有？無？ 多巴胺受體激動劑：研究肯定 輔酶Q10：延緩疾病惡化（1200mg/d）,PD患者的神經(jīng)保護和治療選擇 AAN循證回顧-2006,左旋多巴不會加速疾病的進程 沒有一種治療具神經(jīng)保護作用 沒有證據(jù)支持維生素或食物添加劑能夠改善PD的運動功能 鍛煉可能有助于改善運動功能 言語治療可能有助于改善音量 沒有一種手法治療有助于PD運動癥狀的治療,NEUROLOGY 2006;66:976982,2019/10/4,47-16,治療帕金森病的常用藥物,1、苯海索：安坦artane 2mg/片：中樞抗膽 堿作用震顫、強直都有效 2、金剛烷胺amantadine:非特異性NMDA受 體拮抗劑；拮抗多巴胺重吸收 3、美多芭(多巴絲肼):芐絲肼左旋多巴 (1:4),125/250 4、息寧(卡比多巴左旋多巴)sinemet CR Stalevo (卡比多巴左旋多巴+恩他卡朋),2019/10/4,47-17,5、鹽酸司來吉蘭(金司平)MAO-BI 5mg/片 5mg bid 6、雷沙吉蘭 1mg qd 7、甲磺酸溴隱亭(受體激動劑) 2.5mg片； 1.25mg bid2.5mg bid-tid 8、a-二氫麥角隱亭(克瑞帕)：麥角類D1/D2受體 激動劑 20mg/片 5mg/d開始-30-60mg/d 9、比貝地爾(泰舒達)：50mg/片 12片d bid - tid 非麥角類D1/D2受體 -早期PD治療,治療帕金森病的常用藥物,2019/10/4,47-18,9、普拉克索(森福羅)： 非麥角類D2/D3受體激動劑 0.25mg/片1mg/片 用法：0.125mg tid,一周后0.25mg tid 每周增加0.25mg;第7周為1.5mg tid 維持量(個體差異，經(jīng)濟) “睡眠發(fā)作，抗抑郁作用“ 10、羅匹尼羅Ropinirole : 非麥角類D2/D3受體激動 劑國內(nèi)無 11、卡麥角林Cabergoline:長效麥角堿類選擇性D2受 體激動劑國內(nèi)無,治療帕金森病的常用藥物,2019/10/4,47-19,12、托卡朋：答是美：COMTI 100mg/片和- 200mg片 13、恩托卡朋：珂丹 COMTI 200mg/片與左 旋多巴合用 2001600mg 14、羅替高汀(Neupro貼膜制劑)：為非麥角類 D3/D2/D1受體激動劑,治療帕金森病的常用藥物,2019/10/4,47-20,癥狀治療,早期PD治療 中期PD治療 晚期PD治療,2019/10/4,47-21,早期PD治療,定義：Hoehn-Yahr III級 用藥時機：未造成心理或生理影響，暫緩用藥 影響日常生活和工作能力，開始治療 老年前（65y）, 且不伴智能減退 選藥原則 老年（65y），或伴智能減退,2019/10/4,47-22,65y,且不伴智能減退,DR激動劑 司來吉蘭或加用Vit E 復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑 金剛烷胺和/或抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD 藥物效果不佳時選用抗膽堿能藥 復(fù)方左旋多巴：、方案不佳時加用 有認知功能減退，因特殊工作要求改善運動癥狀者首選,2019/10/4,47-23,65y，或伴智能減退 復(fù)方左旋多巴：首選 DR激動劑 必要時加用 MAO-B抑制劑 COMT抑制劑 苯海索：慎用，尤其是老年男性 嚴重震顫/嚴重影響日常生活可用,2019/10/4,47-24,抗膽堿能藥,苯海索（安坦）：12mg，tid 其他： 開馬君、苯甲托品、東莨菪堿 環(huán)戊丙醇、安克痙等選用 注意： 無震顫患者一般不用 老年患者慎用 狹角型青光眼及前列腺肥大者禁用,2019/10/4,47-25,金剛烷胺,用法：50100mg，23次/日，末次在4pm前 效果：對少動、強直、震顫有改善 對異動癥有幫助 注意：腎功不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病慎用 哺乳期婦女禁用,2019/10/4,47-26,復(fù)方左旋多巴,（美多巴、息寧） 用法：初始量62.5125mg，23次/日， 據(jù)病情漸增至療效滿意且無副反應(yīng) 餐前1h或餐后1.5h服用 注意 活動性潰瘍慎用 狹角型青光眼、精神病禁用,2019/10/4,47-27,DR激動劑,首選藥物：已達成共識 機制：避免對紋狀體突觸后膜DR“脈沖”樣激動 預(yù)防或減少運動并發(fā)癥 用法：小劑量開始，漸增至滿意療效且無副作用 副反應(yīng)：與L-dopa類似 癥狀波動和異動癥發(fā)生率低 體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率高,2019/10/4,47-28,DR激動劑,轉(zhuǎn)換劑量為:=10:1:100:60,麥角類受體激動劑由于纖維化問題正淡出市場,2019/10/4,47-29,左旋多巴 激動劑 蘋果 s 梨,2019/10/4,47-30,國外已上市DR激動劑,卡麥角林(cabergoline) 羅匹尼羅(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 羅替戈汀(rotigoline) 麥角乙脲(lisuride) 阿樸嗎啡(apomorphine),2019/10/4,47-31,MAO-B抑制劑,司來吉蘭（司吉寧） 用法：2.5mg，bid，早、中午服用 避免晚間服用，免致失眠 注意 胃潰瘍慎用，禁與SSRI合用,2019/10/4,47-32,COMT抑制劑,恩托卡朋(entacapone) 或托卡朋 用法：100200mg,tid,po 1600mg/d 與復(fù)方左旋多巴合用，單用無效 副作用：腹痛、腹瀉、頭痛、多汗、口干 轉(zhuǎn)氨酶增高、尿色變淺 臨床試驗：早期與復(fù)方左旋多巴預(yù)防或延 遲運動并發(fā)癥發(fā)生？,雄性SD大鼠單側(cè)黑質(zhì)紋狀體中注入6-OHDA后，恩他卡朋與L-dopa聯(lián)用的效果 恩他卡朋與L-dopa的早期聯(lián)用可以減少異動癥的發(fā)生并能降低其嚴重程度,動物研究,Marin C. Mov Disord, 2006, 21: 646653.,2019/10/4,47-34,中期PD治療,(Hoehn-Yahr 級) 早期DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療，中期癥狀改善不明顯者，添加復(fù)方左旋多巴 早期已用低劑量復(fù)方左旋多巴者，癥狀改善不明顯，宜酌增劑量，或添加DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺或COMT抑制劑,2019/10/4,47-35,晚期PD治療,(Hoehn-Yahr 級) 特點：臨床表現(xiàn)復(fù)雜 藥物副作用與疾病自身進展交織 應(yīng)對乏術(shù)！ 早期治療正規(guī)治療十分重要 總體要求 繼續(xù)改善癥狀 處理運動并發(fā)癥和非運動癥狀,2019/10/4,47-36,改善癥狀,2019/10/4,47-37,癥狀波動治療,藥物選擇：復(fù)方左旋多巴+長半衰期DR激動劑或COMT-I 或增加MAO-B抑制劑 增加服藥次數(shù)：總劑量不變，增加L-dopa次數(shù)，減少單次劑量 改用控釋片：延長L-dopa作用時間，劑量對應(yīng)增加2030% 飲食治療：減少全天蛋白攝入或重新分配蛋白飲食 嚴重“關(guān)期”：阿樸嗎啡iH或連續(xù)給予L-dopa/DR激動劑（試驗中） 手術(shù)治療：最后手段,2019/10/4,47-38,異動癥治療,減少L-dopa用量 L-dopa單藥治療者：先合用DR激動劑，漸減L-dopa劑量 加用COMT抑制劑（頭12d內(nèi)異動癥會加重，需減L-dopa） L-dopa劑量敏感者：改用水溶制劑，停用控釋片 連續(xù)輸注DR激動劑或L-dopa：可同時改善異動癥和癥狀波動 臨床試驗進行中 金剛烷胺：文獻報道有效，可試用 手術(shù)治療：最后手段,2019/10/4,47-39,PD患者的運動波動和異動癥治療 美國指南-2006,2019/10/4,47-40,減少異動癥的藥物療效,其他藥物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金剛、奈比隆、喹硫平、瑞馬西胺、利魯唑、沙拉左坦、他倫帕奈、bupidine、istradefylline不符合入選標準,AAN Practice ParameterNeurology 2006;66;983-995,47-41,建 議,可以考慮對合并癥狀波動的帕金森病患者使用金剛烷 胺來減少異動癥（C級證據(jù)） 尚無足夠證據(jù)支持或反對氯氮平減少異動癥的療效 （U級證據(jù)） 氯氮平潛在的毒性包括：粒細胞缺乏 、癲癇發(fā)作、 心肌炎、體位性低血壓，使用時需監(jiān)測白細胞數(shù)量,AAN Practice ParameterNeurology 2006;66;983-995,2019/10/4,47-42,PD非運動癥狀,神經(jīng)精神障礙 自主神經(jīng)功能紊亂 跌倒 睡眠障礙,2019/10/4,47-43,精神障礙,減量或停用：抗膽堿能藥、金剛烷胺 司來吉蘭、DR激動劑 漸減L-dopa：上述措施無效 對癥處理：上述措施無效或PD癥狀加重 認知障礙和癡呆：膽堿酯酶抑制劑 幻覺和譫妄：氯氮平、奧氮平 抑郁：SSRI 易激惹：勞拉西泮、地西泮,2019/10/4,47-44,自主神經(jīng)功能障礙,便 秘：增飲水、高纖維食物；?？鼓憠A能藥 乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉 泌尿障礙：減少晚餐后飲水；試用外周抗膽 堿能藥（奧昔布寧、托特羅定、莨菪堿） 位置性低血壓：增加水鹽攝入；睡眠時抬高 頭位不要平躺；彈力襪、忌快速起立 -腎上腺素能激動劑米多君 告知：食物、高溫和用力會降低血壓,2019/10/4,47-45,姿勢反射障礙/凍結(jié)/慌張步態(tài),姿勢反射障礙：無有效治療 預(yù)防：姿勢反射障礙多見于體位變換時 凍結(jié)和慌張步態(tài) 藥物無效，調(diào)整L-dopa或DR激動劑劑量 調(diào)整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步 走聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體 必要時拐杖、三角架或輪椅，做好防護,2019/10/4,47-46,睡眠障礙,表現(xiàn)：失眠、不寧腿綜合征、周期性肢動癥 夜間PD癥狀相關(guān)的失眠：加用L-dopa控釋片 DR激動劑或COMT抑制劑 異動癥相關(guān)失眠：減少睡前L-dopa劑量 服用司來吉蘭或金剛烷胺者：減量或停用 特發(fā)性失眠：短效鎮(zhèn)靜劑 不寧腿綜合征和周期性肢動癥：DR激動劑 增加睡前L-dopa控釋片、小劑量氯硝西泮,2019/10/4,47-47,手術(shù)治療,效果：對震顫和/或肌強直療效較好 對姿勢、步態(tài)異常、平衡障礙無明顯療效 方法：神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS） 靶點：蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核和丘腦底核 丘腦底核DBS對震顫/強直/運動遲緩/異動癥療效顯著 適應(yīng)癥：早期藥物治療顯效，長期療效減退，且出現(xiàn)異動癥者 禁忌癥：PD疊加綜合征 注意：手術(shù)僅改善癥狀,不能根治,術(shù)后仍需用藥,可減少劑量 早期PD、藥物療效顯著者，不宜手術(shù),2019/10/4,47-48,建 議,可考慮采用丘腦底核（STN）DBS來改善PD患者的運動癥狀、減輕癥狀波動和異動癥，減少抗PD藥物用量（C級證據(jù)），患者須知曉DBS的風(fēng)險和益處 尚無足夠證據(jù)對蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦腹中間核(VIM）的DBS能否有效減輕PD患者運動并發(fā)癥、減少抗PD藥