前列腺癌的cab及iht治療.ppt

前列腺癌的內(nèi)分泌治療,李清華,前列腺癌的發(fā)展過程,時間,高分級 PIN,轉(zhuǎn)移性CaP,非激素依賴性CaP,M1,N1, D,AI,T2N0M0,T3-4N0M0,局部晚期,早期CaP,晚期CaP,前列腺癌的治療,時間,高分級 PIN,轉(zhuǎn)移性CaP,非激素依賴性CaP,M1,N1, D,AI,T2N0M0,T3-4N0M0,局部晚期,早期CaP,晚期CaP,根治術(shù) 內(nèi)外放療 觀察等待,放射治療 內(nèi)分泌治療 T3,HT后RP,內(nèi)分泌治療,治療方法:,化療 姑息性放療 鍶89內(nèi)放療 誘導(dǎo)分化劑 實驗性治療,前列腺癌的初次治療,觀察等待治療 (Watchful Waiting),根治手術(shù) (Radical prostatectomy),內(nèi)放療 (Brachytherapy),體外放療（EBRT）,內(nèi)分泌治療(HT),實驗性前列腺癌局部治療,前列腺癌分類根據(jù)危險因素,低危前列腺癌 (2Ta, PSA10，GS6),中危前列腺癌 (2Tb, PSA10 20 ，GS=7),高危前列腺癌 (2Tc, PSA20，GS8),復(fù)發(fā)前列腺癌（PSA and clinical recurrence),局限高危前列腺癌（localized high risk) T1cT2c，PSA20 或 GS8,局部進(jìn)展前列腺癌（locally advanced PC) T3T4 M0N0,轉(zhuǎn)移前列腺癌（Metastasis PC),The Effect of Castration, of Estrogen, and of Androgen Injection on Serum Phosphatase in Metastatic Carcinoma of the Prostate Huggins C, Hodges CV. Cancer Res. 1941;1:293-279.,內(nèi)分泌治療的方式(1),最大雄激素阻斷MAB 聯(lián)合激素療法CAB LHRH 激動劑 睪丸切除術(shù),單用抗雄激素藥 雌激素治療 甾體類及非甾體類 抗雄激素藥物 腎上腺來源雄激素 的抑制劑,內(nèi)分泌治療的方式(2),新輔助內(nèi)分泌治療(NHT) 輔助內(nèi)分泌治療(AHT) 間歇性內(nèi)分泌治療(IHT),手術(shù)去勢與藥物去勢,藥物去勢與手術(shù)去勢等效。 藥物去勢： 優(yōu)點：無手術(shù)危險, 無潛在精神創(chuàng)傷, 可間歇治療。 患者更愿意接受LHRHa的治療。 缺點：費用高，需每月去醫(yī)院注射。 睪丸切除： 優(yōu)點：單次治療，費用低。 缺點：手術(shù)風(fēng)險，潛在精神創(chuàng)傷，不能間歇治療。,患者選擇LHRHa的理由,避免手術(shù)(36%) 治療有效(18%) 藥物治療方便(10%) 醫(yī)生建議(10%),MAB或CAB機(jī)制,腎上腺產(chǎn)生的睪酮：510% 睪丸產(chǎn)生睪酮：9095% LHRHa通過抑制垂體LH而抑制睪丸產(chǎn)生睪酮，手術(shù)去勢直接去除睪丸來源的雄激素，但均對腎上腺來源的睪酮沒有影響。 去勢聯(lián)合抗雄藥使雄激素阻斷更完全,CAB治療后DHT的清除,Labrie et al, Antiandrogens in Prostate Cancer 1996; ESO Monograph, Springer: 63,nd =不能檢測到,去勢前,去勢后,聯(lián)合治療,前列腺內(nèi)DHT,nd,22個CaP隨機(jī)試驗的綜合分析: MAB與單獨去勢,估計存活百分比,100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5+,年,MAB,單獨去勢,26.2%,(3.5% 1.9),p 0.1, ns,Prostate Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet 1995; 346: 265,CAB與單獨去勢的比較,綜合分析: 27個始于1991年以前的隨機(jī)試驗 單獨去勢與MAB比較 去勢： 手術(shù) LHRHa：goserelin，leuprolide buserelin，decapeptyl 抗雄激素藥：尼魯米特，氟他胺，孕酮 結(jié)果：5年生存率增加約2 3%,PCTCG, Lancet 1995; 346: 265 PCTCG, Lancet 2000; 1491: 355,內(nèi)分泌治療需維持多長時間？ 終生：手術(shù)去勢，藥物去勢 非激素依賴性CaP是否需要維持內(nèi)分泌治療？,聯(lián)合治療與單獨去勢相比 是否有生存優(yōu)勢？,康士得聯(lián)合治療的優(yōu)勢 與單獨去勢相比，康士得聯(lián)合治療降低死亡風(fēng)險達(dá)20，在臨床和統(tǒng)計學(xué)上都體現(xiàn)了生存優(yōu)勢。 康士得的這種生存優(yōu)勢概率達(dá)98.5%。,Klotz LH, et al. ASCO annual meeting 2004,2004年ASCO最新報告,康士得聯(lián)合治療對晚期CaP病人有生存優(yōu)勢,1. Schellhammer PF et al. Br J Urol 2004; In Press. 2. PCTCG. Lancet 2000; 355: 1491-1498. 3. Schellhammer PF et al. Urology 1997; 50: 330-336.,單純?nèi)葜委煏r，在某一特定時刻有100例患者死亡,聯(lián)合氟他胺治療時，在同一特定時刻有92例患者死亡,8例存活,聯(lián)合康士得治療時，在同一特定時刻有80例患者死亡，20例可存活,低危、中危PC治療內(nèi)分泌治療 StageT2b, PSA20, GS7,內(nèi)分泌治療(HT),預(yù)期壽命10年 嚴(yán)重疾病不能耐受手術(shù),方法： 單純?nèi)?藥物去勢或手術(shù)去勢 去勢+抗雄 間歇內(nèi)分泌治療 連續(xù)內(nèi)分泌治療,根治性治療為主: 聯(lián)合內(nèi)分泌治療 根治術(shù)+ 輔助內(nèi)分泌治療 (RP+AHT) 新輔助內(nèi)分泌治療+ 根治術(shù) (NHT+RP) 內(nèi)放療+ 輔助內(nèi)分泌治療 (BT+AHT) 內(nèi)放療+ 外放療 (BT+EBRT),局限高危前列腺癌的治療 （T1cT2c，PSA20 或 GS8),預(yù)期壽命10年,預(yù)期壽命5年,內(nèi)放療+ 輔助內(nèi)分泌治療 (BT+AHT) 內(nèi)放療+ 外放療 (BT+EBRT),不符合上述條件,內(nèi)分泌治療或觀察等待治療,局部進(jìn)展前列腺癌治療(T3-T4),臨床分期T3a 前列腺穿刺：兩側(cè)葉受累或包膜受累 影象學(xué)(MRI, B超)：包膜不完整或侵犯 雙側(cè)精囊無異常,預(yù)期壽命10年：NHT+RP (可選擇),預(yù)期壽命10年：NHT+EBRT EBRT+AHT HT,治療,BJU int. 2005, 95 (6): 751-6,體外放療+輔助內(nèi)分泌治療（XRT+HT） 內(nèi)放療+輔助內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療（HT） (LHRH only，MAB，IHT),局部進(jìn)展前列腺癌治療（T3bT4）,轉(zhuǎn)移前列腺癌治療,早期內(nèi)分泌治療 藥物去勢（LHRHa）或手術(shù)去勢 藥物或手術(shù)去勢+抗雄激素（MAB或CAB）,放療，放射性核素治療 鎮(zhèn)痛治療 雙膦酸鹽 (zoledronic acid, Zometa) 降低骨相關(guān)事件發(fā)生率(SRE),骨轉(zhuǎn)移治療,根治術(shù)前新輔助治療,概念,前列腺癌患者，在根治性前列腺切除術(shù)前，進(jìn)行一定時間的內(nèi)分泌治療。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,目的,減少腫瘤體積、降低臨床分期、進(jìn)而延長生存率、同時將根治術(shù)的適應(yīng)癥擴(kuò)大至T3期。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,藥物的選擇,LHRHA和抗雄激素 LHRH-A 抗雄激素藥物 雌二醇氮芥 MAB方法療效更為可靠。時間 3-9個月。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,結(jié)果（一）：可能降低臨床分期,*歐洲402例前瞻性隨機(jī)，MBA ，3個月。30的病例臨床分期降低，15的病例病理學(xué)降期，其中T2期有統(tǒng)計學(xué)意義， 而T3期無統(tǒng)計學(xué)意義。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,*意大利303例前瞻性隨機(jī)，MBA ，3個月。B期和C期均有20的病例組織學(xué)證實臨床分期降低。,Urology, 2001, 57(1):117-21. Eur Urol, 2000, 38(6):706-13.,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,結(jié)果（二）可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率,10/11項 隨機(jī)前瞻性3個月新輔助治療 切緣腫瘤陽性率從 37.1-64.8降低至8-27.7（統(tǒng)計學(xué)意義） T1 1/1項 有降低的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義 T2 7/7項 降低的幅度為48.5至81.6（統(tǒng)計學(xué)意義） T3 3/5項 切緣陽性率從 61-64 降至26-42 （統(tǒng)計學(xué)意義） 2/5項 有降低的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義 對于新輔助治療可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率的結(jié)論，幾乎沒有異議。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,手術(shù),手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間、手術(shù)并發(fā)癥、手術(shù)難易程度等無明顯區(qū)別,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol, 2000, 164(11):1465-72.,根治術(shù)前新輔助治療,小結(jié),新輔助治療可以降低臨床分期，降低前列腺切緣腫瘤的陽性率，提高局部控制率，長于3個月的治療可以延長無PSA復(fù)發(fā)的存活期，而對總存活期的作用需更長時間的隨訪。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,根治術(shù)前新輔助治療,結(jié)果（三）減少局部復(fù)發(fā)率,一組歐洲402例前瞻性隨機(jī)研究顯示，T2期腫瘤應(yīng)用新輔助治療者局部復(fù)發(fā)率為3，而直接手術(shù)為11（p=0.03）。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,Urology, 2001, 57(1):117-21.,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,結(jié)果（四）長于3個月的治療可以延長無PSA復(fù)發(fā) 存活期,*1 項應(yīng)用雄激素最大限度阻斷5個月的研究表明，自第3年開始，新輔助治療的無PSA復(fù)發(fā)生存期延長,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,Urology 2001; 58:71-7.,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,結(jié)果（五）不能降低淋巴結(jié)浸潤,6項隨機(jī)前瞻3個月新輔助治療方案比較了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，其中1項T2期治療后淋巴結(jié)浸潤減少，而其他無明顯區(qū)別。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol, 2000, 164(11):1465-72.,前列腺癌診斷治療指南,根治術(shù)前新輔助治療,結(jié)果（六）不能降低精囊浸潤,4項隨機(jī)前瞻性3個月新輔助治療方案比較了精囊的腫瘤浸潤率，新輔助治療不能降低精囊的浸潤。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol, 2000, 164(11):1465-72.,前列腺癌診斷治療指南,輔助內(nèi)分泌治療(AHT)： 適應(yīng)癥： 根治術(shù)后病理切緣陽性 術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性(pN+) 術(shù)后病理證實T3期 T2，伴高危因素(Gleason7，PSA 20ng/ml) T3期放療后輔助內(nèi)分泌治療 治療時機(jī)： 文獻(xiàn)報道早期治療優(yōu)于延遲治療 治療時限： 根據(jù)病理分期、副作用和患者經(jīng)濟(jì)狀況而定,內(nèi)放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥,前列腺體積60ml 局限高危及T3前列腺癌 新輔助內(nèi)分泌治療和輔助內(nèi)分泌治療,前列腺癌近距離放射治療前接受三個月的全雄阻斷治療取得了意外的良好療效 UNEXPECTED FAVOURABLE EFFECTS OF 3-MONTH MAXIMAL ANDROGEN BLOCKADE BEFORE BRACHYTHERAPY OF THE PROSTATE,前列腺癌診斷治療進(jìn)展,Prostate Cancer: Localized (II) Podium Sunday, April 26, 2009, 3:30 - 5:30 pm,Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,研究背景及目的,前列腺近距離放療前進(jìn)行三個月全雄阻斷治療（MAB） 使前列腺病灶縮小 更適合行近距離放射治療（BT） 評估MAB治療對血清PSA水平、排尿癥狀改善的效果 評估手段 IPSS評分 EORTC-P25(PR25)問卷,Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,非MAB組 不接受MAB治療 N=216,MAB組 接受三個月 MAB治療 N=82,觀察指標(biāo) PSA水平 IPSS評分 PR25評分,隨訪,研究方法,碘125粒子植入治療 N=298,PSA水平: 植入前,植入后1-3月,植入后每半年 IPSS評分: 植入前,植入后6周,5個月 PR25評分:植入前,植入后6周,三個月,一年,Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,結(jié)果,兩組的PSA基線水平是相同的(P=0.51) PSA檢測 :在BT治療后的第一次檢測 MAB組的血清PSA水平低于非MAB組(P=0.001,N=41 vs 84) 在2.5年以后，MAB組仍然顯示出優(yōu)勢(P=0.06),Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,結(jié)果,IPSS評分 治療前 :MAB組(前列腺較大)高于非MAB組 BT治療后一年: 評分改善MAB組優(yōu)于非MAB組 (p=0.046，N=31 vs 101) PR25評分 治療前:MAB組高于非MAB組 BT治療后一年:評分改善MAB組優(yōu)于非MAB組(p=0.01，N=38 vs 78),Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,結(jié)論,近距離放療(BT)前接受三個月MAB治療療效滿意 縮小前列腺 改善排尿癥狀 長期保持良好的PSA水平,Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,前列腺癌患者接受去雄激素治療后性欲保留情況的預(yù)測因素分析 PREDICTORS OF LIBIDO PRESERVATION IN MEN ON ACTIVE ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY,前列腺癌診斷治療進(jìn)展,Sexual Function/Dysfunction/Andrology: Evaluation (I) Podium Monday, April 27, 2009, 10:30 am - 12:30 pm,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,研究背景和目的,研究背景 去雄激素治療(ADT)導(dǎo)致睪酮水平低至檢測不到的水平 導(dǎo)致性功能障礙，包括嚴(yán)重的性欲減退 在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)有些男性盡管睪酮達(dá)到去勢水平,但還保留性欲 研究目的 針對這些患者了解其保留性欲的相關(guān)預(yù)測因素,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,方法,對接受ADT的患者進(jìn)行問卷調(diào)查，了解其治療前及治療過程中性欲情況 在問卷中性欲由10分量表進(jìn)行分級 0分表示完全喪失性欲 10分表示性欲和正常青年男性相當(dāng) 此外所有患者完成了IIEF問卷的性欲部分,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,對問卷中性欲評分為0或1分與=2分的患者作統(tǒng)計學(xué)比較 分析性欲保留(評分=2/10)的預(yù)測因素 患者和配偶的年齡 配偶的月經(jīng)狀態(tài) 血清總睪酮基線值 ADT時間 平均每月性生活次數(shù) 和配偶的平均每月性生活次數(shù) 首次性交年齡,方法,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,結(jié)論,接受ADT治療時，大部分患者均有嚴(yán)重性欲障礙 有些患者可以保留性欲 與保留性欲有關(guān)的預(yù)測因素主要有 患者年齡較輕 配偶年齡 總睪酮基線水平 治療前性生活頻率,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,間歇性內(nèi)分泌治療 IHT的提出,IHT指CaP行內(nèi)分泌治療一段時間后PSA 0.2ng/ml，維持3-6月后可停止內(nèi)分泌治療一段時間，待PSA回升至一定界值后重新開始內(nèi)分泌治療，如此循環(huán)往復(fù)。 持續(xù)內(nèi)分泌治療不能延長CaP細(xì)胞進(jìn)展到AI的時間；可使患者生活質(zhì)量下降，如性欲低下，陽萎，疲勞，抑郁等,還增加了治療的相關(guān)費用。,間歇性內(nèi)分泌治療的優(yōu)點,生活質(zhì)量提高 可能延長雄激素依賴時間 可能有生存優(yōu)勢 治療成本下降,CaP由AD轉(zhuǎn)化為AI的 可能機(jī)制,尚不清楚，幾種學(xué)說： 克隆選擇學(xué)說 適應(yīng)性學(xué)說 抗凋亡基因Bcl-2或P53基因突變 雄激素受體(AR)突變 多肽生長因子及其受體的作用,IHT治療的生物學(xué)基礎(chǔ),在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞可以通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長，從而延長進(jìn)展到非激素依賴的時間。 中華泌尿外科雜志 2001,122:116.,IHT治療的動物試驗(1),Sato等將LNCaP種植于裸鼠體內(nèi)，比較 IHT 與連續(xù)雄激素阻斷(CHT)治療。 腫瘤發(fā)展到AI的時間,IHT組為77天,而 CHT組為26天。 IHT在動物模型中確有可能延遲發(fā)展到 腫瘤非依賴的時間。 Sato N,et al.Steroid Biochem Molec Biol 1996, 58: 139.,IHT治療的動物試驗(2),Goldenberg等在裸鼠移植瘤長至3g時將其閹割，當(dāng)腫瘤縮小到40%原來體積時,將其移植到另一只沒有閹割過的裸鼠體內(nèi)，計成一個周期。 4個周期(151+25天)后，腫瘤發(fā)展到AI期，與CHT組相比(51+25天)延長至少3倍。 Akakura K, et al. Steroid Biochem Moloc Biol 1996, 59：501.,IHT治療動物試驗的結(jié)論,以上IHT動物實驗肯定了對雄激素依賴性前列腺癌，可通過IHT 治療延長雄激素依賴性的時間，即延遲非激素依賴性前列腺癌的發(fā)生。,IHT治療的臨床試驗(1),Panl等研究了87例病人，第1,2,3,4治療周期中平均 脫離治療的時間分別為15,10,8和7個月。 隨治療周期增加，脫離治療時間逐漸縮短，且有轉(zhuǎn) 移患者平均脫離治療時間低于局限性病灶患者。 脫離治療期間患生活質(zhì)量明顯提高，如性欲恢復(fù)等。 該研究中CaP發(fā)展到AI的時間平均為40個月。 Panl J,et al. World J Urol 2000, 18: 183.,IHT治療的臨床試驗(2),Goldenburg等 1995年,47例IHT治療， 平均29月。 使腫瘤細(xì)胞對雄激素依賴時間延長3倍 對病變進(jìn)展或生存時間無大的負(fù)面影響 Goldenburg SL, et al. Uroloqy 1995，45: 839.,IHT治療的臨床試驗(3),Goldenburg等 1997年,62例。 平均隨訪40個月 初始MAB至少6個月 當(dāng)PSA達(dá)到10-20ng/ml重新開始治療 第1、2、3治療周期患者脫離治療時間分別為 10、8、5個月。 有轉(zhuǎn)移病人脫離治療時間較短，為總治療時間的 35%；而局限病灶者脫離治療時間為50%。 Goldenburg SL, et al. J Urol 1997, 157:333.,IHT治療的臨床試驗(4),Grossfeld等研究了47例局限性CaP患者(后文61例): 在治療的第1,2周期,每位患者平均有 50%的時間脫離治療,并且與接受CHT 的患者相比,生活質(zhì)量明顯提高 IHT可能更適合于局限性CaP患者。 Grossfeld GD, et al. Urology 1998, 51:137. Grossfeld GD, et al. Urology 2001, 58: 240.,IHT治療的臨床試驗(5),Zerbid和Conquy: 68例病人(1/3伴轉(zhuǎn)移，2/3患 者根治性術(shù)后PSA復(fù)發(fā))。 停藥：PSA穩(wěn)定后六個月 重新開始治療：PSA大于4ng/ml。 第1周期治療中脫離治療平均時間為8個月(3 24個月),第二治療周期中平均為6個月。 治療前性欲活躍者在治療間歇期可重獲性欲， 所有患者均在脫離治療時有生活質(zhì)量的改善。 Zerbid M, Conquy SL. Progr Urol 1997, 7: 1026.,IHT治療的臨床試驗(6-1),Crook等：54例 使用MAB阻斷，8個月后若患者PSA水平 4.0ngml，則行IHT治療。在PSA達(dá)到 10ngml時開始新的治療，1-5個周期。 第一周期中患者達(dá)到PSA最低值時間平均為 20周，第二周期為17周，第三周期為19周。 Crook JM,Uroloqy 1999,56:530,IHT治療的臨床試驗(6-2),第一周期中73患者平均經(jīng)18周，血清睪酮水平 恢復(fù)正常。與未恢復(fù)正常者相比,這些患者有更長 時間脫離治療（34周vs.50周）。 在第二周期中，71的患者經(jīng)過17周時間恢復(fù)正 常血清睪酮水平。 I