兒童非霍奇金淋巴瘤最后稿.ppt

兒童非霍奇金淋巴瘤 Childhood Non-Hodgkin Lymphoma,廣西區(qū)腫瘤醫(yī)院化療三科 柯 晴,概述,年齡范圍：0-18歲； 原發(fā)于淋巴結(jié)及其他器官淋巴組織的惡性腫瘤； 在兒童惡性腫瘤中，淋巴瘤發(fā)病率為第三位，僅次于白血病和顱內(nèi)腫瘤。 國(guó)際上兒童淋巴瘤的總體的5年無(wú)病生存率已達(dá)70%以上。 我國(guó)仍相對(duì)落后，診斷和治療水平相差較大。 Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. National Cancer Institute SEERProgram,2019.NIH Pub.No.99-4649.p35-50.,概述,兒童淋巴瘤在組織學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療策略、化療方案及預(yù)后均與成人淋巴瘤有所不同； 需了解病理、分期、危險(xiǎn)度分組、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)等情況； 采用現(xiàn)代治療方法： 兒童NHL治愈率達(dá)70%-80% （局限期90%，廣泛期70%）,病理分型,兒童NHL主要的組織類(lèi)型: 伯基特淋巴瘤（40%） 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（30%） 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（10-20%） 間變大細(xì)胞淋巴瘤（10%）,疾病分期,1、詳盡的體格檢查：體表腫塊或淋巴結(jié)、肝、脾； 2、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查； 3、PET-CT或胸、腹、盆腔影像學(xué)檢查（必要時(shí)頭顱CT或MRI了解有無(wú)顱內(nèi)浸潤(rùn)）； 4、腦脊液細(xì)胞學(xué)； 5、全身骨掃描； 6、必要時(shí)眼底檢查。 通過(guò)以上檢查確定腫瘤浸潤(rùn)范圍，明確臨床分期。,分期 （StJude NHL分期系統(tǒng)）,I期 單個(gè)腫塊（結(jié)外）或單個(gè)解剖區(qū)（淋巴結(jié)） 受累，除外縱膈及腹部起源。 II期 橫膈同一側(cè)的病變，單個(gè)腫塊（結(jié)外）伴有 區(qū)域淋巴結(jié)浸潤(rùn)。 A：2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)病變。 B：2個(gè)結(jié)外病變，伴或不伴局部淋巴結(jié)浸潤(rùn)。 胃腸道原發(fā)（通常為回盲部）伴或不伴系膜 淋巴結(jié)浸潤(rùn)，基本完全切除。,III期 橫膈二側(cè)有病變 A：2個(gè)單發(fā)性腫塊（結(jié)外）。 B：2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)。 所有原發(fā)于胸腔的病變。 所有廣泛的未完全切除的腹腔病變。 所有脊椎旁或硬膜外腫瘤。 IV期 有中樞浸潤(rùn)或骨髓浸潤(rùn) 注：骨、肺、肌肉、皮膚等器官侵犯也定為期,分期,分期,中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)定義（存在以下任何一項(xiàng)）： 腦脊液標(biāo)本離心發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞； 有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和(或)體征，如顱神經(jīng)癱瘓，并不能用其他原因解釋?zhuān)?脊髓浸潤(rùn)； 孤立性腦內(nèi)腫瘤占位性病變。 骨髓受累定義： 骨髓細(xì)胞學(xué)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞（通常為5的幼淋細(xì)胞） 或骨髓活檢發(fā)現(xiàn)局灶性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。,兒童NHL與成人NHL不同之處,各類(lèi)型特點(diǎn)及治療,根據(jù)不同病理、不同分期和危險(xiǎn)因素選擇不同強(qiáng)度治療方案； 治療手段主要為化療，手術(shù)和放療的作用和重要性不同，應(yīng)合理選用；,各類(lèi)型特點(diǎn)及治療,伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 間變大細(xì)胞淋巴瘤 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤及彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤,均為成熟B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），屬于高侵襲性惡性腫瘤。 占兒童NHL60%。 按危險(xiǎn)因素分層治療，國(guó)際常用的療效好的方案： （1）NHL-BFM-90/95 （2）LMB-89 （3）FAB/LMB/96 按目前標(biāo)準(zhǔn)化療方案，局限期患者5年無(wú)事件生存率90%以上，廣泛期約70-80%。,伯基特淋巴瘤概述,占兒童NHL40%。 分流行區(qū)及散發(fā)區(qū)，流行區(qū)與EB病毒有關(guān)，散發(fā)區(qū)與EB病毒無(wú)關(guān)。 流行區(qū)常累及下頜骨。 散發(fā)區(qū)常廣泛浸潤(rùn)腹內(nèi)及骨髓。 腹部是散發(fā)區(qū)伯基特淋巴瘤最常見(jiàn)的侵犯部位（占90%）。,伯基特淋巴瘤組織學(xué)特點(diǎn),高侵襲型成熟B細(xì)胞型。 免疫表型： B細(xì)胞發(fā)育后期腫瘤；CD19+、CD20+、CD22+、 CD10+、SmIg+、TdT-、ki67(+)99% 細(xì)胞遺傳學(xué)： 染色體異常t（8；14）易位； C-myc基因重組；,伯基特淋巴瘤臨床表現(xiàn),多見(jiàn)于5-10歲男孩； 常表現(xiàn)為右下腹包塊或急性闌尾炎、小腸梗阻；腫瘤侵犯腸道、腸系膜、腹膜后、腎臟、卵巢和腹膜表面； 頭頸區(qū)為第二常見(jiàn)侵犯部位，表現(xiàn)為扁桃體、頸部淋巴結(jié)腫大，可侵犯下頜骨或軟組織； 常有中樞及骨髓侵犯，惡性程度高，進(jìn)展快，死亡率高； 廣泛期有高危腫瘤溶解綜合征和高尿酸性腎??；,兒童彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn),DLBCL占兒童NHL10-20%； 更常見(jiàn)于10歲以上兒童； 臨床表現(xiàn)與伯基特淋巴瘤相似，但較少侵犯骨髓及中樞； 國(guó)外報(bào)道大部分DLBCL起源于B細(xì)胞生發(fā)中心； 大約20%起源于縱隔，預(yù)后較其他部位差；,適應(yīng)癥： （1）未治成熟B細(xì)胞型NHL（ Burkitts型淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞型、縱隔/胸腺原發(fā)大B細(xì)胞型）； （2）各臟器功能正常； （3）無(wú)先天性免疫缺陷病、無(wú)器官移植史、非第二腫瘤。 Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al.: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105 (3): 948-58, 2019.,B淋巴細(xì)胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95,危險(xiǎn)分組： R1組:手術(shù)已完全切除腫塊的I、期； R2組:手術(shù)未完全切除I、期；LDH500 U/L的期； R3組:LDH在500-1000U/L的期；期和B細(xì)胞性白 血病并LDH1000 U/L且無(wú)中樞浸潤(rùn)； R4組:期和B細(xì)胞白血病并LDH1000 U/L，和(或)中樞 浸潤(rùn)。,B淋巴細(xì)胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95,Treatment strategy.,方案及劑量-誘導(dǎo)方案V,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 5mg/m2/d d1-2 地塞米松 10mg/m2/d d3-4 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 環(huán)磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1 鞘注* d1 *鞘注藥物： MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及劑量-方案A,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 10mg/m2/d d1-5 異環(huán)磷酰胺 800mg/m2/d/1h d1-5 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 1g/m2/4h d1 依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5 阿糖胞苷 150mg/m2/q12h/1h d4-5 鞘注* d1 *鞘注藥物： MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及劑量-方案B,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 10mg/m2/d d1-5 環(huán)磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1-5 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 1g/m2/4h d1 依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5 多柔比星 25mg/m2/d/1h d4-5 鞘注* d1 *鞘注藥物： MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及劑量-方案AA,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 10mg/m2/d d1-5 異環(huán)磷酰胺 800mg/m2/d/1h d1-5 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 5g/m2/24h d1 依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5 阿糖胞苷 150mg/m2/q12h/1h d4-5 鞘注* d1，5 *鞘注藥物： MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg,方案及劑量-方案BB,藥物 劑量 用藥時(shí)間 （第X天） 地塞米松 10mg/m2/d d1-5 環(huán)磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1-5 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 5g/m2/24h d1 依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5 多柔比星 25mg/m2/d/1h d4-5 鞘注* d1 *鞘注藥物： MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg,方案及劑量-方案CC,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 20mg/m2/d d1-5 長(zhǎng)春地辛 3mg/m2/d d1 依托泊苷 100mg/m2/q12h*5次 d3-5 阿糖胞苷 3g/m2/3h/q12h*4次 d1-2 鞘注* d5 *鞘注藥物： MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg 長(zhǎng)春地辛不適用于R1組,方案與劑量-鞘內(nèi)化療,鞘內(nèi)化療劑量（mg）,注：腦膜腫瘤浸潤(rùn)者隔天鞘注直至正常，接著每周2次，再每周1次，共8次,分四個(gè)危險(xiǎn)度分組； 將大劑量Ara-C加入中危方案； 低危組MTX劑量改為1g/m2，滴注時(shí)間縮短為4h； 隨機(jī)研究結(jié)果證實(shí)： 局限期患者M(jìn)TX 1g/m2滴注時(shí)間縮短為4小時(shí)，降低毒性且不影響生存率； 廣泛期患者HD-MTX 5g/m2滴注時(shí)間從24小時(shí)縮短為4小時(shí)，生存率明顯低于輸注時(shí)間為24小時(shí)患者。,B-NHL BFM-95方案與90方案區(qū)別,Figure 1. Kaplan-Meier estimate (P) of EFS at 3 years according to risk groupsR1, R2, R3, and R4.,Figure 2. Kaplan-Meier estimate (P) of EFS at 3 years for the total group.,Figure 3.Kaplan-Meier estimate (P) of EFS at 3 years according to stage.,Figure 4. Kaplan-Meier estimate (P) of a one-year failure-free survival of patients randomized to receive MTX as intravenous infusion either over 4hours or over 24 hours.,各類(lèi)型特點(diǎn)及治療,伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 間變大細(xì)胞淋巴瘤 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,間變大細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn),占兒童NHL10%。 成熟T細(xì)胞表型；CD3+，屬于外周T細(xì)胞類(lèi)型；90%兒童ALCL CD30陽(yáng)性伴t(2;5)(p23;q35)染色體重排致ALK基因表達(dá)； ALK陽(yáng)性預(yù)后優(yōu)于其他類(lèi)型。其常累及淋巴結(jié)及結(jié)外部位，包括皮膚軟組織、肌肉、關(guān)節(jié)、肺、胃腸道等。較少侵犯中樞及骨髓； 可伴有噬血綜合征的臨床表現(xiàn)及癥狀。,間變大細(xì)胞型NHL推薦治療方案-BFM-95,Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Mnster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2019.,Figure 5.EFS estimate. Kaplan-Meier estimate of EFS at 5 years for the wholegroup of patients with ALCL (n = 89),Figure 6.EFS estimates by therapy branch. Kaplan Meier estimates of EFS at 5 years according to therapy branches.,各類(lèi)型特點(diǎn)及治療,伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 間變大細(xì)胞淋巴瘤 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn),占兒童NHL30%； 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤與急性淋巴細(xì)胞白血病是同一腫瘤的兩個(gè)不同的臨床表現(xiàn)。它們具有相同的細(xì)胞形態(tài)、免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)特征。 可根據(jù)骨髓受累程度來(lái)區(qū)分，如幼稚淋巴細(xì)胞數(shù)25%，應(yīng)診斷為ALL，而25%，診斷為L(zhǎng)BL骨髓受累。,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn),淋巴母細(xì)胞淋巴瘤： 80%為T(mén)細(xì)胞起源 20%為B細(xì)胞起源 急性淋巴細(xì)胞白血?。?80%為B細(xì)胞起源 20%為T(mén)細(xì)胞起源,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn),T細(xì)胞性淋巴瘤，好發(fā)男性青少年，進(jìn)展快，死亡率高，起源于胸腺，以縱隔腫塊為特征，臨床表現(xiàn)為前縱隔腫塊、可伴上腔靜脈壓迫綜合征，常有骨髓及CNS受累。 B-NHL好發(fā)兒童，常侵犯淋巴結(jié)、皮膚、皮下結(jié)節(jié)、骨、骨髓以及CNS。,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤病理特點(diǎn),（1）形態(tài)學(xué)： 瘤細(xì)胞小到中等大小，常見(jiàn)核分裂，部分可見(jiàn)“星空” 現(xiàn)象； （2）免疫表型： 末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）陽(yáng)性； T 淋巴母：CD7+、 CD3+、 TdT+； B 淋巴母：CD79a+、CD19+、TdT+；,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤治療,目前兒童淋巴母細(xì)胞淋巴瘤最成功的治療方案仍然是BFM-90/95，5年EFS82%；,危險(xiǎn)度分級(jí)： 低危：期、期； 中危：期、期； 高危：誘導(dǎo)化療結(jié)束第33天全面評(píng)估： 殘留腫瘤30%（腫瘤縮小70%） 骨髓腫瘤細(xì)胞5% 腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性 腫瘤進(jìn)展 （區(qū)別中高危僅靠誘導(dǎo)第33天療效評(píng)估） Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma:a BFM group report.Blood 95(2):416-21.2000.,淋巴母細(xì)胞型NHL推薦治療方案-BFM95,治療計(jì)劃-BFM95,僅CNS受累的患兒再誘導(dǎo)后頭顱放療 12Gy(年齡2436個(gè)月) 18Gy(年齡36個(gè)月) 24個(gè)月以下不推薦頭顱放療； 睪丸放療：再誘導(dǎo)后睪丸活檢仍有腫瘤浸潤(rùn)者或雙側(cè)睪丸復(fù)發(fā)者，總劑量20Gy； 如治療期間因特殊臨床情況休療期延長(zhǎng)者，維持治療時(shí)間按應(yīng)實(shí)際用藥時(shí)間延期；,NHL-BFM-90/95方案,低危組： 誘導(dǎo)鞏固維持（共2年治療期） VDLPCAMHD-MTX4 維持治療（6-MP+MTX） 中危組： 誘導(dǎo)鞏固再誘導(dǎo)維持（共2年治療期） VDLPCAMHD-MTX4 VDLPCAM維持治療 高危組： 按高危急淋治療，異基因造血干細(xì)胞移植,NHL-BFM-90/95方案,NHL-BFM-90/95方案,期及期淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效無(wú)區(qū)別； 采用相同的方案，B-LBL和T-LBL療效相似； NHL-BFM-90方案研究證實(shí)： 淋巴母縱隔巨大腫塊無(wú)需放療； NHL-BFM-95方案隨機(jī)研究證實(shí)： 無(wú)中樞侵犯的期及期T-LBL，無(wú)需行頭顱預(yù)防性放療；,方案及劑量-誘導(dǎo)方案I-VDLP,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 潑尼松 60mg/m2/d 1-28d,減停9d 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d 8,15,22,29 柔紅霉素 30mg/m2/d/2h 8,15,22,(29) 左旋門(mén)冬酰胺酶 6000U/m2/d 9，12，15，18，21， 24，27，30 鞘注 1，15，29,方案及劑量-鞏固方案M：CAM2療程,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 環(huán)磷酰胺 1g/m2/d/2h 1 阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-6，10-13 6-巰基嘌呤 50mg/m2/d 1-14 鞘注 10,方案及劑量-HD-MTX4次,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 甲氨蝶呤 3-5g/m2/d/2周 每2周1次 四氫葉酸鈣 15mg/m2/q6h MTX開(kāi)始第36小時(shí) 開(kāi)始解救，3-8次 6-巰基嘌呤 25mg/m2/d 1-56 鞘注 每2周1次,方案及劑量-再誘導(dǎo)方案VDLP,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 10mg/m2/d 1-7,15-21 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d 1,8,15，22 阿霉素 30mg/m2/d/2h 1，8,15,(29) 左旋門(mén)冬酰胺酶 10000U/m2/d 1，3，5，7，9，11,方案及劑量-再誘導(dǎo)CAM,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 環(huán)磷酰胺 1g/m2/d/2h 1 阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-6，10-13 6-巰基嘌呤 50mg/m2/d 1-14 鞘注 3，10,方案及劑量-維持治療,藥物 劑量 用藥時(shí)間 甲氨蝶呤 20mg/m2/week 連續(xù)應(yīng)用 6-巰基嘌呤 50mg/m2/d 連續(xù)應(yīng)用 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/每8周1次 地塞米松 6mg/m2/d/每8周5天 鞘注：每8周1次，I、期總11次， 、期至少 17次，CNS+至少20次,方案與劑量-鞘內(nèi)化療,鞘內(nèi)化療劑量（mg）,Figure 7. EFS for all patients,隨訪時(shí)需注意的問(wèn)題,化療后胸腺反應(yīng)性增生 化療后骨髓造血細(xì)胞反應(yīng)性增生 骨髓和胸腺為中樞免疫性器官，可能為化療后免 疫功能重建所致； 常誤認(rèn)為復(fù)發(fā)，接受再次化療，導(dǎo)致過(guò)度治療； 建議密切隨訪觀察；,兒童NHL治療方案特點(diǎn)比較,1.兒童NHL是一種全身性疾病，對(duì)所有分期及組織學(xué)類(lèi)型，局部放療不是其主要的治療手段； 2.臨床研究已表明對(duì)于局限性病變化療效果優(yōu)于放療，化療同時(shí)加用放療在NHL中并不改善預(yù)后； 3.頭顱預(yù)防性放療也可由鞘注化療來(lái)替代； 4.無(wú)CNS浸潤(rùn)的/淋巴母細(xì)胞型，預(yù)防性頭顱放療并不改 善預(yù)后； Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 2019. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2019.,放療的合理利用,5.在ALCL及B系淋巴瘤中，盡管有明確CNS浸潤(rùn)，仍不推薦行 CNS放療； 6.放療有肯定的近期及遠(yuǎn)期毒副作用，因此對(duì)兒童NHL除脊髓腫瘤壓迫癥、化療后局部殘留病灶、姑息性治療等特殊情況外，不推薦放療。 Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al.: Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents.Blood 109(7):2736-43,2019. Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 111 (8): 4014-21, 2019.,放療的合理利用,1、急腹癥：如腸套疊、腸梗阻、闌尾炎可疑、腸穿孔、嚴(yán)重的胃腸道出血等外科急腹癥時(shí)。 2、二次活檢：化療3-6個(gè)療程后有穩(wěn)定殘留病灶時(shí)，可考慮再次活檢（手術(shù)），雖然手術(shù)本身不能改善預(yù)后，但為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。,手術(shù)的合理應(yīng)用,3、如無(wú)條件化療，即使無(wú)急腹癥，對(duì)于局限性疾病可采用手術(shù)治療，但復(fù)發(fā)率很高。 4、估計(jì)腫塊不能完全切除時(shí)應(yīng)僅做活檢，不主張大手術(shù)切口作腫瘤部分或大部分切除術(shù)。,手術(shù)的合理應(yīng)用,靶向治療 1.美羅華主要應(yīng)用于表達(dá)CD20抗原的低度惡性或難