課件：抗菌藥物概論護(hù)本.ppt

第35章 抗菌藥物概論 Introduction to antibacterial drugs,內(nèi)容和要求,一、 化學(xué)治療學(xué) 1. 基本概念 2. 機(jī)體、病原體及藥物的相互關(guān)系 二、抗菌藥物概述 1. 抗菌藥的基本概念 2. 抗菌藥的作用機(jī)制 3. 耐藥性 4. 抗菌藥的合理應(yīng)用,熟悉,熟悉,一、化學(xué)治療學(xué),（一）基本概念 1. 化學(xué)治療（chemotherapy）： 對微生物感染、寄生蟲病和惡性腫瘤所進(jìn)行的藥物治療，簡稱化療。 2. 化學(xué)治療藥物（chemotherapeutic drugs)： 用于治療微生物感染、寄生蟲病以及惡性腫瘤的藥物，簡稱化療藥，包括抗微生物藥（抗菌藥、 抗真菌藥、抗病毒藥）、抗寄生蟲藥 、抗惡性腫瘤藥。,3. 化學(xué)治療學(xué)（chemotherapeutics) 是研究藥物、病原體和宿主之間相互作用、作用機(jī)制和作用規(guī)律的科學(xué)。,（二） 藥物、機(jī)體和病原體之間的相互關(guān)系,（三）化療藥物發(fā)展簡史,古印度人用大風(fēng)子(chaulmoogra)治療麻風(fēng)病 古希臘人用雄蕨（male fern）作為腸道驅(qū)蟲藥 我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載 16世紀(jì)水銀被用于治療梅毒 17世紀(jì)金雞納樹皮用于治療瘧疾.,1935年 德國學(xué)者Domagk報(bào)道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細(xì)菌感染的小鼠具有保護(hù)作用;法國的Trefouels證明其體內(nèi)產(chǎn)物氨苯磺胺具抗菌作用，后者作為第一個抗菌藥用于臨床。 1929 年 Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用 1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。 20世紀(jì)60年代以來 半合成抗生素 70年代 喹諾酮類 80年代 大環(huán)內(nèi)酯類,二、抗菌藥物概述,（一） 抗菌藥的基本概念,1. 抗菌藥物（antibacterial drugs） 是指能抑制或殺滅病原體（主要指細(xì)菌，也包括支原體、衣原體、立克次體、螺旋體）的藥物，用于防治感染性疾病。 根據(jù)來源可以分為抗生素和人工合成抗菌藥。,2. 抗生素 (antibiotics) 某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，具有抑制或殺滅其他微生物的作用，也包括一些半合成衍生物。 3.人工合成抗菌藥： 一類用化學(xué)方法合成的用于抑制或殺滅致病菌的藥物。,4、抗菌譜（antibacterial spectrum）： 抑制或殺滅病原菌的范圍。 窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用 廣譜：對多種致病菌有抑制或殺滅作用的藥物。 5、抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。 抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物 ，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等 殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長繁殖又能殺滅細(xì)菌的藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等,評價指標(biāo)： 最低抑菌濃度（MIC）： 體外培養(yǎng)細(xì)菌1824h后能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（MBC）： 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。,6. 化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，CI） 概念：動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 / ED50 意義：是評價化療藥安全性的指標(biāo)； 化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低， 用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全。,7. 抗菌藥物后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE）： 抗菌藥發(fā)揮抗菌作用后，抗菌藥低于最低抑菌濃度或被消除之后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 8.首次接觸效應(yīng)（first exposure effect, FEE):抗菌藥在初次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。如氨基糖苷類抗生素。,藥物分類,（一）抗生素類： -內(nèi)酰胺類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 氨基苷類抗生素 四環(huán)素類抗生素 氯霉素類抗生素 （酰胺醇類） 林可霉素類抗生素 多肽類抗生素（萬古霉素及多粘菌素） 其他類抗生素（磷霉素、利福霉素） （二） 人工合成抗菌藥 喹諾酮類 磺胺類,（二） 抗菌藥作用機(jī)制 抗菌藥物的抗菌作用主要是干擾病原菌的生化代謝過程，從而影響其結(jié)構(gòu)與功能，致使其失去生長繁殖的能力而達(dá)到抑制或殺滅病原菌的作用。,1. 抑制細(xì)胞壁粘肽的合成,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外,N-乙酰胞壁酸前體,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸五肽,雙糖十肽,轉(zhuǎn)肽酶,粘肽,磷霉素,萬古霉素 ,桿菌肽 脫磷酸化反應(yīng),-內(nèi)酰胺類 ,轉(zhuǎn)葡糖基酶,2. 增加胞質(zhì)膜的通透性 多肽類 增加細(xì)菌胞漿膜的通透性 如多粘菌素 多烯類 增加真菌胞漿膜的通透性 如制霉菌素 3. 抑制葉酸代謝 谷氨酸 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 對氨基苯甲酸,磺胺,（-）,甲氧芐啶,（-）,2019/8/31,19,可編輯,4. 抑制核酸合成 如： 喹諾酮類 （-）DNA回旋酶 利福霉素（-）依賴DNA的RNA多聚酶 5. 抑制蛋白的合成 氨基苷類 蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥 四環(huán)素類 30S 亞基抑制藥 氯霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 50S 亞基抑制藥 林可霉素類,（三）耐藥性 1. 耐藥性（drug resistance）的概念 耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。,注意：與耐受性相區(qū)別 固有耐藥性（intrinsic resistance) 獲得性耐藥性（acquired resistance),2. 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制 （ 1） 產(chǎn)生滅活酶 水解酶：如 -內(nèi)酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：如乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等 將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。,（2）改變作用部位 改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：利福平耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。 增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥,（3）增加代謝拮抗物 如：耐磺胺藥的金黃色葡萄球菌產(chǎn)生高濃度的對氨基苯甲酸（PABA） （4）降低外膜的通透性 使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi) 如：銅綠假單胞菌對青霉素的耐藥,(5)加強(qiáng)主動流出系統(tǒng) 主動外排抗菌藥物 如金黃色葡萄球菌等 3.避免細(xì)菌耐藥性的措施,作業(yè),名詞解釋 抗菌藥 治療指數(shù) 抗菌譜 抗菌活性 抑菌藥 殺菌藥 最低抑菌濃度 最低殺菌濃度 抗菌藥后效應(yīng) 耐藥性 首次接觸效應(yīng),（四）抗菌藥的合理應(yīng)用,用藥原則： 1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng) 3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：如病毒感染 （2）避免局部用藥 （3）控制預(yù)防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥,預(yù)防用藥的指征,1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌 2、傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦 3、預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎 4、預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥 5、其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽,聯(lián)合用藥目的,1. 增強(qiáng)療效 2. 減少不良反應(yīng) 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 4. 擴(kuò)大抗菌譜,1. 病因未明的嚴(yán)重感染 如急性重癥感染 2. 單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染 如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 3. 單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔 4. 長期用藥易產(chǎn)生耐藥性的感染 如抗結(jié)核藥 5. 聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量 6. 藥物不易滲入的部位感染 如青霉素 + SD預(yù)防流腦,聯(lián)合用藥指征,1. 協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1 + 2 3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 無關(guān)作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2 2,聯(lián)合用藥結(jié)果,藥物分類： 繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類 快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 慢效抑菌藥： 磺胺類 + ： 協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同 + ： 拮抗 + ：無關(guān)或相加 + ：無關(guān)或相加 + ：相加,如何正確地聯(lián)合用藥,小 結(jié),1、基本概念 抗菌譜 抗菌活性 化療指數(shù) 耐藥性 2、抗菌機(jī)制（四種） 3、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制（六種） 4、預(yù)防用藥的指征（五個） 5、聯(lián)合用藥的指征（六個） 6、正確聯(lián)合用藥（四類藥物）,某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system) 流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartite efflux system）,Fig40-4 Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria. Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of gram negative beacteria. The pumps are compared of a minium of three proteins, and are entergized by the