課件：3.7抗精神失常藥.pptVIP

1,抗精神失常藥,精神藥物,2,抗精神失常藥,精神失常 是由多種原因引起的情感、思維和行為異常的精神活動(dòng)障礙性疾病。 包括: 精神分裂癥 躁狂癥 抑郁癥 焦慮癥等,3,抗精神失常藥分類,按臨床用途分為四類： 抗精神病藥(antipsychoic drug) 抗躁狂藥(antimanic drug） 抗抑郁藥（antidepressant drug) 抗焦慮藥(antianxiety drug),是用于治療精神活動(dòng)障礙性疾病的藥物的總稱。,4,第一節(jié) 抗精神病藥,精神分裂癥 是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為主要特征的一類精神病 臨床分型 型陽性癥狀為主 幻覺、妄想、攻擊、興奮、躁動(dòng) 型陰性癥狀為主 主動(dòng)性缺乏、情感冷漠,5,抗精神病藥（神經(jīng)安定藥）,主要用于治療精神分裂癥。但對(duì)其它精神失常的躁狂癥狀也有效。 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為四類： 吩噻嗪類 硫雜蒽類 丁酰苯類 其它藥物,6,【抗精神病作用機(jī)制】,1.阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)D2受體 精神分裂癥是因中樞DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致 抗精神病藥大多是中樞強(qiáng)效DA受體拮抗藥，對(duì)型精神分裂癥療效較好。 DA是的一種重要遞質(zhì)（p87） DA受體有D1（ D1和 D5亞型）和D2樣（ D2、D3和D4亞型）兩類 D2樣與精神、情緒、行為活動(dòng)及內(nèi)分泌等有關(guān)。 其中D4亞型與精神分裂癥密切相關(guān)。,7,精神分裂癥病因假說：,假說較多，廣泛認(rèn)可的是：腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)亢進(jìn)的學(xué)說。 多巴胺系統(tǒng)亢進(jìn)假說事實(shí)基礎(chǔ)： 促進(jìn)DA釋放的苯丙胺中毒者可表現(xiàn)精神分裂癥樣癥狀。 減少DA的合成和儲(chǔ)存能改善病情。 型患者尸檢其殼核和伏隔核DA受體(尤D2亞型)數(shù)目顯著增加，DA代謝產(chǎn)物也增加 D2-R拮抗劑對(duì)型精神分裂癥有滿意療效，療效且與藥物對(duì)D2-R的阻斷強(qiáng)度呈正相關(guān)。,8,中樞多巴胺通路與生理功能,1）中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng) 與精神、情緒及行為活動(dòng)有關(guān)。 抗精神病藥阻滯中腦-邊緣系統(tǒng)通路和中腦皮質(zhì)通路中D2樣受體而產(chǎn)生抗精神病作用 D4亞型受體特異性存在于這兩條通路中，目前僅氯氮平對(duì)D4亞型受體具有高親和力 2）黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng) 與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，阻滯其D2-R產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)。 3）結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng) 與內(nèi)分泌，體溫調(diào)節(jié)有關(guān)，阻滯D2樣受體影響內(nèi)分泌及體溫。 4）延腦CTZ 也有D2樣受體分布。,9,2.阻斷5-HT受體,腦內(nèi)5-HT參與心血管活動(dòng)、覺醒-睡眠周期、痛覺、精神情感活動(dòng)和下丘腦-垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)的調(diào)節(jié) 非經(jīng)典抗精神病藥（氯氮平和利培酮）的抗精神病作用主要通過阻斷5-HT受體而實(shí)現(xiàn)。 對(duì)型精神分裂癥有效。 對(duì)D2受體影響小，幾乎無錐體外系反應(yīng)發(fā)生。,10,一、吩噻嗪類,氯丙嗪(chlorpromazine,冬眠靈) 藥理作用 主要阻斷腦內(nèi)DA受體,也阻斷受體和M受體,作用廣泛而復(fù)雜。 1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 1)抗精神病作用 神經(jīng)安定作用 指氯丙嗪對(duì)CNS有較強(qiáng)抑制作用，在控制活動(dòng)狀態(tài)和躁狂狀態(tài)時(shí)不會(huì)損傷感覺能力 常人po.100mg出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠和對(duì)周圍事物不感興趣,活動(dòng)減少。在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡,易喚醒,醒后神清。加大劑量亦不致麻醉。,11,鎮(zhèn)靜、安定作用機(jī)制:,氯丙嗪阻斷網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)外側(cè)部位的受體,降低皮層興奮性而產(chǎn)生。氯丙嗪的鎮(zhèn)靜、安定作用可產(chǎn)生耐受性. 抗精神病作用 精神病患者用藥后,在不引起過分鎮(zhèn)靜的情況下,可迅速控制興奮躁動(dòng)。繼續(xù)用藥(6周6個(gè)月),幻覺、妄想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮逐漸消失,理智恢復(fù),情緒安定,生活自理。 機(jī)制：氯丙嗪阻滯中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)中D2樣受體而產(chǎn)生抗精神病作用，氯丙嗪的抗精神病作用無耐受性。,12,2)鎮(zhèn)吐作用,小劑量抑制CTZ的D2受體,大劑量直接抑制嘔吐中樞,但不能對(duì)抗前庭刺激引起的嘔吐；影響呃逆中樞可治療呃逆。 3)抑制體溫調(diào)節(jié) 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫調(diào)節(jié)失靈,而使恒溫動(dòng)物體溫隨環(huán)境溫度而變化： 低溫環(huán)境下，可使體溫降至正常以下， 炎熱環(huán)境下，體溫升高。,13,2.對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用,1）阻斷受體作用 同時(shí)抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞,并直接舒張血管平滑肌，而擴(kuò)張血管、降低血壓,可翻轉(zhuǎn)AD的升壓效應(yīng)。耐受 2）阻斷M膽堿受體 作用弱,無治療意義。 3.對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 減少下丘腦釋放催乳素抑制因子,使催乳素分泌增加,引起乳房腫大和泌乳; 抑制卵泡刺激素及黃體生成素釋放因子分泌,而抑制促性腺激素的分泌； 還能抑制促皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素分泌。,14,（-）,（-）,（-）,（+）,15,體內(nèi)過程,Po.吸收受劑型、食物等影響，抗膽堿藥明顯延緩其吸收；深部im.吸收迅速； 血漿蛋白結(jié)合率高；腦內(nèi)濃度是血藥濃度的10倍； po血藥濃度個(gè)體差異大, 劑量應(yīng)個(gè)體化。 主要在肝代謝，經(jīng)腎排泄；易蓄積于脂肪；老年人消除慢，宜減量。,16,臨床用途,1.治療精神分裂癥 安全有效常用藥 對(duì)陽性癥狀效果較好：控制躁狂、興奮，緩解幻覺、妄想，改善思維聯(lián)想障礙和運(yùn)動(dòng)抑制癥狀； 主要用于型精神分裂癥，對(duì)急性患者起效快、療效較好，但無根治作用,需長(zhǎng)期用藥、減少?gòu)?fù)發(fā)；對(duì)慢性者療效較差。 對(duì)陰性癥狀為主的型無效，甚至加重癥狀。 也用于躁狂癥和其它精神病伴有興奮、緊張及妄想的患者。 2.止吐、治療頑固性呃逆 除對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無效外，對(duì)多種藥物和疾病引起的嘔吐有效；對(duì)頑固性呃逆也有效。,17,3.低溫麻醉和人工冬眠,低溫麻醉時(shí)，氯丙嗪能減少病人對(duì)寒冷刺激的應(yīng)激反應(yīng)，在物理降溫配合下,使體溫平穩(wěn)下降，使組織代謝降低，缺氧耐受性提高，便于截?cái)嘌鬟M(jìn)行心臟直視手術(shù)。 氯丙嗪+異丙嗪+哌替啶（冬眠合劑）：使組織代謝降低，缺氧耐受性提高，降低機(jī)體對(duì)各種病理刺激的反應(yīng)性，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。這種狀態(tài)稱為“人工冬眠”。 人工冬眠 用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染中毒性休克、高熱驚厥、甲狀腺危象等的輔助治療。,18,不良反應(yīng),1.常見不良反應(yīng) 中樞癥狀 M受體阻斷癥狀 外周受體阻滯癥狀 注射后需暫臥床 局部刺激性,19,2.錐體外系反應(yīng),是長(zhǎng)期大量服用氯丙嗪最常見的副作用，其發(fā)生率與藥物劑量、療程和個(gè)體因素有關(guān)。其表現(xiàn)為（四種表現(xiàn)、兩種機(jī)制） 帕金森綜合征：中老年 靜坐不能：中青年 急性肌張力障礙：青少年 用藥后15d出現(xiàn) 上三種表現(xiàn)是因阻斷D2受體，使Ach功能占優(yōu)勢(shì)，以減量、停藥或抗膽堿藥緩解。 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：與長(zhǎng)期阻斷D2受體,受體向上調(diào)節(jié)有關(guān),抗膽堿藥無效,應(yīng)及早停藥,20,3.精神異常 一旦發(fā)生立即減量或停藥,4.驚厥與癲癇 降低驚厥閾，誘發(fā)癲癇 5.過敏反應(yīng) 皮疹、肝損害及粒細(xì)胞減少 6.心血管和內(nèi)分泌功能異常 7.急性中毒 超大劑量可引起急性中毒, 昏睡、血壓下降達(dá)休克水平、心動(dòng)過速、心電圖異常等，應(yīng)立即對(duì)癥治療，升壓禁用AD，可用NA。,2019/8/31,21,可編輯,22,禁忌癥 嚴(yán)重肝功能損害、昏迷、青光眼、乳腺增生癥和乳腺癌、有驚厥及癲癇史禁用 藥物相互作用 加強(qiáng)中樞抑制藥作用 合用藥酶誘導(dǎo)劑注意調(diào)整劑量 去甲代謝物影響降壓藥胍乙啶的作用,23,硫利達(dá)嗪,鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，錐體外系反應(yīng)少,作用緩和為其優(yōu)點(diǎn)，老年人易接受。 二、硫雜蒽類 氯丙噻噸 (泰爾登) 特點(diǎn):抗精神病作用較弱,但兼有較弱的抗抑郁和抗焦慮作用。 適用于伴有強(qiáng)迫、抑郁、焦慮癥狀的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)癥及更年期抑郁癥等。 錐體外系反應(yīng)較少，因抗AD與抗膽堿作用較弱，不良反應(yīng)較輕。,24,三、丁 酰 苯 類,氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用強(qiáng)。明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮性癥狀，同時(shí)對(duì)慢性癥狀也有較好的療效。 同類藥：氟哌利多(Droperidol)： 神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、反應(yīng)遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進(jìn)行內(nèi)鏡檢查等、亦用于控制精神病人的攻擊性行為。 不良反應(yīng)： 錐體外系反應(yīng)發(fā)生率高且強(qiáng)，但對(duì)心血管和肝臟影響較氯丙嗪輕應(yīng)用理由。,25,四、其它藥物,氯氮平 （clozapine）首選藥 作用機(jī)制：阻斷5-HT2A和D4受體，協(xié)調(diào)5-HT與DA系統(tǒng)的相互平衡而發(fā)揮治療作用。 用途：精神病 急性、慢性，陽性及陰性癥狀均有效，幾乎無錐體外系反應(yīng)。還用于： 其它抗精神病藥無效或錐體外系反應(yīng)過強(qiáng)患者 緩解氯丙嗪所致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙,也控制原有病 是治療L-DOPA引起的精神癥狀唯一選擇 偶可引起致命的粒細(xì)胞缺乏癥停藥、升粒；亦有引起染色體畸變的報(bào)道。,26,利培酮 （risperidone）,第二代非典型抗精神病藥。為5-HT和D2亞型受體阻斷藥(對(duì)5-HTD2)，對(duì)陽性及陰性癥狀均有效。也可減輕抑郁、焦慮等癥狀。 適用于首發(fā)急性和慢性精神分裂癥。 有效劑量小、用藥方便、見效快、錐體外系反應(yīng)輕，治療依從性優(yōu)于其他抗精神病藥治療精神病一線藥 五氟利多（Penfluridol） 長(zhǎng)效，尤其適用于慢性患者。,27,第二節(jié) 抗躁狂抑郁藥,躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙,是以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神疾病。 基本表現(xiàn)： 躁狂癥：情緒高漲，煩躁不安，活動(dòng)過度，思維、言語不能自控。 抑郁癥：情緒低落，抑郁消極，行動(dòng)遲緩，少動(dòng) 單相型或雙相型,28,病因：,1.可能與腦內(nèi)單胺功能失衡有關(guān)，共同生化基礎(chǔ)是5-HT缺乏。在該基礎(chǔ)上： NA功能亢進(jìn)為躁狂癥 NA功能不足為抑郁癥 2.可能與cAMP和磷脂酰肌醇系統(tǒng)（PI）失衡有關(guān)： cAMP與PI系統(tǒng)功能亢進(jìn)導(dǎo)致躁狂 cAMP與PI系統(tǒng)功能降低導(dǎo)致抑郁,29,一、抗躁狂藥,抗躁狂藥 主要用于治療躁狂癥。 碳酸鋰(lithium carbonate) 藥理作用 主要是Li+發(fā)揮藥理作用。 治療濃度Li+ 對(duì)正常人的情感、思維和精神運(yùn)動(dòng)無明顯影響。 其使躁狂者情緒安定作用的可能解釋是：,30,1.抑制去極化和抑制Ca2+依賴性的NA、DA釋放,不影響或促進(jìn)5-HT釋放； 2.促進(jìn)兒茶酚胺再攝取和滅活，而使突觸間隙的NA濃度降低； 3.抑制AC和PLC所介導(dǎo)的反應(yīng)，減少cAMP、IP3和DG生成； 4.影響Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影響葡萄糖的代謝。,31,臨床用途,治療躁狂癥的首選藥 主要用于躁狂癥，急性和輕度者效果顯著 對(duì)抑郁癥的躁狂狀態(tài)有效，對(duì)抑郁狀態(tài)也有效情緒穩(wěn)定藥。也用于躁狂抑郁交替發(fā)作的躁狂抑郁癥（抗躁狂抗抑郁） 對(duì)精神分裂癥的躁狂癥狀與抗精神病藥合用有協(xié)同作用。 碳酸鋰顯效慢,為迅速控制癥狀可先合用氯丙嗪，維持療效至碳酸鋰起效。,32,體內(nèi)過程,鋰鹽顯效較慢，主經(jīng)腎排泄,鈉鹽可促其排泄 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉） 乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加 評(píng)價(jià)：安全范圍小、易中毒 最適濃度0.40.75 mmol/L,1mmol/L即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的毒性癥狀：意識(shí)障礙、精神紊亂、反射亢進(jìn)、震顫、昏迷與死亡。應(yīng)定期復(fù)查血鋰濃度 中毒無特異解毒藥，對(duì)癥處理，iv生理鹽水,33,二、抗抑郁藥,抗抑郁藥 是一類通過增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)和(或)NA能神經(jīng)功能,而振奮精神的藥物。 根據(jù)作用環(huán)節(jié)分為類： (1)三環(huán)類抗抑郁藥 NA、5-HT再攝取抑制藥：丙咪嗪等 (2) NA再攝取抑制藥：地昔帕明等 (3) 5-HT再攝取抑制藥：氟西汀等 (4) 其他抗抑郁藥：曲唑酮等,34,（一）三環(huán)類抗抑郁藥,三環(huán)類(TCAs)抗抑郁藥屬非選擇性5-羥色胺攝取抑制藥，代表藥是米帕明 作用機(jī)制 抑制突觸前膜對(duì)NA及5-HT的再攝取，而使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，促進(jìn)突觸傳遞而發(fā)揮抗抑郁作用。 大多TCAs具有M膽堿受體、1腎上腺素受體和H1組胺受體阻斷作用。,35,米帕明 (imipramine,丙咪嗪）,藥理作用 1.對(duì)CNS作用抗抑郁作用：米帕明可使抑郁病人情緒提高，精神振奮，思維敏捷，但奏效較慢。而正常人用藥后則表現(xiàn)為中樞抑制作用。 2 對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體阿托品樣作用 3 對(duì)心血管系統(tǒng)：心律失常（抑制NA再攝取和過量時(shí)奎尼丁樣作用致），體位性低血壓(1阻斷),36,臨床用途,1.主要治療各種抑郁癥 對(duì)內(nèi)源性、反應(yīng)性及更年期抑郁癥療效較好； 對(duì)精神分裂癥的抑郁狀態(tài)療效較差。 起效緩慢，連續(xù)用藥2-3周后才見效,不能應(yīng)急，對(duì)于有嚴(yán)重自殺傾向的病人，應(yīng)加用其它措施防治。 2.遺尿癥 療效肯定，機(jī)制不明。 3.焦慮和恐懼癥,37,不良反應(yīng),1.M受體阻斷作用：前列腺肥大及青光眼患者禁用。 2.1阻斷作用：體位性低血壓 老人多見, 3.心臟毒性：心動(dòng)過速、傳導(dǎo)阻滯等心律失常，高血壓、心臟病患者應(yīng)慎用或禁用。 4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：乏力、頭痛、幻覺、共濟(jì)失調(diào)；劑量過大可從抑郁轉(zhuǎn)為躁狂狀態(tài) 5.其它：偶見皮疹、粒細(xì)胞減少及黃疸等過敏反應(yīng)，原因不明的多汗。,38,（二）5-羥色胺再攝取抑制藥,本類藥對(duì)5-HT攝取抑制選擇性強(qiáng)，保留TCAs抗抑郁療效，減少其不良反應(yīng)。 具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用 多用于5-HT減少所致抑郁癥及其他藥物療效不佳或不能耐受其他藥物的抑郁癥患者。 氟西汀(fluoxetine，百憂解) 藥理作用 強(qiáng)選擇性5-HT攝取抑制藥，抗抑郁強(qiáng)度相當(dāng)于TCAs，耐受性與超量安全性優(yōu)于TCAs。,39,臨床用途,1.抑郁癥 2.神經(jīng)性貪食癥、強(qiáng)迫癥、驚恐障礙、社交恐怖癥及神經(jīng)衰弱等神經(jīng)癥。 注意：不可與MAO抑制藥合用，應(yīng)間