課件：關(guān)節(jié)炎診斷與治療.ppt

關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷與內(nèi)科治療,廣州中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)科風(fēng)濕免疫?？?楊岫巖,關(guān)節(jié)疼痛是很常見的臨床癥狀，很少人畢生中未感受過關(guān)節(jié)疼痛，它是風(fēng)濕病的主要表現(xiàn)之一。 由于相當(dāng)多臨床醫(yī)生未系統(tǒng)地學(xué)習(xí)風(fēng)濕病學(xué)知識，以致無法鑒別各種關(guān)節(jié)炎，錯誤地只將其簡單地分為“風(fēng)濕性”和“類風(fēng)濕性”兩類，把許多骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎誤診為“風(fēng)濕性”關(guān)節(jié)炎（風(fēng)濕熱），甚至錯誤地長期給予注射長效青霉素。 下面首先從癥狀學(xué)特征、實驗室以及放射檢查的角度，討論關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷。 然后再討論關(guān)節(jié)炎，尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的內(nèi)科治療。,癥狀學(xué)特征,晨僵現(xiàn)象: 有明顯晨僵者，往往提示為炎癥性，多與自身免疫相關(guān)； 骨關(guān)節(jié)炎多無晨僵，少數(shù)出現(xiàn)繼發(fā)性滑膜炎或特殊類型的骨關(guān)節(jié)炎也可有晨僵，但晨僵時間短暫，一般不超過30分鐘。,關(guān)節(jié)腫脹,關(guān)節(jié)腫脹提示疾病活動期。按壓有波動感提示關(guān)節(jié)腔積液。手指關(guān)節(jié)按壓柔韌感提示滑膜增厚，關(guān)節(jié)腫脹見于各種炎癥性關(guān)節(jié)病變； 腫脹和壓痛部位在關(guān)節(jié)的邊緣或上下方，提示肌腱骨附著點炎癥，是血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的特征。,疼痛特點及持續(xù)時間,夜間加重提示有炎癥性或神經(jīng)性疼痛，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清陰性型脊柱關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)的繼發(fā)性滑膜炎、痛風(fēng)、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移癌、骨腫瘤等。 活動后癥狀減輕，提示自身免疫介導(dǎo)的風(fēng)濕病。 活動后癥狀加重，則多是骨關(guān)節(jié)炎和非風(fēng)濕病性骨關(guān)節(jié)疼痛。,關(guān)節(jié)腫痛超過6周者，多考慮侵蝕性的風(fēng)濕病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清陰性型脊柱關(guān)節(jié)病，也需排除腫瘤和感染性關(guān)節(jié)炎； 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和繼發(fā)滑膜炎的骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腫脹多持續(xù)1-3周，嚴(yán)重者也可超過6周； 風(fēng)濕熱的關(guān)節(jié)痛多呈游走性； 紅斑狼瘡的關(guān)節(jié)疼痛可為固定性，也可呈游走性，但很少出現(xiàn)骨質(zhì)破壞。,年齡與性別,青少年男女注意風(fēng)濕熱，青少年男性多注意強直性脊柱炎； 青壯年女性多注意系統(tǒng)性紅斑狼瘡，青壯年男性多注意瑞特綜合征； 中年男性痛風(fēng)常見，中老年女性骨關(guān)節(jié)炎常見； 40歲以后起病極少強直性脊柱炎；生育年齡女性極少痛風(fēng)。,病變部位,中軸骨關(guān)節(jié) 累及脊柱的風(fēng)濕病主要是: 血清陰性型脊柱關(guān)節(jié)??； 骨關(guān)節(jié)炎； 等等。,強直性脊柱炎,主要是下腰部、頸部疼痛，頸椎腰椎受累表現(xiàn)為頸部活動和彎腰受限； 外周大關(guān)節(jié)，尤其是下肢大關(guān)節(jié)也常常受累，并常導(dǎo)致誤診； 骶髂關(guān)節(jié)損害是強直性脊柱炎的早期表現(xiàn)、確診條件和鑒別診斷的關(guān)鍵； 基本病理改變是肌腱骨附著點炎癥。,脊柱的骨關(guān)節(jié)炎：放射學(xué)常顯示骨質(zhì)增生或椎間盤變性，除局部癥狀外，常刺激神經(jīng)引起坐骨神經(jīng)痛、肩或手部放射性疼痛、頭痛等。 其它：外傷等也常引起脊柱病變，如椎間盤脫出、壓縮性骨折等。 少見的脊柱疼痛病因包括脊椎結(jié)核、腫瘤、骨髓炎等，一般有原發(fā)病的相應(yīng)表現(xiàn)。,手部關(guān)節(jié),最常見的是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 其次是骨關(guān)節(jié)炎 其它：銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、瑞特綜合征、痛風(fēng)、肺性骨關(guān)節(jié)病等也常累及手部骨關(guān)節(jié)。,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎： 滑膜炎疼痛壓痛腫脹畸形功能障礙,RA的靶關(guān)節(jié) - RA主要侵及周圍小關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)，以近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)最常見，幾乎所有RA病人均或遲或早會累及這三組關(guān)節(jié)中的至少一組，我們將這三組關(guān)節(jié)稱為RA的靶關(guān)節(jié)。 其它依次為足、肘、肩、踝、膝、頸、顳頜及髖關(guān)節(jié)等。 呈對稱性多關(guān)節(jié)炎。 急性發(fā)作期，呈現(xiàn)程度不一的紅、腫、熱、痛和功能障礙。 關(guān)節(jié)炎遷延不愈或反復(fù)發(fā)作，可形成關(guān)節(jié)畸形，如鵝頸畸形、尺側(cè)偏斜、鈕扣花畸形等。,手部關(guān)節(jié),骨關(guān)節(jié)炎： 遠端指間關(guān)節(jié)（Heberden結(jié)節(jié)） 近端指間關(guān)節(jié)（Bouchard結(jié)節(jié)） 第一腕掌關(guān)節(jié) 極少累及掌指關(guān)節(jié)和整個腕關(guān)節(jié)；,銀屑病關(guān)節(jié)炎：常累及遠端指間關(guān)節(jié)，但多伴有甲周皮膚或指甲的損害，全身皮膚也或多或少可找到典型的銀屑病的皮膚改變； 其它：系統(tǒng)性硬化癥、瑞特綜合征、痛風(fēng)、肺性骨關(guān)節(jié)病等也常累及手部骨關(guān)節(jié)。,下肢大關(guān)節(jié),青少年男性下肢大關(guān)節(jié)不明原因腫痛，而局部X線檢查陰性者，應(yīng)注意強直性脊柱炎，建議檢查骶髂關(guān)節(jié)。,髖關(guān)節(jié),最常引起髖關(guān)節(jié)病變的是強直性脊柱炎，由于圓韌帶附著于股骨頭，所以髖關(guān)節(jié)是強直性脊柱炎最常侵蝕的外周關(guān)節(jié)，而且容易導(dǎo)致殘廢； 后期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也常損害髖關(guān)節(jié)。 激素治療等原因可引起股骨頭壞死。 髖關(guān)節(jié)是繼胸椎之后骨關(guān)節(jié)結(jié)核的好發(fā)部位。,膝關(guān)節(jié),膝關(guān)節(jié)疼痛很常見，幾乎所有關(guān)節(jié)疾病都可累及膝關(guān)節(jié)，臨床上應(yīng)根據(jù)所伴隨的各種特征加以鑒別。 老年的膝關(guān)節(jié)疼痛，最常見于骨關(guān)節(jié)炎； 青少年膝關(guān)節(jié)疼痛，需注意強直性脊柱炎。,踝關(guān)節(jié)和足跟,各種風(fēng)濕病都可累及踝關(guān)節(jié)。 足跟的骨刺樣疼痛在中老年考慮骨質(zhì)增生； 在青少年考慮強直性脊柱炎。,跖趾關(guān)節(jié),第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫熱痛應(yīng)考慮痛風(fēng)。 現(xiàn)代女性的第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛考慮骨關(guān)節(jié)炎。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎等也常引起足趾小關(guān)節(jié)損害。,強直性脊柱炎,骶髂關(guān)節(jié)的放射學(xué)檢查是診斷強直性脊柱炎的必須條件。 值得注意的是，早期AS雖然有明顯的腰部、頸部、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)癥狀，但這些部位多無異常放射學(xué)改變；而有放射學(xué)改變的骶髂關(guān)節(jié)炎，卻很少成為病人的主訴。,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,與強直性脊柱炎不同，放射學(xué)的骨關(guān)節(jié)改變只是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)的診斷指標(biāo)之一，而不是必備條件。 定期X線檢查有助于了解病變的進展，客觀評價療效。,關(guān)節(jié)炎的內(nèi)科治療主要原則,以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為代表的關(guān)節(jié)侵蝕性結(jié)締組織病 以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為代表的非侵蝕性結(jié)締組織病 以骨關(guān)節(jié)炎為代表的退行性病變 以痛風(fēng)為代表的代謝性關(guān)節(jié)病變,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的內(nèi)科治療,70年代以前，用藥混亂，無章可循； 70年代后期形成了“金字塔”治療模式； 80年代“金字塔”策略被認(rèn)為是最合理的RA治療方案； 1989年“金字塔”治療模式受到抨擊，； 應(yīng)該早期聯(lián)合使用慢作用藥和免疫抑制劑，已逐漸成為全球風(fēng)濕病學(xué)家的共識。,非甾體類抗炎藥,非傾向性COX抑制劑： 雙氯芬酸，布洛芬 傾向性COX-2抑制劑： 美洛昔康，萘丁美酮，尼美舒利 特異性COX-2抑制劑： 塞來昔布,羅非昔布,一個劃時代的 非甾體抗炎藥 西樂葆（ Celebrex）,抗炎鎮(zhèn)痛藥的幾個里程碑：,用楊柳樹皮提取的水楊甙治療關(guān)節(jié)炎已超過200年的歷史。 乙?；畻钏幔ò⑺酒チ郑┮惨言谂R床應(yīng)用了100年。 1948年，第一個非水楊酸類非甾體抗炎藥（NSAIDs）保泰松問世。 此后，有許多抗炎作用較強的NSAIDs，如布洛芬、雙氯芬酸等上市。,抗炎鎮(zhèn)痛藥的幾個里程碑：,1971年，Vane JR等提出環(huán)氧化酶（COX）理論，解釋了NSAIDs的作用機制。但這個理論使抗炎鎮(zhèn)痛效果與胃腸道反應(yīng)等副反應(yīng)混在一起，均由抑制COX所致。 20年后的1991年，實驗室的研究發(fā)現(xiàn)COX存在不同的異構(gòu)體，從而提出了COX異構(gòu)體的新理論，這個理論揭示了NSAIDs之間的內(nèi)在區(qū)別。,抗炎鎮(zhèn)痛藥的幾個里程碑：,此后，有許多藥物公司和科研機構(gòu)研究針對COX-2的抑制劑。 1996年，我們在中華內(nèi)科雜志第12期，以“非甾體抗炎藥與環(huán)氧化酶異構(gòu)體”為題目，首先在國內(nèi)介紹了環(huán)氧化酶異構(gòu)體理論。,抗炎鎮(zhèn)痛藥的幾個里程碑：,環(huán)氧化酶異構(gòu)體理論被提出以后，第一個針對該理論研制的NSAID，真正的COX-2抑制劑 西樂葆于1998年12月，獲得美國FDA的認(rèn)可。2000年底進入中國市場。 因此，可以說西樂葆是NSAIDs歷史上的又一個里程碑。,2019/8/30,30,可編輯,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,X,炎癥、疼痛,維護腎及 血小板功能,抗炎 鎮(zhèn)痛 胃腸毒性 腎毒性,現(xiàn)有的NSAID,傳統(tǒng)NSAID的作用機制：,針對NSAIDs的副作用，多年來一直著眼于：,胃腸道方面：腸溶片、緩釋劑、前藥、與米索前列醇混合為復(fù)方制劑等，試圖通過改變劑型，減少副作用，但均難于避免藥物經(jīng)體循環(huán)到達胃粘膜產(chǎn)生副反應(yīng)。 腎臟方面：舒林酸以非活性的產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，減輕腎毒性，其它沒有辦法。 血小板：只能在藥物說明書上告戒慎用。,環(huán)氧化酶異構(gòu)體理論,環(huán)氧化酶存在2個異構(gòu)體： 一個為構(gòu)建型， 稱COX-1 另一個為誘導(dǎo)型，稱COX-2,花生四烯酸,COX-1 (基礎(chǔ)性),COX-2 (誘導(dǎo)性),胃 腸道 腎 血 小 板,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細 胞 滑 膜 細 胞 內(nèi) 皮 細 胞,(-),NSAID 非甾體抗炎藥,前列腺素,前列腺素,抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2,糖皮質(zhì)激素 (封閉mRNA的表達),(-),COX-2 特異性抑制劑,X,2019/8/30,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片斷,花生四烯酸,前列腺素,Adapted from Kurumbail et al, 1996,N-端,COX-1：前列腺素的產(chǎn)生,2019/8/30,親水的 側(cè)袋,N-端,C-端 活性 片斷,CSI 親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513 位精氨酸 、90位組氨酸形成氫鍵,CSI 結(jié)構(gòu) 中的苯基與疏水 的通道結(jié)合,在120位置的 精氨酸(Arginine),Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-2：前列腺素的產(chǎn)生,花生四烯酸,前列腺素,2019/8/30,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,C-端 活 性 片 斷,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,C-端 活 性 片 斷,傳統(tǒng) NSAID 的羧基端與 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸結(jié)合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,傳統(tǒng) NSAID：無選擇性抑制COX-1和COX-2,花生四烯酸,Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997,能夠與 COX-2 親水側(cè)袋接合 的磺胺側(cè)鏈,能夠和疏水通道 接合的甲苯基,沒有可以和 COX-1 120 位精氨酸結(jié)合的 羧基末端,塞來昔布 (Celecoxib)： 一個以目標(biāo)結(jié)構(gòu)為設(shè)計基礎(chǔ)的“COX-2特異性抑制劑”,C-端 活 性 片 斷,花生四烯酸,前列腺素,化學(xué)結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙 CSI 進入 COX-1 的通道,化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基,COX-2 特異性抑制劑與COX-1,2019/8/30,親水的 側(cè)袋,N-端,C-端 活性 片斷,CSI 親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513 位精氨酸 、90位組氨酸形成氫鍵,CSI 結(jié)構(gòu) 中的苯基與疏水 的通道結(jié)合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端側(cè)鏈與親水側(cè)袋緊密結(jié)合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-2 特異性抑制劑與COX-2,WHO最新藥物ATC分類,WHO 最近認(rèn)定了新一類的抗炎藥 NSAIDs 的亞類： M01AH COX-2 特異性抑制劑 =“COXIBS”(昔布類) 塞來昔布(Celecoxib) 第一個昔布類藥物(coxib)，排名為：M01AH01,西樂葆：,第一個真正的COX-2特異性抑制劑，在治療劑量時只特異性抑制COX-2，不抑制COX-1 治療骨關(guān)節(jié)炎的疼痛與最大劑量的雙氯芬酸的療效相似 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疼痛和炎癥與最大劑量的雙氯芬酸的療效相似 降低傳統(tǒng)NSAID潰瘍并發(fā)癥的年發(fā)生率達8倍 良好的胃腸道耐受性 不增加高血壓和外周水腫的發(fā)生率 可與大多數(shù)藥物(包括低劑量阿司匹林)同時使用,類固醇激素,具有較強的抗炎作用，只要正確使用，不但可避免副反應(yīng)，而且是治療RA良藥。 進展侵蝕型RA治療初期可以用小劑量中效激素。潑尼松，10mg，每日1次，上午8時頓服。 激素必須與免疫抑制劑或慢作用藥聯(lián)合使用，作為過度性用藥。,不合理使用激素,長期大劑量激素，副作用超過病變本身。 全身性使用長效或超長效激素，易導(dǎo)致下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸的過度抑制，使日后減藥停藥困難。 不合理使用激素包括：長時期使用中等以上劑量潑尼松，長時期使用地塞米松，反復(fù)肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康寧克通A、得寶松等。,甲氨喋呤,推薦治療劑量每周7.5-15mg； 已被認(rèn)同為治療RA的一線藥； 采用聯(lián)合化療者，常以MTX為基礎(chǔ)； 治療初期注意胃腸道反應(yīng)、粘膜糜爛； 長期用藥注意檢測肝功能； 少見的副作用：MTX肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)抑制、白細胞下降、巨幼細胞性貧血、感染等， 補充葉酸可減少副作用。,來氟米特,新型的抗風(fēng)濕藥； 第一個以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為適應(yīng)癥上市的慢作用藥； 主要抑制嘧啶合成； 可以與MTX等免疫抑制劑聯(lián)合使用； 主要副作用是腹瀉，及食欲下降，惡心嘔吐； 用法：20mg，qd，胃腸道反應(yīng)者可減為 10mg，qd,柳氮磺胺吡啶,劑量每日2-4g，肝臟慢乙酰化者只需小劑量，否則會出現(xiàn)明顯胃腸道反應(yīng)。 其它常見副作用包括頭暈、全身不適等； 少見的副作用主要是特異性的超敏反應(yīng)，且以后忌用； 少數(shù)男性出現(xiàn)暫時不育癥，停藥可恢復(fù)。 在九十年代，在治療RA的慢作用藥中，SASP逐漸增多，而金制劑和青霉胺逐漸減少。 但近兩年似有降溫的趨勢。,抗瘧藥,包括氯喹和羥氯喹 推薦劑量：每日氯喹250mg 每日羥氯喹200-400mg， 起效后逐漸減至維持劑量：氯喹250mg或羥氯喹200mg，每周2-3次。 服藥前和服藥期間需每3-6個月作一次眼科檢查，若發(fā)現(xiàn)視野改變，必須停藥。,雷公藤制劑,具有抗炎和免疫抑制作用，對關(guān)節(jié)炎具有顯著的療效。 療效僅次于MTX，比其它慢作用藥強。 但具有較明顯的性腺抑制的副作用。 其它副作用包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、白細胞下降等。 雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。 火把花根片，每次4-5片，每日3次；,環(huán)孢霉素A,劑量每日3-5mg/kg，分2次口服。 治療RA的二線免疫抑制劑或與MTX聯(lián)合用藥。 注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等。 檢測血藥濃度，雙手震顫提示需要減藥。 長期用藥可出現(xiàn)毛發(fā)增多、色素沉著、容貌改變等。,治療方案,RA是異質(zhì)性疾病，治療必須高度個體化。 良性自限型只需用NSAIDS和（或）羥氯喹，活動期可加用MTX； 進展侵蝕型則需要MTX、小劑量激素和其它SAARDs聯(lián)合化療； 病情緩解后，根據(jù)病人的耐受性，選用1-2種SAARDs，小劑量長期維持，使疾病長期處于緩解或低活動狀態(tài)。,聯(lián)合化療,MTX+雷公藤制劑 根據(jù)我們的經(jīng)驗，這組聯(lián)合用藥具有較好的療效和較少的副作用，是我們科常用的治療RA的方案。但是注意性腺抑制。,MTX+來氟米特,是較佳的選擇； MTX作用較快，來氟米特作用慢