蒙脫石散的臨床應用.ppt

蒙脫石散的 臨床應用,常州市第一人民醫(yī)院 蘇州大學附屬第三醫(yī)院 孫麗君 王永清,蒙脫石簡介,又名微晶高嶺石，最初在法國蒙脫城發(fā)現(xiàn) 是天然硅鋁酸鹽粘土礦石，由硅、鋁、鈣、鐵、鎂等42種元素及化合物組成 特點 -顆粒表面積巨大，每克粉劑可100-110m2消化道表面；同時具有粘塑性，即層與層之間可滑動打開，但不散亂分離，形成連續(xù)保護層 -對消化道粘膜有很強的覆蓋能力，可保護粘膜不受病原微生物（病毒及細菌，如HRV、金葡菌、大腸、彎曲菌及霍亂弧菌，使其破裂、脫水、滅活）及其毒素的侵蝕，并加以吸附。但無殺菌及抑菌作用 -脫霉菌、保溫、滅菌、止血消炎、提高動物的成活率 -在一定條件下，具有凝膠性和流動性的轉(zhuǎn)換性能，可用作藥物的混懸劑、粘結(jié)劑、載體和稀釋劑 -不進入血液，完全排出體外,粘膜保護劑,根據(jù)蒙脫石散的作用分類,抗分泌劑,吸附劑,吸附劑： 蒙脫石散能吸附毒素和其他可以破壞粘液內(nèi)層的復合物，包括細菌腸毒素和病毒。,粘膜保護劑： 蒙脫石散與粘液屏障結(jié)合并改變它的流變性能，抑制粘液溶解和增加結(jié)腸粘蛋白。,抗分泌劑： 蒙脫石散的抗炎作用可改善與炎癥有關(guān)的液體分泌物的增加，增加腸道吸收能力，從而改變液體和電解質(zhì)的分泌與吸收。,急性水樣腹瀉,急性水樣腹瀉,急性水樣腹瀉,急性水樣腹瀉,目前，對于急性水樣腹瀉患者，蒙脫石散作為WHO等推薦的ORS治療的輔助療法，對糞便排出量和腹瀉持續(xù)時間的顯著影響。,思密達在權(quán)威指南中推薦應用于腹瀉治療，且證據(jù)級別較高,權(quán)威指南(共識)推薦思密達應用于腹瀉治療,思密達符合理想抗腹瀉藥物的全部特征,Eduardo Salazar-Lindo. European Gastroenterology & Hepatology Review 2010., 粘液層和免疫球蛋白消失 菌群失衡 糖蛋白和微絨毛消失 細胞間橋開放 上皮全部破壞、絨毛剝離,腸道粘膜損傷是腹瀉的病變基礎,全面修復受損腸黏膜是腹瀉治療的關(guān)鍵！,腸道粘膜損傷與急性腹瀉預后密切相關(guān),腸粘膜損傷,急性腹瀉,吸收功能障礙,營養(yǎng)不良,消化道粘膜萎縮,小腸細菌過度繁殖,機體防御功能降低,加重或轉(zhuǎn)為慢性腹瀉,王衛(wèi)平兒科學第1版 高等教育出版社,及時、全面修復受損腸黏膜是腹瀉治療的關(guān)鍵！,思密達通過多重作用有效修護腸黏膜屏障,思密達研究者手冊Version N 3 / March 31, 2006.,72小時內(nèi)糞便排出量在蒙脫石散和安慰劑組（g/Kg）,從這張表中我們可以看到蒙脫石散組的72小時糞便排出量明顯比安慰劑組低，這表明蒙脫石散對糞便排出量有一定的影響。,Dupont C,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2009 Apr;7(4): 456-62,思密達口服72小時顯著減少糞便排出量,P=0.002,P0.001,Dupont C,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2009 Apr;7(4): 456-62,(94.2),(98.3),(147.2),(74.4),總體人群,HRV陽性人群 安 47，思44,2009年，1-36月齡602急性水樣瀉患兒，在ORT基礎上，給予思密達（n=299）及安慰劑（n=303）治療。1-12月齡兒童思密達6g/d，13-36月齡思密達12g/d，口服3天后減半，直至腹瀉停止。,在隨機對照試驗中，與對照組相比，蒙脫石散顯著的臨床作用,NNT=需要治療來阻止一個病人的腹瀉持續(xù)7天的數(shù)目；RR=風險比,Szajewska H, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2006;23(2):217-27,薈萃分析：思密達縮短腹瀉病程，提高治愈率,Szajewska H, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2006;23(2):217-27,作用機制,蒙脫石散治療急性水樣腹瀉的作用機制,蒙脫石散的抗炎機制可能涉及到抑制促炎癥反應因子。 抗炎機制可能包括在抗炎過程中由腸腔抗原引起的吸附作用，腸粘膜粘蛋白水平增加，通過粘膜細胞調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生。 蒙脫石散不是從腸腔內(nèi)被吸收到上皮細胞的，因此可能會抑制一些腸腔內(nèi)可誘導腸壁炎癥的病原體。 蒙脫石散的抗炎作用可能會使與炎癥有關(guān)的液體分泌物的增加得到改善，從而減少腹瀉。,抗炎作用,與粘液相互作用,蒙脫石散與腸道粘液層結(jié)合,誘導粘多糖發(fā)生物理化學改變,改變粘液流變性,抑制粘液溶解,減少上皮細胞腸腔面膜的破壞,保護腸粘膜,蒙脫石散可與膽鹽螯合,保護腸粘膜免受膽鹽的損害,蒙脫石散明顯增加粘蛋白2（MUC2）的結(jié)腸表達,蒙脫石散能夠有效增加粘液層的厚度，且厚度在30分鐘測量時最大，并且在給藥16小時后最多下降8%。組織學研究表明蒙脫石散與附著的粘液相互混合，而不是形成兩個分離的層次。,思密達覆蓋腸黏膜，提高黏液的質(zhì)和量，加強黏膜屏障功能,與粘液相互作用,左圖. IL-1，iNOS，MUC2和MUC4的結(jié)腸表達。,蒙脫石散的治療與結(jié)腸粘蛋白2（MUC2）表達水平的顯著增加有關(guān)。,與粘液相互作用,在胃蛋白酶激發(fā)前30分鐘給藥,蒙脫石散抑制胃蛋白酶的活性,抑制胃蛋白酶誘導的粘液溶解,保護胃粘液層的粘性,蒙脫石散能夠防止胃粘膜出血和組織學上皮損傷,蒙脫石散可與粘液中的粘蛋白結(jié)合,在胃蛋白酶激發(fā)前16小時給藥,在胃蛋白酶激發(fā)前30分鐘或2小時給藥,避免粘蛋白被炎癥損傷,使粘蛋白降解減少,保護胃粘膜,吸附毒素作用,給予單端孢霉烯霉菌毒素后導致胃排空增加,較早使用蒙脫石散預治療4天，或蒙脫石散和毒素在給藥前已潛伏24小時,蒙脫石散和毒素同時被給予（沒有提前潛伏）,增加的胃排空可恢復,蒙脫石散對胃排空沒有影響,蒙脫石散單獨給藥,在給藥前體內(nèi)潛伏毒素和蒙脫石散,效果是依賴毒素存在,對防止胃排空加速有影響,蒙脫石散可能會吸附毒素,蒙脫石散在16小時內(nèi)被正常清除,蒙脫石散對胃排空沒有影響,吸附毒素作用,在腸食糜PH環(huán)境中,蒙脫石散通過氫離子結(jié)有效的吸附不穩(wěn)定性毒素,在酸性環(huán)境中（不是堿性PH中）,防止毒素固定到細胞膜受體上,蒙脫石散吸收外毒素,蒙脫石散僅輕微吸附穩(wěn)定毒素,蒙脫石散具有吸附大腸桿菌和霍亂弧菌熱不穩(wěn)定毒素，腸產(chǎn)毒性大腸桿菌熱不穩(wěn)定毒素，和腸出血性大腸桿菌外毒素的能力。,吸附毒素作用,在1:2-1:6稀釋的情況下，蒙脫石散能夠與難辨梭菌毒素A、B、C以及產(chǎn)氣莢膜桿菌在體外完全結(jié)合。,在更高稀釋中，只能觀察到部分結(jié)合。,當蒙脫石散潛伏在HT29-C1人結(jié)腸腺癌細胞系中時，蒙脫石散能夠清除脆弱類桿菌內(nèi)毒素的毒性作用。,在1:2-1:32的稀釋中，難辨梭菌與蒙脫石散的結(jié)合99%。,在McCoy細胞系中可以看到蒙脫石散能夠使難辨梭菌內(nèi)毒素B降到最低。,有研究推測蒙脫石散對輪狀病毒和冠狀病毒具有優(yōu)異的病毒吸附能力。,蒙脫石散能夠吸附難辨梭菌內(nèi)毒素,與細胞因子的相互作用,蒙脫石散依賴性的抑制IL-1的產(chǎn)生通過THP-1細胞對脂多糖（LPS）的刺激作出反應,抑制了常見于大鼠結(jié)腸炎的髓過氧化物酶合成的增加,蒙脫石散依賴性的抑制IL-8的產(chǎn)生通過LPS刺激腸上皮細胞,TNF和干擾素潛伏在腸細胞系HT29-19A的單層細胞中改變腸內(nèi)屏障機能，導致從上皮層間旁漏，添加蒙脫石散完整的修復上皮層的屏障功能,蒙脫石散作用在腸上皮組織的管腔側(cè)邊,促炎癥反應細胞因子減少,降低中性粒細胞浸潤和單核細胞的活化,抗炎作用,蒙脫石散對HT29和THP-1的作用。 （上圖）頂端加入蒙脫石散對通過HT29細胞LPS刺激的IL-8的分泌的作用的劑量-反應曲線。 （下圖）蒙脫石散對HPT-1細胞中的IL-1的作用。,與細胞因子的相互作用,思密達調(diào)節(jié)炎性細胞因子，減輕炎癥,Gonzalez R, et al. British Journal of Pharmacology. 2004; 141: 951-960,研究以三硝基苯磺酸(TNBS)誘導雌性Wistar大鼠成為結(jié)腸炎模型，對照組為正常大鼠IL-1水平；三硝基苯磺酸(TNBS)處理后的結(jié)腸炎大鼠IL-1水平升高；TNBS處理后使用思密達治療1周，可見IL-1水平下降。差異有統(tǒng)計學意義。,與消化道分泌液的相互作用,給予霍亂毒素,胃腸道周期性活動破壞,蒙脫石散服用3天,破壞修復,單獨使用甘露醇浸劑,刺激結(jié)腸運動活性,分裂胃和空腸的周期性游走性運動復合物,導致在開始使用浸劑45-60分鐘后腹瀉,蒙脫石散啟動作用,給予甘露醇浸劑3或6天,結(jié)腸活動力不存在紊亂,胃和空腸活動力的破壞依然存在,腹瀉的發(fā)展延緩7小時,推測蒙脫石散可能會增加液體的吸收,在不存在腹瀉刺激而治療3天的狗中，發(fā)現(xiàn)蒙脫石散減少胃的而不是空腸或結(jié)腸的動力。,對腸道通透性的影響,試驗：隨機雙盲試驗 分組：一組用蒙脫石散治療，一組安慰劑對照 方法：在入院時口服乳果糖和甘露醇，在第一天（剛?cè)朐汉蟮脑绯浚┖陀盟幍牡谌欤ㄓ盟?天后）分別做腸壁通透性測驗（通過測量尿液中的乳果糖和甘露醇的量）。 甘露醇分子較小，可以通過絨毛細胞間緊密連接，其主要反映絨毛細胞間緊密聯(lián)的通透性，而乳果糖分子直徑較大，主要通過腺管細胞間緊密連接被吸收，其主要反映腺管細胞間緊密連接的通透性，因此，二者聯(lián)合應用，測定尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值可間接但全面、準確地反映腸黏膜的通透性變化。L/M比值增大，說明腸通透性增高，腸屏障功能損害,Dupont C, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1992;14(4):413-9,對腸道通透性的影響,結(jié)果,右表. 尿量、乳果糖和甘露醇的回收率。,值是中位數(shù) 乳果糖，攝入乳果糖的% 甘露醇，攝入甘露醇的% L/M，乳果糖/甘露醇尿比值（%）,a曼-惠特尼U檢驗 b第3天-第1天.比率=（第3天-第1天）100,*第3天和第1天比，L/M顯著降低，P=0.02 * 第3天和第1天比，L/M升高， P=0.91 小兒胃腸炎時，思密達可以增加甘露醇的吸收,Dupont C, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1992;14(4):413-9,思密達可有效修護腸黏膜屏障，改善腸黏膜通透性,對分泌機制的影響,微生物病原體引起的腸上皮組織管腔面膜破壞減少,細菌引起的粘液溶解減少,氯離子和鎂的吸收增加,改變凈離子通量和流體變化,促進吸收并中和微生物引起的水樣分泌物,杯狀細胞分解改善,表明蒙脫石散具有抗腹瀉作用,碳酸氫鹽分泌減少,思密達改善腸道異常分泌,Dupont C, Vernisse B. Paediatr Drugs. 2009,11(2): 89-99.,Cl離子分泌是腸腔水化的主要決定因素,受病原影響的主要Cl離子轉(zhuǎn)運子是囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)物（CFTR)和Ca驅(qū)動的Cl通道 霍亂腸毒素、E coli不耐熱腸毒素1、2、難辨梭狀芽胞桿菌，通過誘導cAMP激活CFTR刺激Cl分泌，最終導致腹瀉 侵襲性E coli耐熱腸毒素、ETEC等則通過cGMP刺激Cl分泌 非細菌性病原，如HRV，則藉病毒糖蛋白腸毒素NSP4，刺激Ca驅(qū)動的Cl分泌,蒙脫石散使雙歧桿菌增加158倍，表明蒙脫石散有扶植益生菌、調(diào)節(jié)腸道菌群微環(huán)境的作用。 從某種意義上說思密達也是一種腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑,王俊俠,方鶴松.思密達治療腹瀉患兒腸道微生態(tài)學觀察.中國臨床藥理學雜志.1995;11(3):134-137.,蒙脫石散調(diào)節(jié)腸道菌群、加強黏膜生物屏障,思密達對菌群吸附有選擇性，可以益生菌聯(lián)合應用,扶植正常菌群，增加腸道局部免疫功能,思密達與微生態(tài)制劑均能有效提升腸道菌群至正常水平，且二者療效相當（P0.05）,石梅,彭廣能,鐘志軍,等.思密達對實驗性小鼠腸道菌群及免疫功能影響的研究.黑龍江畜牧獸醫(yī).2007;11:88-89,思密達組排便次數(shù)的減少在第2周即表現(xiàn)出顯著優(yōu)于對照組，且這種優(yōu)勢在停藥后2周依然存在。,Yao-Zong Y,Shi-rong L,Delvaux M.Dig Liver Dis. 2004 ;36(12):824-8,思密達有助于慢性功能性腹瀉患者重建排便規(guī)律,小結(jié),蒙脫石散抗腹瀉作用： 明顯減少排便量、腹瀉持續(xù)時間、排便頻率、改善糞便稠度的時間、以及腹瀉遷延病例的發(fā)生率（即7天）。 蒙脫石散治療腹瀉的機制有： 1、提高消化道黏液的質(zhì)和量，加強黏膜屏障，幫助、恢復再生消化道上皮細胞。 2、通過靜電作用攻擊因子，抑制胃蛋白酶，螯合膽鹽，有效保護黏膜免受膽鹽的損傷。 3、清除病原體，平衡正常菌群，提高消化道免疫功能。 蒙脫石散服用后不吸收入血，仍以其細小顆粒形式存在，約6h后連同所固定的病菌、病毒及其毒素排出體外。 FDA歸類于安全OTC藥品,粘膜保護劑,蒙脫石散在其他疾病的運用,抗分泌劑,吸附劑,腸易激綜合征,作,機,制,IBS是腸動力異常、腸道菌群失調(diào)，炎癥等多種因素共同作用的結(jié)果。 蒙脫石散由于其特殊的帶電荷和分布不均勻性，可吸附多種病原體及其毒素。 通過改善細胞正常的吸收和分泌功能，減少細胞的運動失調(diào)和水、電解質(zhì)的丟失，從而改善疾病癥狀。 腸道細菌潛生體相關(guān)IBS大鼠腸粘膜肥大細胞數(shù)和脫顆粒細胞比例明顯高于正常，給予思密達后肥大細胞數(shù)及脫顆粒比例均明顯下降，同時腸道CGC定植消除，且與劑量呈正相關(guān),用,腸炎,作,機,制,蒙脫石散具有層紋狀結(jié)構(gòu)及非均勻性電荷分布，能連續(xù)覆蓋于腸黏膜上，構(gòu)成保護屏障，促進受損部位上皮修復及再生，局部止血。 對病毒、細菌毒素導致的致毒因子有強大的吸附作用，并可提高黏膜屏障對致毒因子的防御能力。 能吸附消化道內(nèi)氣體, 同時平衡正常菌群, 提高消化道免疫功能。,用,思密達混懸液中的大腸桿菌數(shù)量在靜置后，上清液菌落數(shù)明顯降低，而對照生理鹽水組前后沒有差異。說明思密達有效固定大腸桿菌，靜置后，大腸桿菌與思密達一起沉降，因此上清液大腸桿菌數(shù)量明顯降低。,思密達清除感染性腹瀉的致病因子,李景蘭等. 中國醫(yī)院藥學雜志. 2004, 24(8): 14-16.,思密達對各型腹瀉的療效,有機磷農(nóng)藥中毒,作,機,制,蒙脫石散對胃腸道毒物有極強的吸附作用和覆蓋能力。 通過與黏液蛋白相互結(jié)合、修復，提高黏膜屏障對攻擊因子的防御能力，促進胃腸功能的恢復。降低上消化道出血的發(fā)生率。 與大黃聯(lián)合應用，可有效防治中毒患者并發(fā)的胃腸功能的衰竭，恢復胃腸蠕動，徹底清除腸道內(nèi)殘毒，減少其再吸收，提高搶救成功率，縮短住院時間。,用,皰疹性口炎,作,機,制,蒙脫石散具有吸附細菌、病毒及其產(chǎn)生的毒素的能力，可將各種病原固定在黏膜上，并隨唾液排出，減少病原對口腔黏膜細胞的損害，防止?jié)兊母腥尽?修復損壞的細胞間橋，使細胞緊密連接，防止病原和毒素的侵入。 通過與唾液中黏蛋白相互結(jié)合并覆蓋在潰瘍面上，起保護黏膜的屏障作用，促進口腔黏膜上皮細胞恢復和再生，加速潰瘍面愈合。,用,新生兒母乳性黃疸,作,機,制,母乳性黃疸：患兒母親初乳中含有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性抑制劑而缺乏小腸重吸收膽紅素的抑制物, 以及新生兒熱量攝入不足，使新生兒的膽紅素腸肝循環(huán)重吸收增加。 蒙脫石散能吸附并固定腸道中未結(jié)合膽紅素，減少腸黏膜對未結(jié)合膽紅素的吸收而發(fā)揮退黃作用，抑制新生兒的膽紅素腸肝循環(huán)重吸收。,用,高膽紅素血癥,作,機,制,蒙脫石散吸附、固定膽紅素，減少腸粘膜吸收、修復，改善腸道環(huán)境，提高腸道粘膜對攻擊因子的防御功能，有利于縮短病程，促進康復。,用,防治紅霉素胃腸道不良反應,作,機,制,大劑量的紅霉素靜滴時可使血漿中胃動素水平升高，其與胃腸道平滑肌上的胃動力受體結(jié)合產(chǎn)生強烈收縮引起腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應。 蒙脫石散對消化道黏膜有很強的覆蓋能力，能與黏液糖蛋白結(jié)合，提高黏膜屏障對攻擊因子的防御功能。 作用于阿片受體阻止乙酰膽堿及前列腺素的釋放，抑制胃腸道蠕動、解除內(nèi)臟平滑肌痙攣。,用,消化性潰瘍,作,機,制,蒙脫石散通過與黏液蛋白結(jié)合，使黏液的黏彈性內(nèi)聚力增加，同時使黏液層增厚，從質(zhì)和量兩方面改善黏液，并且加速受損黏膜上皮細胞的修復和再生，可防止胃酸、胃蛋白酶、膽鹽等對消化道黏膜的侵害，維護消化道功能。 通過增加胃內(nèi)表皮生長因子、氨基己糖的水平以加速創(chuàng)面的修復。,用,新生兒咽下綜合征及消化道出血（如窒息所致）,作,機,制,新生兒窒息后發(fā)生血流重分配，胃及十二指腸血液灌注顯著減少，粘膜缺血及應激反應和大量自由基的產(chǎn)生，發(fā)生胃腸粘膜損傷 蒙脫石散對胃腸道黏膜有很強覆蓋能力，與黏液蛋白結(jié)合增強黏膜屏障，防止H+、胃蛋白酶等對消化道黏膜侵害，有利于促進受損細胞再生、修復。 通過激活凝血因子、而對消化道局部起止血作用。 給藥方式：經(jīng)胃管注入,用,口腔潰瘍,作,機,制,蒙脫石散具有較高的定位能力，通過刺激黏液蛋白的分泌，并與黏液蛋白結(jié)合, 覆蓋黏膜，從質(zhì)和量兩方面增強黏膜屏障功能，有效阻止攻擊因子侵襲，恢復并維持黏液屏障的生理功能。,用,反流性食管炎及新生兒GER,作,機,制,反流性食管炎的病理改變主要是食管黏膜充血、水腫、糜爛或炎性滲出