腎上腺皮質激素類藥第30章.ppt

第三十章 腎上腺皮質激素類藥,藥理學教研室 新華那比 教授,皮質激素是由腎上腺皮質細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質的總稱。 激 素：為所有內分泌腺體所分泌的生物活性物質。 具有作用強大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調節(jié)作用。 調節(jié)機體的主要物質代謝； 調控機體器官的發(fā)育和功能； 參與機體的應激反應，維持機體內環(huán)境的平衡；,糖皮質激素,腎上腺皮質束狀帶細胞合成與分泌 氫化可的松（hydrocortisone） 可的松（cortisone） 主要影響糖、蛋白質和脂肪代謝，對水鹽代謝影響較小,分泌： 氫化可的松分泌量：20mg/天 應激：200300 mg/天 正常分泌的晝夜規(guī)律： 最高：早晨： 6 8 時 最低：晚上：午夜12時,第一節(jié) 糖皮質激素 Glucocorticoids,【化學結構與構效關系】,腎上腺皮質激素類的化學結構,【Structure-effects relationships】,C12雙鍵的引入 ：可的松潑尼松 氫化可的松潑尼松龍 C16羥基的引入： 潑尼松龍曲安西龍 C6甲基的引入 ： 潑尼松龍甲潑尼龍 C9氟的引入： 潑尼松龍倍他米松 地塞米松,抗炎作用及糖代謝作用增強,常用糖皮質激素類藥物的比較,【體內過程】,吸收：口服、注射均可吸收，亦可從皮膚、黏膜吸收 分布：入血后90與血漿蛋白結合 代謝：經(jīng)肝臟轉化 排泄：腎臟排泄,1.90%與血漿蛋白結合,其中80%與皮質激素轉運蛋白(CBG)結合,10%與白蛋白結合 肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多 2.可的松和潑尼松在肝內轉化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍,【體內過程】,1. 生理效應,糖代謝：增加肝、肌糖原含量和升高血糖 蛋白質代謝 ：促進蛋白質分解，抑制蛋白質合成負氮平衡 脂質代謝：大劑量長期應用可致向心性肥胖 水和電解質代謝：保鈉排鉀,【藥理作用與機制】,糖代謝： 參與維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。 正常量：對抗胰島素，使血糖升高，維持血糖 的正常水平 升高血糖的機制： 促進糖原異生。 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，有利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝臟和腎臟再合成葡萄糖，增加血糖的來源。 減少機體組織對葡萄糖的利用。 過量時：糖皮質激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘 發(fā)糖尿病的傾向。,2. 蛋白質代謝： 促進蛋白質分解，使氨基酸在肝中轉變?yōu)樘窃?；加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外組織的蛋白質分解，抑制其合成。 過量的糖皮質激素可使兒童生長減慢，肌肉萎縮無力、皮膚變薄，骨質疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。,3. 脂肪代謝： 糖皮質激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成 大劑量使用時，可提高血中膽固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成滿月臉和水牛背-向心性肥胖 4. 對水鹽代謝的影響： 較弱的鹽皮質激素樣作用：促進腎小管對鈉的重吸收，增加鉀和氫的排出（很弱潴鈉排鉀。,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,增強兒茶酚胺的血管收縮作用 增強胰高血糖素升高血糖的作用,2允許作用 permissive action,特點： 抑制各種原因引起的炎癥 抑制炎癥反應的不同時期 一定程度地降低機體的防御功能,3抗炎作用,抗炎作用的基本機制 基因效應,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,mRNA,Protein,Response,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,轉錄因子（如轉錄因子活性蛋白-1，AP-1）與DNA上的nGRE結合后，通過mRNA的作用合成細胞因子而引起炎癥反應。GCS與GR結合進入細胞核內，與nGRE結合使AP-1的作用受阻，細胞因子合成減少，緩解炎癥。,GCS與GR結合進入細胞核內，與GRE結合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。,抗炎作用機制,抑制炎癥相關因子的基因轉錄,抑制細胞因子的基因轉錄 抑制化學因子的基因轉錄 抑制黏附分子的基因轉錄 抑制炎癥介質相關酶的基因轉錄,iNOS,COX-2,PLA2,2)促進抗炎癥因子的基因轉錄 促進脂皮素1轉錄： 糖皮質激素抑制PLA2的活性，使前列腺素和白三烯等減少。 促進血清白細胞蛋白酶抑制劑的轉錄： 在炎癥部位通過抑制嗜中性蛋白酶活性，抑制炎癥的作用 促進白細胞介素10的轉錄： 促進白細胞介素-1受體拮抗劑的轉錄： 促進細胞核因子抑制因子轉錄 NF- 具有激活炎癥、自身免疫、凋亡相關因子基因 轉錄的作用。 3)抑制炎癥相關受體基因的表達 速激肽及緩激肽受體基因表達受抑制,抗炎作用作用機制,抗炎作用的機制（2）,磷脂,花生四烯酸,前列腺素,白三烯,致炎作用,磷脂酶A2,糖皮質激素,溶酶體破裂,細胞降解,脂酶1,NO,iNOS,COX,促進抗炎因子的基因轉錄 促進抑制蛋白脂皮素1（lipocortin 1）的轉錄 抑制磷脂酶A2 前列腺素、白三烯 促進血清白細胞蛋白酶抗制劑的轉錄 促進IL-10的轉錄 促進IL-1受體拮抗劑的轉錄 促進I-B的轉錄 抑制炎癥相關受體基因的表達,對免疫系統(tǒng)的抑制作用，機制： 對體液免疫及細胞免疫的影響 對細胞因子的影響 對免疫細胞的其他影響,小劑量抑制細胞免疫 大劑量抑制體液免疫,4.免疫調節(jié)作用,抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理 使外周淋巴細胞減少，將淋巴細胞移行至血液以外的組織 治療量抑制細胞免疫 大劑量抑制體液免疫 消除免疫反應引起的炎癥反應 抗過敏作用 減少肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質,增加紅細胞、血小板、中性粒細胞的數(shù)量 減少血液中淋巴細胞的數(shù)量,5.對血液成分的影響,穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成 減少內熱原的釋放，降低體溫調節(jié)中樞對內熱原的敏感性,6.抗毒作用,抑制某些炎癥因子產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應綜合征和組織損傷。 提高機體對細菌內毒素的耐受力 擴張痙攣的血管和興奮心臟。 減低血管對某些縮血管物質的反應性，改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子形成。,7.抗休克作用,8.中樞作用 提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥 9.糖皮質激素的非基因介導的效應,負反饋調節(jié),抗過敏效應,【臨床應用】,替代療法：用于急、慢性腎上腺皮質功能減退癥 自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾病 嚴重感染及感染性休克 治療炎癥及防止某些炎癥的后遺癥 血液病 局部應用,1. 替代療法： 急慢性腎上腺皮質機能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機能減退癥 腎上腺次全切除。,2 自身免疫性疾病和過敏性疾病,(1)自身免疫性疾?。?可緩解癥狀，但停藥后易復發(fā)。 風濕熱, 風濕性心肌炎, 風濕性及類風濕性關節(jié)炎, 全身性紅斑狼瘡, 結節(jié)性動脈周圍炎, 皮肌炎,自身免疫性貧血和腎病綜合征等。,類風濕結節(jié),類風濕性關節(jié)炎的臨床表現(xiàn) RA是一個累及周圍關節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性疾病，是造成人群喪失勞動力和致殘的主要病因之一。,過敏性疾病： 可緩解癥狀，但停藥后易復發(fā)。 血清病, 過敏性皮炎, 過敏性鼻炎, 剝脫性皮炎, 頑固性重癥支氣管哮喘, 頑固性蕁麻疹, 濕疹, 嚴重輸血 反應, 血管神經(jīng)性水腫, 過敏性血小板減少性紫癜和過敏 性休克等。,慢性接觸性皮炎,(3)異體器官移植術后免疫排斥反應 合用其它免疫抑制劑，必須指出, 上述疾病應采取綜合治療，糖皮質激素不是首選藥，僅在試用其它藥物無效或不能耐受時才考慮應用。,2. 嚴重感染或炎癥（合用足量抗生素） 原則上限于嚴重感染并伴有明顯毒血癥者 (1) 嚴重急性感染：中毒性菌痢, 爆發(fā)性流行性腦膜炎, 中毒性肺炎, 重癥傷寒, 急性粟粒性肺結核, 猩紅熱及敗血癥等。 為輔助治療措施：消除有害的炎癥和過敏反應, 迅速緩解癥狀,防止腦, 心等重要器官的損害, 有助于病人渡過危險期。 必須與足量有效抗生素合用: 本身無抗菌作用，且降低機體的防御功能感染病灶擴散而導致嚴重后果。,因無抗病毒作用，且用后可使感染擴散。帶狀皰疹,水痘反使病情加重。 但對嚴重傳染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型腦炎等，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥產(chǎn)生，也可考慮應用。 (2) 防止某些炎癥后遺癥: 重要器官或要害部位炎癥早期應用防止組織粘連，或疤痕形成。 如結核性腦膜炎，腦炎，心包炎，風濕性心瓣膜炎，損傷性關節(jié)炎，睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 對虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應用后也可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連的發(fā)生。,4. 抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時 大劑量突擊治療；見效后立即停藥。 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結合病因治療； 低血容量性休克，應首先補足液體、電解質或血液, 如療效不明顯時可合用超大劑量糖皮質激素。,5.血液病 治療急性淋巴性白血病, 再生障礙性貧血, 粒細胞減少癥, 血小板減少癥等。但停藥后易復發(fā)。 6. 局部應用 皮膚科: 過敏性皮炎、濕疹、牛皮癬等 眼部治療：眼前部的結膜炎、角膜炎、虹膜 炎,眼后部的脈絡膜炎、視網(wǎng)膜炎。 關節(jié)腔內注射用于消炎止痛。 7.預防炎癥的后遺癥 如結核性腦膜炎、心包炎等。,醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進 誘發(fā)或加重感染 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 誘發(fā)精神異常,【不良反應】,1.長期大劑量應用引起的反應,表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿病等。,輕度： 皮膚變薄 肌肉萎縮 痤瘡 浮腫 低血鉀 高血壓 精神癥狀,重度： 易于感染 骨質疏松 糖尿病 消化性潰瘍 動脈粥樣硬化 停藥反應,糖皮質激素不良反應,Moon-shaped face,7個月 ，8450g，114/52mmHg,2停藥反應,醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全 反跳現(xiàn)象,下丘腦,腺垂體,Glucocorticoids,腎上腺皮質,禁忌證,嚴重的精神病(過去或現(xiàn)在)和癲癇，活動性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術，創(chuàng)傷修復期，骨折，角膜潰瘍，腎上腺皮質機能亢進癥，糖尿病，嚴重高血壓，孕婦，抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等。,【用法與劑量】,大劑量沖擊療法 一般劑量長期療法 小劑量替代療法,適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救,適用于治療急、慢性腎上腺皮質功能不全癥、腦垂體前葉（腺垂體）功能減退及腎上腺次全切除術后。,多用于結締組織病和腎病綜合征等,【合理應用原則】,嚴格掌握適應證、禁忌證 合理選擇，足量足療程 應逐步減量停藥，以防引起舊病復發(fā)或出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全 及時應用其他輔助藥物,大綱要求,掌握糖皮質激素類藥理作用、作用機制及臨床應用 掌握糖皮質激素類不良反應及禁忌證,1.糖皮質激素抗炎作用的基本機制是 A.快速效應 B.基因效應 C.膜效應 D.細胞因子效應 E.轉錄因子效應,2.下面哪項不是糖皮質激素抗炎作用的機制 A.影響花生四烯酸代謝的連鎖反應 B.抑制一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2的表達 C.抑制炎性細胞因子的表達 D.增加肝、肌糖原含量 E.非基因快速效應,答案,答案,3.下面哪項不是糖皮質激素的藥理作用 A.抗炎作用 B.免疫抑制 C.抗過敏 D.降血脂 E.抗休克,4.下面哪項不是糖皮質激素抗休克作用的機制 A.抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生 B.穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成 C.降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性 D.提高機體對細菌內毒素的耐受力 E.降低心臟收縮力，緩解心肌缺血狀態(tài),答案,答案,5.經(jīng)體內轉化后才具有藥理活性的糖皮質激素是： A.潑尼松 B.氫化可的松 C.地塞米松 D.倍他米松 E.氟輕松,6.長期用糖皮質激素，突然停藥產(chǎn)生反跳現(xiàn)象的原因： A.ACTH 分泌增多 B.甲狀腺功能亢進 C.腎上腺功能亢進 D.患者對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制 E.患者對激素產(chǎn)生了成癮性,答案,答案,7.糖皮質激素抗毒作用機理是： A.對抗細菌外毒素 B.中和細菌內毒素 C.提高機體對細菌內毒素的耐受力 D.加速細菌內毒素的排泄 E.加速機體對細菌外毒素的代謝,8.可用糖皮質激素治療的是： A.嚴重哮喘伴有高血壓 B.病毒感染 C.精神病人服用苯巴比妥引起的過敏性皮炎 D.急性淋巴細胞性白血病 E.帶狀皰疹,答案,答案,9.糖皮質激素誘發(fā)消化系統(tǒng)并發(fā)癥的原因，錯誤的是： A.抑制胃粘液分泌 B.增加胃酸分泌 C.增加胃蛋白酶分泌 D.降低前列腺素保護胃粘膜的功能 E.直接損傷胃腸粘膜,10.糖皮質激素治療哪種休克效果最佳： A.感染中毒性休克 B.低血容量性休克 C.過敏性休克 D.心源性休克 E.疼痛性休克,答案,答案,簡答題,1.簡述糖皮質激素的主要藥理作用。 2.簡述糖皮質激素抗炎作用的機制。 3.簡述糖皮質激素的不良反應有哪些。,選擇題答案：,1B,6D,7C,8D,9E,10A,2D,3D,4E,5A,1. 糖皮質激素具有多種藥理學作用，