生兒肺損傷和呼吸治療.ppt

新生兒肺損傷 和呼吸機治療,Cytokine Ventilator Induced Lung Injury,肺保護性通氣策略主要進展,通氣模式: 潮氣量, PEEP, 觸發(fā)同步 肺保護: Surf, CPAP, PSV, HFOV 腦保護: CPAP, PaCO2, GC (-) 肺動脈高壓: NO,潮氣量,5-6 mL/kg 8-10 mL/kg: 管道壓縮性, 插管漏氣 3-4 mL/kg: 解剖死腔VD 2 mL/kg 分鐘通氣量= VT x f 分鐘肺泡通氣量= (VT-VD) x f,潮氣量,肺泡發(fā)育不成熟: 在正常潮氣量通氣時,局部肺泡可能過度充氣 10 mL/kg, 或者為正常的3-4倍 正常成熟度的肺泡經(jīng)正常潮氣量機械通氣, 導(dǎo)致呼吸機誘發(fā)肺損傷(VILI), 合并細(xì)菌性炎癥-呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP, VALI),PEEP,CMV時不適合用10 cmH2O的PEEP HFOV時可以用 10 cmH2O的MAP/PEEP CMV時高PEEP可以克服肺泡表面張力和肺血管阻力, 以獲得高FRC和肺順應(yīng)性Cdyn 高PEEP導(dǎo)致心輸出量下降,上機模式 觸發(fā)同步,A/C (PCV, VCV) Yes SIMV (PCV / VCV) + PSV Yes PSV / VSV Yes CPAP CPAP - CMV - HFOV PIP 0-8 5-35 20 cmH2O,撤機模式 觸發(fā)同步,SIMV + PSV Yes PSV + CPAP Yes PSV / VSV Yes CPAP PCV / VCV Yes 其它: GC: Dex 0.05-0.1 mg/kg/d x3 d NO (1-5 ppm),觸發(fā)同步,目前多數(shù)兒科或嬰兒適用呼吸機均有壓力和流量觸發(fā)的同步通氣功能。選擇壓力或流量觸發(fā)則根據(jù)當(dāng)時患兒情況決定。一般自主呼吸弱者用流量觸發(fā)，自主呼吸強者用壓力觸發(fā)。同步化程度的判斷則利用觸發(fā)效果燈的閃爍判斷每分鐘觸發(fā)次數(shù)與實際呼吸/通氣次數(shù)比，一般應(yīng)達到50%，理想水平在80%。在應(yīng)用中將呼吸機通氣的目標(biāo)次數(shù)設(shè)定為50次/分，呼吸機通氣次數(shù)設(shè)置為35-40次/分。將觸發(fā)靈敏度設(shè)置在一定水平，以保證實際通氣次數(shù)比設(shè)置次數(shù)快10-15次/分。,觸發(fā)同步,觀察一段時間，如果實際通氣次數(shù)比設(shè)置次數(shù)快20 次/分，則將觸發(fā)靈敏度減弱，反之增強，實際通氣頻率在40-55次/分變動。以此頻率范圍設(shè)定一安全MV報警上下限。在此工作狀態(tài)下，如果患兒PaCO2高，呼吸刺激加強，自主呼吸加快，實際通氣次數(shù)將處于50-60次/分，但受觸發(fā)靈敏度限制而不會更高，CO2排出效率加強；如果患兒PaCO2降低，呼吸刺激相對減弱，自主呼吸放慢，實際通氣次數(shù)將接近40次/分，但受設(shè)定通氣頻率限制而不會低于40次/分，維持基本CO2排出效率。在這種通氣調(diào)節(jié)過程中應(yīng)保證氧合水平基本符合要求,RDS,正常,肺保護性通氣策略: CPAP,CPAP,CPAP儀,新型CPAP儀 優(yōu)點：氧濃度、壓力可調(diào)節(jié) 可加溫、濕化 呼吸管理的基本手段 減少氣道插管機械通氣的需要 目前新生兒呼吸治療的趨勢,呼吸機供氣相氣流上升時間延長,肺保護性通氣策略: Surfactant,Surfactant,肺保護性通氣策略,Surfactant,肺保護性通氣策略,Surfactant,肺保護性通氣策略,Surfactant,呼吸治療技術(shù)發(fā)展,肺表面活性物質(zhì)：早產(chǎn)兒RDS 吸入NO: 足月兒低氧性呼吸衰竭和持續(xù)肺動脈高壓(胎糞吸入，感染) 機械通氣：CPAP+常頻+高頻 抗感染：洗手，手油膏，藥物 營養(yǎng)：腸道，腸道外 無創(chuàng)檢查：心，腦，肺，消化,90年代的北美和歐洲,普及Surfactant, steroids (pre-, post-natal) 試驗NO inhalation, PLV 增加CPAP, HFOV 減少ECMO - 2000-2006 - 普及NO inhalation, CPAP 減少 postnatal steroids 探索NO預(yù)防BPD/CLD, CPAP+PSV,急性肺損傷-發(fā)生機制: 新線索、新見解,通氣模式：CPAP vs. CMV SIMV vs. SIMV+PSV 氧療：高氧 vs. 常氧 vs. 低氧 Surfactant vs. NO inhalation 長期隨訪對出生后早期干預(yù)的反饋指導(dǎo),呼吸治療技術(shù)應(yīng)用的困難和對策,醫(yī)務(wù)人員接受和掌握程度 家屬的受教育和經(jīng)濟程度 行政領(lǐng)導(dǎo)的判斷決策能力 可持續(xù)發(fā)展 量力而行，循序漸進，跳躍發(fā)展 新生兒醫(yī)學(xué)的提升可以帶動兒科各專業(yè)和產(chǎn)科發(fā)展,10,20,30,3,6,9,weeks,Birth,months,肺發(fā)育階段,A C: 4 weeks D E: 5 weeks F: 6 weeks G: 8 weeks,胎兒肺泡面積增加與肺容量增加成正比,新生兒呼吸參數(shù),頻率：40 60次/分 潮氣量：6 8 mL/kg 吸氣時間：0.3 0.5 s 死腔：2 ml/kg 功能余氣量：25 30 ml/kg 殘余氣量：10 15 ml/kg 氧濃度：保持SpO2 88% 95%,新生兒呼吸參數(shù),PIP: - 15 20 cmH2O (正常-中度呼吸困難) - 20 25 cmH2O (中-重度呼吸困難) - 25 30 cmH2O (重度呼吸困難),PEEP: - 0 2 cmH2O (無-輕度肺擴張困難) - 3 6 cmH2O (中度肺擴張困難) - 5 10 cmH2O (重度肺擴張困難，持續(xù)低氧血癥),呼吸機治療的主要參數(shù)設(shè)置,自主呼吸 呼吸機通氣 頻率 胸腔負(fù)壓 氣道長短 節(jié)律 齊/不齊 齊/不齊 潮氣 肺體積 肺體積 分鐘通氣量 通氣/灌流 氧和二氧化碳代謝率,Evolution of oxygen requirement in the two forms of CLD,急性肺損傷-病因,肺發(fā)育不成熟，表面活性物質(zhì)缺乏 過度氣道正壓機械牽張肺泡 過氧化損傷和再氧化損傷 吸入 感染 低氧,表面活性物質(zhì)相對缺乏 持續(xù)低氧導(dǎo)致肺內(nèi)小動脈痙攣，肺血流顯著下降，通氣-灌流失調(diào) 物理、化學(xué)、生物等因素影響肺巨噬細(xì)胞、組織細(xì)胞釋放促炎癥介質(zhì) 高氧造成組織細(xì)胞蛋白過氧化變性和功能改變，誘發(fā)炎癥和水腫 病原體直接在肺組織細(xì)胞繁殖感染，釋放毒素侵襲組織細(xì)胞,急性肺損傷-發(fā)生機制,慢性肺損傷-病因,炎癥與感染 過氧化損害 正壓機械通氣 肺不成熟，發(fā)育停滯,Principles of formation of secondary septa,肺泡原生隔，雙層血管 肺泡次生隔，單層血管 肺泡血管形成,生長因子 KGF, HGF, IGF VEGF, (TGF-1),慢性炎癥誘發(fā)組織細(xì)胞金屬蛋白酶活躍，纖維化；新型支氣管肺發(fā)育不良(New BPD) 內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)合成障礙 繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下 免疫反應(yīng)與生長因子調(diào)節(jié)紊亂 營養(yǎng)與組織修復(fù)功能，全身性疾病的一部分,慢性肺損傷-發(fā)生機制,主要內(nèi)容,肺發(fā)育生理和病理生理概述 呼吸機原理 持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP) 肺表面活性物質(zhì)及新應(yīng)用指征研究 肺動脈高壓與吸入一氧化氮(NO)治療 氧療,Embryonic lung development,From week 22 of gestation pulmonary gas exchange becomes theoretically possible,A: Normal B: Air flow limitation as seen in BPD,新的臨床研究,CPAP預(yù)防和救治RDS，肺損傷和腦損傷 較少出現(xiàn)發(fā)育期腦損傷 肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫，足月兒胎糞吸入 吸入NO治療RDS-BPD-CLD, 預(yù)防炎癥損傷 HFOV+iNO, CPAP+iNO,機械通氣的臨床目的,改善肺的氣體交換 緩解呼吸窘迫 改善壓力-容積關(guān)系 其他 - 保障應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑和肌松劑的安全 - 降低顱內(nèi)壓 - 維持胸壁穩(wěn)定性 有利于肺和氣道的愈合,人工呼吸機基本結(jié)構(gòu),主 機,電 源,減壓器,高壓氧,高壓氣,濾濕器,空/氧 混合器,濕化器,霧化器,監(jiān)測,病 人,呼 氣,呼吸機使用方法,原則：先準(zhǔn)備及試機，然后用于病人 上機前準(zhǔn)備： 氣管插管，各種管道聯(lián)接 濕化器及過濾器準(zhǔn)備 呼吸機各單元安裝無誤 試機：打開電源氣源，設(shè)定參數(shù)，定標(biāo) 將呼吸機送氣接口與病人聯(lián)接 血氣分析及通氣參數(shù)的調(diào)整,呼吸機常規(guī)參數(shù)的設(shè)置,通氣模式 呼吸頻率(f) 吸氣時間(Ti)或吸呼比(I:E) 觸發(fā)敏感度,供氧濃度 呼氣末正壓 潮氣量(VT) 濕化器溫度 報警設(shè)置,呼吸機通氣模式,定壓通氣 (PCV) 定容通氣 (VCV) 輔助/控制通氣 (A/C) 同步間歇指令通氣(SIMV)或間歇指令通氣(IMV) 壓力調(diào)節(jié)容量控制通氣 (PRVC) 壓力支持通氣(PSV) 持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP),肺通氣量,潮氣量(VT) - 兒童: 5-7 ml/kg - 足月兒: 6 8 ml/kg - 早產(chǎn)兒: 4-6 or 8-10 ml/kg 呼吸頻率 (f) 和比值 (I:E) 每分通氣量(MV): VT x f = ml/min 每分肺泡通氣量: (VT-VD) x f = ml/min,生理死腔=解剖死腔+肺泡死腔,通氣壓力,氣道峰壓（PIP） 基線壓（baseline pressure) 平臺壓或停頓壓（plateau pressure, pause pressure) 呼氣末正壓（PEEP） 平均氣道壓（MAP） MAP = (PIP PEEP) Ti / (Ti + Te) + PEEP,通氣流量,主供氣流量 設(shè)定流量和實測流量 峰流量 偏流 雙氣流,氣流切換,時間切換 容量切換 流量切換,PCV時壓力、流量變化,t,t,P,F,VT,PIP,PEEP,VCV時壓力、流量變化,t,t,P,F,Pause,PIP,PEEP,IT,VTFIT,PCV模式通氣： A，正常肺 B，順應(yīng)性下降 C，氣道阻力增加,Pressure and flow patterns of pressure-regulated volume control,Comparison of ventilator waveforms: A: sine wave B: square wave,壓力控制通氣（PCV）,容量控制通氣（VCV）,壓力調(diào)節(jié)容量控制通氣 (PRVC),正常肺 順應(yīng)性下降 氣道阻力增加,通氣效果的判斷,氧合指數(shù)（OI） OI = FiO2 MAP 100 /PaO2 正常OI： 300,通氣參數(shù)調(diào)整,排除下列因素 氣道阻塞，氣漏，脫管，肺不張 心衰，休克，高熱，疼痛 低氧血癥 提高: FiO2 ，平均氣道壓，吸氣時間 高碳酸血癥 提高: 潮氣量，每分通氣量; 降低I:E,呼吸機參數(shù)改變對血氣的影響,高頻通氣,高頻正壓通氣 (high-frequency positive-pressure ventilator, HFPPV) 高頻噴射通氣 (high-frequency jet ventilator, HFJV) 高頻震蕩通氣 (high-frequency oscillatory ventilator, HFOV),優(yōu)點：氣道插管和氣管分叉處的壓力可以較高，但在肺泡水平的壓力則顯著降低,高頻正壓通氣(HFPPV),高頻振蕩通氣(HFOV),高頻噴射通氣 (HFJV),經(jīng)鼻氣管插管,ID = ages/4+4,ET tip,氣管插管口徑,機械通氣適應(yīng)癥,呼吸衰竭：呼吸、神經(jīng)肌肉及心血管疾病 多臟器衰竭：MODS，心肺復(fù)蘇 其他疾?。荷虾粑拦Ｗ瑁夭渴中g(shù)或外傷 顱內(nèi)高壓癥 血氣分析：PaO2 6.7 kPa,機械通氣相對禁忌癥,存在氣漏或潛在危險： 氣道阻塞，氣胸，肺大泡 氣管內(nèi)異物未取出前,機械通氣并發(fā)癥,新生兒危重呼吸衰竭,21家新生兒ICU調(diào)查8個月危重呼吸衰竭： 1234/8646 (14.3%), 66.6%早產(chǎn), 15.8% SGA 58%2500 g，男:女 2.8:1 RDS 38%, MAS 22%, 肺部感染16% Surfactant 16%, 救治RDS 39% CPAP 49% CMV 62% CPAP+CMV 13% Inhaled NO 3.2% Mortality ca. 32% (9%住院+23%放棄),臨床:治療危重呼吸衰竭新技術(shù),新生兒危重呼吸病救治 1 呼吸機治療成功率90% 2 吸入NO治療肺動脈高壓成功率90，協(xié)助全國多家兒童醫(yī)院開展研究 3 肺表面活性物質(zhì)治療RDS：區(qū)域全國指導(dǎo) 4 血液凈化(CRRT)：新生兒救治成功 5 小嬰兒纖維支氣管鏡, 小嬰兒肺功能 6 手術(shù)后存活 90%,CPAP治療新生兒 早期呼吸衰竭,維持功能殘氣量 降低氣道阻力 提高肺順應(yīng)性 調(diào)節(jié)呼吸頻率 減少呼吸暫停,改善氧合 保持表面活性物質(zhì) 減少肺損傷和炎癥反應(yīng) 減少能量消耗 減少機械通氣需要,CPAP的作用,雙鼻道CPAP比經(jīng)氣管插管CPAP療效好 雙鼻道CPAP 與單鼻道相比，可減少再插管的機率 合適壓力尚無定論 更多情況下需要較高壓力 ( 5 cm H2O) 部分嬰兒需要CPAP壓力達10 12 cm H2O 不建議使用較低壓力,CPAP管理,呼吸暫停 呼吸衰竭 FiO2 60 % ? 排除以下因素 - CPAP鼻導(dǎo)管位置不正確 - 鼻腔堵塞 - 口唇未緊閉 - 頸部扭曲 - CPAP壓力不夠（必要時可10 cm H2O）,CPAP應(yīng)用失敗原因分析,Three methods for delivery of CPAP,CPAP儀,新型CPAP儀 優(yōu)點：氧濃度、壓力可調(diào)節(jié) 可加溫、濕化 呼吸管理的基本手段 減少氣道插管機械通氣的需要 目前新生兒呼吸治療的趨勢,病例和方法,1、n-CPAP組：42例 Neonatal CPAP Flow System， 英國 2、b-CPAP組：28例， 水封瓶簡易CPAP 3、壓力：3 4 cmH2O 4、FiO2：n-CPAP 組: 25 50 % b-CPAP 組: 100 %,結(jié) 果,n-CPAP組 b-CPAP組 時間 4.1（1-11） 3.8（1-8）天 改善 86%(36/42 例) 66%(21/32 例) 機械通氣 24% (12/42 例) 34%(11/32 例),4、并發(fā)癥 n-CPAP組：沒有發(fā)生氣漏 b-CPAP組：7 例發(fā)生氣漏 5、預(yù)后 (死亡率) n-CPAP組：12% (5/42 例) b-CPAP組：12.5% (4/32 例),結(jié) 果,肺表面活性物質(zhì)缺乏-歷史的回顧,Mary Ellen Avery,對作者有影響的學(xué)者,1950s 在Johns Hopkins 醫(yī)學(xué)院: George Anderson 和Peter Gruenwald： 早產(chǎn)兒第一天肺疾病常見死因是肺不 張和透明膜病 Gruenwald (1947): 由于高表面張力的存在，必須有足夠高的壓力才能使肺泡撐開，使空氣象瑞士奶酪那樣聚集于肺中。,對作者有影響的學(xué)者,Richard Pattle（英國，1950s）： 肺透明膜的形成機理： a. 血漿； b. 其它物質(zhì)在肺泡腔內(nèi)形成襯里； 推斷肺內(nèi)有降低表面張力的物質(zhì)： a. 可能來自肺泡； b. 保持低的液體表面張力； c. 缺乏時可能導(dǎo)致肺不張。,對作者有影響的學(xué)者,John Clements： 設(shè)計了Wilhelmy 膜天平： 研究氣液界面間表面積與表面張力動態(tài)變化的關(guān)系，指出肺容積大表面張力高，肺容積小表面張力接近零； 命名肺泡氣液界面降低表面張力的物質(zhì)為“肺表面活性物質(zhì)”； 肺表面活性物質(zhì)主要作用為抗肺不張； 美國科學(xué)院院士（1991）,對作者有影響的學(xué)者,在Harvard： Mead：研究設(shè)計（從新生兒肺提取物研究表面活性物質(zhì)）； Boston 婦產(chǎn)科醫(yī)院：新生兒尸解證實為HMD和非HMD的肺組織； 用膜天平測量肺組織勻漿中表面活性物質(zhì)的表面張力，HMD較高。,I型和II型肺泡上皮細(xì)胞特點,I型 II型 形狀 扁平 立方 微絨毛 無 有 板層小體 無 有 占肺內(nèi)細(xì)胞 8 10% 15% 覆蓋肺泡面積 95% 5% 再生能力 差 可轉(zhuǎn)變?yōu)镮型 功能 氣體交換, 液體吸收 合成、分泌PS、 細(xì)胞因子,肺表面活性物質(zhì)組分 (pulmonary surfactant),磷脂 90 (中性脂肪5%) 飽和磷脂 50 不飽和磷脂 35 蛋白 10 (白蛋白 5%) SP-A，SP-D 親水性、大分子 SP-B，SP-C 疏水性、小分子,Lysobis-PA (1.3%) SM (2.3 %) Chol (2.4 %),PE (3.0 %) PI (1.6 %),磷脂和蛋白相互作用,飽和磷脂：降低最小表面張力 不飽和磷脂：降低最大表面張力 疏水性蛋白：SP-B 維持磷脂膜構(gòu)象 SP-C聚合磷脂，調(diào)節(jié)磷脂膜構(gòu)象 親水性蛋白：SP-A調(diào)節(jié)磷脂代謝，強 化磷脂膜,肺表面活性物質(zhì)功能,降低肺泡表面張力、降低呼吸做功 維持肺泡擴張和功能余氣量 促進肺液吸收、減少肺泡內(nèi)滲出 調(diào)理病原體、活化肺泡巨噬細(xì)胞 效果：改善血氧、通氣灌流，抗感染,肺表面活性物質(zhì)代謝,胎肺階段20 24周開始生成PS 28 32周開始大量合成 35周后大量分泌可保證生后需要 出生后24小時內(nèi)肺泡內(nèi)PS成倍分泌 出生后3 7天PS下降到成人水平 生物半衰期為12 48小時 24 48小時更新，90可再利用 表面活性的產(chǎn)生主要為飽和磷脂（DSPC）,The biologic life cycle of pulmonary surfactant,管狀髓樣物，晶格網(wǎng)狀 Tubular myelin,Effects of an extract of porcine lung lavage on pulmonary mechanics and function in endotoxin-injured rats,PS分泌合成作用下降 PS再循環(huán)途徑的阻斷 肺泡腔內(nèi)液體轉(zhuǎn)運障礙導(dǎo)致肺泡水腫 PS滅活：胎糞、肺泡腔內(nèi)血漿蛋白等,肺表面活性物質(zhì)缺乏,肺表面活性物質(zhì)-指征,新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS） 胎糞吸入綜合征 肺炎、呼吸衰竭 急性肺損傷、ARDS 開胸和肺移植手術(shù)后呼吸衰竭 先天性膈疝,預(yù)防RDS：出生體重1000 g常規(guī)應(yīng)用，生后15 30min氣道插管后滴入100mg/kg 治療RDS：氣道滴入100-200mg/kg 治療時機宜早：生后1 12h內(nèi)給藥較出生12 24h以后給藥的即刻療效顯著 部分患兒可重復(fù)給藥1 2次,肺表面活性物質(zhì)-應(yīng)用,藥物對PS合成分泌的影響,產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素 促進肺組織成熟 生后糖皮質(zhì)激素 促進肺液吸收 機械通氣 牽張肺泡 促進內(nèi)源性PS合成 外源性PS 作為PS合成底物,一氧化氮-歷史回顧,1980-1988：NO是血管內(nèi)皮生成的舒張血管張力的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子 1991：實驗和臨床研究論文發(fā)表 1992：iNO治療新生兒肺動脈高壓 1992：Science: 年度分子 Molecule of the year 1997: 完成新生兒臨床多中心試驗 1998：諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎 1999：美國FDA批準(zhǔn)上市 2001：歐盟批準(zhǔn)上市,一氧化氮生成,無色，無味，高脂溶性，自由基 1 ppm=1/1,000,000體積 (10-6) 1 ppb=1/1,000 ppm (10-9) 出生后呼出氣NO 4 5 ppm 成人呼出氣NO 20 ppb 哮喘呼出氣100 ppb,吸入NO的肺內(nèi)作用機制,吸入一氧化氮的不良反應(yīng),與O2反應(yīng) - 生成NO2 - 生成亞硝酸根 與過氧化物反應(yīng) - 生成硝基陰離子 與金屬離子反應(yīng) - 生成高鐵血紅蛋白等 與親核基團反應(yīng) - 生成亞硝基硫醇、亞硝胺,一氧化氮氣體,鋁合金鋼瓶 5，8，12，20，48升 特殊內(nèi)壁處理，避免氧在縫隙中殘留 高純氮氣稀釋NO原料氣(5%) NO = 1000 50 ppm (0.1%) NO2 10 ppm 壓力 = 10 15 mPa (100 150 bar),精確配制氣體 特殊容器 極低雜質(zhì)氣體 穩(wěn)定性 安全管理,供氣裝置和流量控制系統(tǒng) 減壓閥門 流量控制器 氣體濃度監(jiān)測 廢氣排除,醫(yī)用NO氣體,NO的呼吸機給氣方式,呼吸機氣體混合器接入，間斷供氣 呼吸機濕化器前接入，間斷供氣 呼吸機濕化器后接入，連續(xù)供氣 面罩內(nèi)連續(xù)供氣,臨床條件,應(yīng)用西門子300/NO呼吸機作為主要設(shè)備，自制NO流量控制器為輔助設(shè)備 可以和高頻通氣技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用 床旁NO/NO2濃度監(jiān)測儀，隨時定標(biāo) NO經(jīng)管道排出室外 監(jiān)測高鐵血紅蛋白，尿亞硝酸根，出凝血時間,NO供氣裝置可以保證各種呼吸機安全供氣,NO劑量估算,1. 濃度 鋼瓶濃度: 1,000 ppm 治療濃度：20 ppm, 稀釋50倍 呼吸機通氣量：1 L/min NO流量：20 mL/min, 達到稀釋50倍目的,NO劑量估算,2. 時間 (x時間h=累積暴露量) 40 ppm: 48 h 改變呼吸機通氣量：檢測N