天然產(chǎn)物化學-生物堿.ppt

天然藥物化學,一、概述,十九世紀德國學者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine) 現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種 全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全中收載的藥物及其制劑達六十余種 植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：,一、概述,鴉片中的嗎啡鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的麻黃堿止喘作用 長春花中的長春堿抗癌活性 黃連中的小檗堿抗菌消炎作用 山莨菪堿抗中毒性休克作用 生物堿化學結構的研究為合成藥物提供了線索，如：,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮,普魯卡因 procaine (合成品)局麻藥,古柯堿 cocaine （可卡因）,指天然產(chǎn)的一類含氮的有機化合物； 多數(shù)具有堿性且能和酸結合生成鹽； 大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內； 多數(shù)有較強的生理活性。,一、概述,分布 存在于一百多個科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。,生物堿的定義,一、概述,1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。 2.成 鹽：有機酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等；無機酸：硫酸、鹽酸等。 3.苷 類：以苷的形式存在于植物中； 4.酯 類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。,存在形式,一、概述,命名規(guī)則 1. 類型的命名 基核的化學結構，如吡啶、喹啉、萜類等； 以來源植物命名，如石蒜科生物堿等。 2.單體成分的命名 以植物來源的屬、種的名稱命名；如 一葉萩堿 也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡(使睡眠) 以人名命名的；如：pelletierine,一、概述,分類方法 1.按植物來源分類； 如：石蒜生物堿，長春花生物堿； 2.按化學結構分類； 如：異喹啉生物堿、甾體生物堿； 3.按生源結合化學分類； 如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。,本 章 內 容,結構特點,二、分類,有機胺類 氮原子不結合在環(huán)內的一類生物堿。,麻黃堿,麻黃堿通過激動受體,加快心率,增加收縮力。 麻黃堿及偽麻黃堿均有升高血壓、增加心輸出量的作用。 麻黃堿興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),增加大鼠自發(fā)活動次數(shù)。 偽麻黃堿與解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎藥配伍, 作為抗感冒藥在臨床應用。,二、分類,吡咯衍生物 由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。,重要的分：簡單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,二、分類,吡咯衍生物 簡單的吡咯衍生物,紅古豆堿 cuscohygrine,紅古豆苦杏仁酸酯,（無活性）,（有活性）,似阿托品藥物 的散瞳等作用,二、分類,吡咯衍生物,野百合堿 monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分類,吡咯衍生物 吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶 indolizidine,一葉萩堿 securinine,二、分類,吡啶衍生物 由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。 分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）,二、分類,吡啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,二、分類,吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,二、分類,莨菪烷（tropane）衍生物 由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。 分：顛茄生物堿（belladonna alkaloids） 古柯生物堿（coca alkaloids）,二、分類,莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopic acid）縮合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪堿（阿托品）,+,縮合,二、分類,喹啉衍生物,喜樹堿 camptothecine,治白血病和直腸癌,內酯結構,堿化開環(huán),成鹽溶于水,二、分類,原小檗堿型 protoberberine,小檗堿、藥根堿是黃連、黃柏中的有效成分,二、分類,原小檗堿型,二、分類,嗎啡烷型,嗎啡烷 morphinane,本 章 內 容,三、理化性質（一）一般性質,（一）一般性質 1.形態(tài)多為結晶固體，少為粉末；有熔點。 少數(shù)常溫下液體（多不含氧，若含多成酯鍵）,三、理化性質（一）一般性質,2.顏色多為無色或白色，少數(shù)有色。,三、理化性質（一）一般性質,3.味 覺多具苦味。 4.揮發(fā)性多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。 5.旋光性多為左旋光性。 有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。 如：菸堿 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。,三、理化性質（一）一般性質,*酸、堿均為1%。,6.溶解度 (1)游離堿,類別 極性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 較弱 脂溶性 + + ,季銨堿 強 水溶性 + + +,氮氧化物 半極性 中等水溶 + + +,兩性: Ar-OH 較弱 脂溶性 + + + -COOH 強 水溶性 + + +,三、理化性質（一）一般性質,6.溶解度 (1)游離堿 少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導致不溶堿水中。 如：,三、理化性質（一）一般性質,6.溶解度 (2)成鹽 多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。 含氧酸鹽的水溶性往往較大。 與大分子有機酸所形成的鹽水溶性差 與小分子有機酸或無機酸成鹽水溶性較好。,三、理化性質（二）堿性,（二）堿性 1.堿性的來源,2.堿性強弱的表示方法,三、理化性質（二）堿性,2.堿性強弱的表示方法,三、理化性質（二）堿性,3.影響堿性強弱的因素 （1）雜化方式,三、理化性質（二）堿性,3.影響堿性強弱的因素 （2）電子效應,連接供電基團則使堿性增強。,三、理化性質（二）堿性,3.影響堿性強弱的因素 （2）電子效應,三、理化性質（二）堿性,3.影響堿性強弱的因素 （2）電子效應,氮原子附近若有吸電基團，堿性減弱。,三、理化性質（二）堿性,3.影響堿性強弱的因素 （2）電子效應,氮原子孤電子對處于P共軛體系時，堿性減弱。,三、理化性質（二）堿性,3.影響堿性強弱的因素 （4）分子內氫鍵,若能形成穩(wěn)定的分子內氫鍵，可使堿性增強。 （指成鹽時接受的質子能形成穩(wěn)定的分子內氫鍵）,三、理化性質（二）堿性,3.影響堿性強弱的因素 堿性強弱：,三、理化性質,（五）沉淀反應 用途： 鑒別試管、TLC或PPC顯色劑； 提取分離檢查是否提取完全。 主要內容： 1.沉淀試劑 2.反應原理 3.反應條件 4.結果判斷,三、理化性質,（五）沉淀反應 1.沉淀試劑 金屬鹽類 碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3KI 紅棕色沉淀 碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI22KI 類白色沉淀 若加過量試劑，沉淀又被溶解 氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黃色晶形沉淀,三、理化性質,（五）沉淀反應 1.沉淀試劑 酸類硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3 乳白色 酚酸類苦味酸(Hager試劑) 2,4,6-三硝基苯酚黃色 復鹽 雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate) 硫氰酸鉻銨試劑 生成難溶性復鹽 紫紅色,三、理化性質,（五）沉淀反應 3.沉淀反應條件 （1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進行； （若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀） （2）在稀醇或脂溶性溶液中時，含水量50%； （當醇含量50%時可使沉淀溶解） （3）沉淀試劑不易加入多量。 （如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）,三、理化性質,（五）沉淀反應 4.結果的判斷 （1）鑒別時每種Alk需采用三種以上沉淀試劑； （沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同） （2）直接對中藥酸提液進行沉淀反應，則 陽性結果不能判定Alk的存在 陰性結果可判斷無Alk存在 氨基酸、蛋白質、多糖、鞣質等 + 沉淀試劑沉淀,三、理化性質,常規(guī)提純方法（排除水溶性成分的干擾）,中草藥水提液,CHCl3,H2O,H+/H2O,OH- / CHCl3萃取,H2O,CHCl3,氨基酸、蛋白質 多糖、鞣質等,三、理化性質,（六）顯色反應 Labat反應 5%沒食子酸的醇溶液 具有亞甲二氧基結構呈翠綠色 Vitali反應 發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液 結構中有芐氫存在則呈陽性反應 深紫暗紅最后顏色消失,三、理化性質,（一）一般性質 （二）堿性 （三）成鹽 （四）涉及氮原子的氧化 （五）沉淀反應 （六）顯色反應,本 章 內 容,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 （離子交換樹脂法、沉淀法） 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機溶劑提取法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1%H2SO4、HCl、HOAc等,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 此法缺點： 提取液體積較大（濃縮困難） 提取液中水溶性雜質多 解決方法： （1）離子交換樹脂法 （2）沉淀法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （1）離子交換樹脂法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 酸提堿沉法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 鹽析法：適用中等弱堿。,黃藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,堿化至pH=9；加NaCl達飽和,掌葉防已堿,四、提取分離（一）提取,2.醇類溶劑提取法,生 藥,H+ / H2O,藥 渣,醇 液,OH-/H2O,醇或酸性醇,揮醇；加酸水,堿性較弱的堿,親水性Alk,CHCl3,沉 淀,Alk,OH-/H2O CHCl3,四、提取分離（一）提取,3.與水不相混溶的有機溶劑提取法,生 藥,殘 渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,堿化（如NH4OH）（使Alk游離） 滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）,H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,親水性Alk,堿性較弱的Alk,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機溶劑提取法 （二）分離 溶解性重結晶法 堿性強弱pH梯度萃取 色譜法,四、提取分離,（二）分離,生物堿的分離,系統(tǒng)分離,特定分離,多用于基礎研究,側重于生產(chǎn)實用,總 堿,單體Alk的分離,類別 指酸堿性強弱,部位 指極性不同,依據(jù)Alk的理化性質,四、提取分離（二）分離,1.根據(jù)Alk及