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第23章 抗高血壓藥 antihypertensive agents 牡丹江醫(yī)學(xué)院藥理 付惠,第23章 抗高血壓藥 antihypertensive agents,成人正常血壓140mmHg（18.6Kpa）/90 mmHg（12.0Kpa） 原發(fā)性高血壓機(jī)制尚未闡明，繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。,主要用于治療原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。,1.原發(fā)性高血壓病因?qū)W說 1）神經(jīng)學(xué)說 2）腎素學(xué)說 2.根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度,可分為1、2、3期或輕、中、重型高血壓病。 3.應(yīng)用降壓藥意義 降低血壓緩解癥狀，使高血壓并發(fā)癥，延長(zhǎng)壽命，提高生活質(zhì)量。,23.1 抗高血壓藥的分類,四大類 : 1.交感神經(jīng)阻滯藥 1)中樞性抗高血壓藥 可樂定等。 2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥。 3)抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥 利血平、胍乙啶。 4)腎上腺素受體阻斷藥： (1)受體阻斷藥 普萘洛爾等。 (2)受體阻斷藥 哌唑嗪等。 (3)和受體阻斷藥 拉貝洛爾。,2.血管舒張藥 1)直接舒張血管藥 肼屈嗪，硝普鈉。 2)鈣通道阻斷藥 硝苯地平等。 3)鉀通道開放藥 米諾地爾等。 3.影響血管緊張素形成和作用藥 1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等。 2)血管緊張素受體阻斷藥 氯沙坦、 纈沙坦等。 4.利尿藥 氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺等。,23.2 交感神經(jīng)阻滯藥,1. 中樞性抗高血壓藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng),抑制性神經(jīng)元：2受體，興奮 外周交感神經(jīng)活性,興奮性神經(jīng)元：受體，興奮 外周交感神經(jīng)活性,可樂定 clonidine,藥理作用及作用機(jī)制 1）擴(kuò)小A，心收縮力，心輸出量， 腎小球血流量和腎小球?yàn)V過率不變； 2）抑制胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)； 3）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。,降壓機(jī)制：激動(dòng)中樞的 2、I1咪唑啉受 體中樞抑制神經(jīng)元興奮外周交感活性。 選擇性激動(dòng)延腦孤束核次一級(jí)神經(jīng)元突 觸后膜的2受體； 激動(dòng)延腦腹外側(cè)核吻側(cè)段的I1咪唑啉受 體（I1-imidazoline receptor）； 激動(dòng)中腦阿片受體。與其降壓和治療阿 片類藥物的戒斷癥狀有關(guān)。,應(yīng)用 適于中度高血壓，尤高血壓兼潰瘍病者； 腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者； 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒。 不良反應(yīng) 久用引起水鈉潴留； 鎮(zhèn)靜、嗜睡、便秘、腮腺痛、勃起障礙； 突然停藥可出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)癥狀。,甲基多巴 methyldopa,作用與作用機(jī)制 降壓作用與可樂定相似，外周血管阻力，尤以降低腎血管阻力明顯，不減少腎血流量和腎小球?yàn)V過率，故特別適用于腎功能不良的高血壓患者。降壓時(shí)伴有心率減慢，心輸出量減少；長(zhǎng)期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 甲基多巴為前體藥物，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為-甲基去甲腎上腺素后激動(dòng)中樞突觸后膜2受體而降壓。,應(yīng)用 治療中度高血壓，腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者。常與噻嗪類利尿藥合用，也可與其他降壓藥合用治療重度高血壓。 不良反應(yīng) 常見嗜睡、眩暈、口干、頭痛、腹脹、便秘等。長(zhǎng)期大量應(yīng)用， 20% 病人出現(xiàn)抗球蛋白陽性反應(yīng)；極少數(shù)出現(xiàn)狼瘡樣綜合征，肝損害，立即停藥。,莫索尼定（moxomidine）,第二代中樞性降壓藥。降壓時(shí)對(duì)心率及 心輸出量無影響，無明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用； 可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 選擇性激動(dòng) RVLM 的 I1-咪唑啉受體， 使外周交感活性而降壓。激動(dòng) I1-咪唑啉 受體2受體，故在降壓時(shí)無心率減慢和 中樞鎮(zhèn)靜表現(xiàn)。用于輕、中型高血壓。,2. 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 美加明（mecamylamin） 咪噻吩（trimethaphan） 只偶爾用于高血壓急癥、惡性高血壓、 高血壓腦病、急性心衰和高血壓危象的 治療。,3. 抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥,利血平（reserpine） 藥理作用較弱。特點(diǎn)：顯效緩慢，作用 溫和、持久，停藥后仍持效34周 。降壓時(shí) 伴有心率減慢，心輸出量減少，腎素分泌減 少，水鈉潴留。尚有中樞抑制作用。 降壓機(jī)制：利血平與神經(jīng)末梢囊泡膜上 的胺泵結(jié)合，使囊泡功能喪失，最終導(dǎo)致囊 泡內(nèi)遞質(zhì)耗竭，使交感神經(jīng)傳導(dǎo)受阻。,應(yīng)用 基本不單用，為復(fù)方成分之一。,胍乙啶（guanethidine） 藥理作用 作用強(qiáng)而持久。舒張阻力血 管和容量血管，回心血量和心輸出量減少， 腎、腦血流量減少。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴 留。不易通過血腦屏障，無中樞抑制作用。,應(yīng)用 中、重型高血壓，其他降壓藥 無效的嚴(yán)重高血壓者。 不良反應(yīng) 主要有體位性低血壓，禁 用于伴有嚴(yán)重動(dòng)脈硬化、心、腦、腎循環(huán)不 良等癥。,機(jī)制：目前認(rèn)為，胍乙啶代替NA貯存于 囊泡，使正常遞質(zhì)耗竭，并代替NA被釋放。,4. 腎上腺素受體阻斷藥 1)受體阻斷藥 降壓機(jī)制： 阻斷心臟受體減少心輸出量； 阻斷腎小球旁器1受體抑制腎素分泌； 阻斷突觸前膜的2受體抑制其正反饋 作用，NA釋放； 阻斷中樞受體外周交感活性 改變壓力感受器的敏感性； 增加前列環(huán)素的合成。,普萘洛爾（propranolol）又稱心得安， 非選擇性受體阻斷藥。 血藥濃度個(gè)體差異 大。適用于伴有心絞痛、腦血管病變的高BP。,美托洛爾（metoprolol）選擇性1受體阻 斷藥,因首過效應(yīng)生物利用度僅為40%，用于治 療高血壓和心絞痛。,阿替洛爾（atenolol）選擇性1受體阻斷 藥,血漿濃度的個(gè)體差異較小 。,2.1受體阻斷藥,哌唑嗪（prazosin） 藥理作用及作用機(jī)制 選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜1受體， 阻斷突觸前膜2受體的作用弱，故降壓 時(shí)心率加快不明顯， 不增高血漿腎素活性，不影響腎血流量 和腎小球?yàn)V過率； 長(zhǎng)期應(yīng)用能改善脂質(zhì)代謝；,應(yīng)用 輕中度高血壓。適于有前列腺肥大的老年患者。,不良反應(yīng) 常有鼻塞、口干、嗜睡、頭痛、腹瀉等。 部分患者出現(xiàn)“首劑效應(yīng)”。,特拉唑嗪（terazosin）,藥理作用與哌唑嗪相似?？蓡斡没蚺c其 他降壓藥合用，單用尚適用于良性前列腺肥 大者。 不良反應(yīng)有頭昏、頭痛、心悸、無力、 鼻塞、惡心、肢端浮腫等，“首劑效應(yīng)”較少 見。嚴(yán)重腎功能不全、孕婦、哺乳期婦女禁 用。,烏拉地爾（urapidil）,選擇性阻斷1受體，也激動(dòng)中樞的 5-HT1A受體，降低延髓心血管調(diào)節(jié)中樞的交 感反饋調(diào)節(jié)，而使外周阻力降低，血壓下降。 適用于各期高血壓，子癇、高血壓危象，也 適用于后負(fù)荷增高的急性左心衰竭。,拉貝洛爾（labetalol） 競(jìng)爭(zhēng)性阻斷1和受體。降壓作用溫 和，適用于治療各型高血壓。,23.3 血管舒張藥,一、直接舒張血管藥 直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力； 不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低BP； 激活交感神經(jīng)，心輸出量、心率、心肌耗氧，冠心病易引發(fā)心絞痛； 反射性增加醛固酮分泌水鈉潴留； 可增加高血壓患者的心肌肥厚程度。 合用利尿藥及受體阻斷藥加以糾正,肼屈嗪 hydralazine,直接擴(kuò)張小動(dòng)脈，降壓機(jī)制可能是通過血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，也能使血管平滑肌細(xì)胞膜超極化而干擾Ca2+ 內(nèi)流，使血管平滑肌松弛。 適于中、高度高血壓，很少單用 不良反應(yīng)：嚴(yán)重時(shí)為心肌缺血、心衰，長(zhǎng)期用有水鈉潴留，高劑量可引起全身性紅斑狼瘡樣綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,硝普鈉 （soudium nitoprusside）,亞硝基鐵氰化鈉，水溶液遇光不穩(wěn)定，故需臨用前新鮮配置，避光。擴(kuò)張小A、V，減輕心臟前后負(fù)荷，有利心衰恢復(fù)。用于高血壓危象，急慢性心功不全。 長(zhǎng)期用可致氰化物中毒，甲狀腺功能。 作用機(jī)制：作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放NO激活血管平滑肌細(xì)胞鳥甘酸環(huán)化酶 cGMP 血管平滑肌舒張。,二、鈣通道阻滯藥,重要的一類抗高血壓藥 作用特點(diǎn) 阻滯Ca2+通道Ca2+i小A松弛外周阻力 Bp，對(duì)多數(shù)V無明顯影響。 外周阻力 反射性交感神經(jīng)活性心率（維拉帕米不明顯）。增強(qiáng)的交感神經(jīng)活性對(duì)心臟的興奮作用可克服鈣拮抗劑減弱心肌收縮力的影響。,3. 降壓時(shí)不降低心、腦、腎等器官的血流 量；腎血管阻力，腎小球?yàn)V過率，對(duì)伴 有糖尿病患者及實(shí)質(zhì)性腎病者有利； 4.擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低冠脈阻力，增加心臟 血流量。親脂性較高的尼莫地平、尼卡地平和 氟桂嗪類可改善腦循環(huán)，對(duì)痙攣血管的擴(kuò)張作 用尤其明顯； 5.抑制血小板聚集、增加紅細(xì)胞變形能力 和降低血粘滯度，改善組織血流；,6.用藥第一周可出現(xiàn)利尿作用，有些二氫 吡啶類藥物有持續(xù)的排鈉利尿作用，一般不 引起水鈉潴留。 7.長(zhǎng)期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)或改善高血壓所致的左 心室肌肥厚和血管肥厚，改進(jìn)心臟功能，增 加血管順應(yīng)性。 8.對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，有抗動(dòng)脈粥樣 硬化作用，故有利于高血壓患者的預(yù)后。,第一代：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓； 硝苯地平（nifedipine） 生物利用度較高， t1/2 約34小時(shí)。適用于治療輕、中度高血 壓，與利尿藥、受體阻斷藥合用能增強(qiáng)降 壓效果。不良反應(yīng)主要由擴(kuò)張血管引起，常 見有眩暈、頭痛、反射性心率加快、面部潮 紅、踝部水腫、皮疹等。 第二代：多為二氫吡啶類，如尼群地平、 尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。,第二代優(yōu)點(diǎn)： 對(duì)血管平滑肌的選擇性更強(qiáng)。 突出作用于某些部位的血管，對(duì)冠狀動(dòng) 脈的選擇性更高，尼莫地平、伊拉地平主要 選擇性地舒張腦血管。 長(zhǎng)效制劑，顯效緩慢，可避免快速降壓 所引起的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的不良反應(yīng)。 抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用更強(qiáng)。,尼群地平（nitrendipine） 對(duì)血管平滑肌選 擇性較高，對(duì)心臟作用弱，增加冠脈流量，適 于各型高血壓。 尼索地平（nisoldipine） 選擇性舒張冠狀 血管 硝苯地平 410倍，增加冠脈側(cè)枝循 環(huán)和冠脈流量，對(duì)心率及心肌收縮力的影響極 小，尤其適用于冠心病合并高血壓者。 氨氯地平（amlodipine） 長(zhǎng)效，血管選擇性 高，對(duì)心率、房室傳導(dǎo)及心肌收縮力均無明顯 影響，t1/23050h，口服一次維持24h。,三、鉀通道開放藥 （potassium channel openers，K+ channel openers，KCO） 鉀通道激活藥 (potassium channel activators),一類新型的血管擴(kuò)張藥,降壓作用機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為促進(jìn) 血管平滑肌細(xì)胞膜 ATP敏感性K+ 通道開放， K+外流細(xì)胞膜超極化電壓依賴性鈣通 道難以激活，細(xì)胞外Ca2+ 內(nèi)流；同時(shí)又通 過Na+-Ca2+ 交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 外流， 使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲(chǔ)池中膜結(jié)合的Ca2+ 增加， 最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度降低，致使血管平滑 肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。,吡那地爾（pinacidil） 為強(qiáng)血管擴(kuò)張藥， 降壓作用強(qiáng)于哌唑嗪，與氫氯噻嗪利尿藥合用 時(shí)療效與甲基多巴相似。主要用于輕、中度高 血壓，與利尿藥、受體阻斷藥合用可提高療 效，減輕水腫和心率加快副作用。 米諾地爾（minoxidil） 作用強(qiáng)而持久。 能增加腎、骨骼肌、胃腸道、心臟及中樞的血 流量本身無活性，經(jīng)肝轉(zhuǎn)磺酶 生成活性代謝 產(chǎn)物米諾地爾N-O才發(fā)揮作用。用于嚴(yán)重的原,發(fā)性或腎性高血壓及其他降壓藥無效時(shí)引起 血漿腎素增高和水鈉潴留，心悸及多毛癥等 不良反應(yīng)。 二氮嗪 （diazoxide） 強(qiáng)效、速效降壓 藥。靜脈注射用于治療高血壓危象和高血壓 腦病。有水鈉潴留，50%患者有血糖升高，長(zhǎng) 期應(yīng)用20% 患者出現(xiàn)多毛癥，子癇時(shí)靜脈注 射可因松弛子宮平滑肌而影響分娩。不良反 應(yīng)多，常被硝普鈉代替。,23.4 影響血管緊張素II形成和作用藥,1.血管緊張素 I 轉(zhuǎn)化酶抑制藥 （angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI） 巰基類：卡托普利； 羧基類：依那普利； 磷?；悾焊Ｐ疗绽麨榇怼?干預(yù)RAAS是治療高血壓的重點(diǎn)之一,藥理作用及其機(jī)制 1. 抑制血漿腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RSA）：Ang 2. 抑制局部組織RSA：局部組織RSA在內(nèi) 環(huán)境穩(wěn)定時(shí)對(duì)血管緊張度的調(diào)控起重要作 用。對(duì)伴有腎素水平升高的高血壓有明顯 降壓作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗交感神經(jīng)作 用，增加腎、冠脈流量。,3. 抑制激肽釋放酶 - 激肽系統(tǒng) 使緩激肽降解：緩激肽可激活激肽2 受體激活PLC IP3,細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放,激活NO合酶產(chǎn)生NO,激活PLA2PGI2,4. 改善左室肥厚和抑制血管平滑肌增生 5. 消除自由基 6. 膽固醇及甘油三酯，高密度脂蛋白。,臨床應(yīng)用 適用于各期高血壓。各自的優(yōu)勢(shì)： 急性高血壓和伴糖尿病者，用卡托普利能 增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性； 福辛普利、雷米普利具有較高的心臟組織 親和力，逆轉(zhuǎn)左室肥厚效果更好； 伴充血性心衰治療中，卡托普利，依那普 利及培哚普利具改善心重構(gòu)作用； 福辛普利、苯那普利適用肝腎功能不全和老年型高血壓； 穩(wěn)定型心絞痛的高血壓，西拉普利 較安全。,不良反應(yīng) 低血壓 咳嗽 高血鉀 對(duì)胎兒影響 久用可使血鋅 偶見中性白細(xì)胞、糖尿、肝毒癥、血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損 腎動(dòng)脈狹窄者禁用,2.血管緊張素受體拮抗藥,AT1亞型主要位于血管平滑肌、心臟、肝、腎、肺、腦、腎上腺皮質(zhì)，介導(dǎo)的所有病理生理功能。 AT2亞型見于腎上腺髓質(zhì)，介導(dǎo)的生理功能尚不清，與血管擴(kuò)張和抗細(xì)胞增生有關(guān)。 對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體的藥物，不影響緩激肽體內(nèi)代謝，避免了ACEI的某些不良反應(yīng)咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等。此外對(duì)組織中AT1經(jīng)胃促胰酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳T2無影響。,氯沙坦 losartan,強(qiáng)效的選擇性AT1受體可逆性阻斷藥。 體內(nèi)過程部分在體內(nèi)轉(zhuǎn)變的活性代謝產(chǎn)物 EXP-3174，較母體強(qiáng)1040倍，t1/2長(zhǎng)，血漿 濃度達(dá)峰時(shí)間晚，母體與代謝產(chǎn)物的雙重作用 表現(xiàn)出24小時(shí)平穩(wěn)降壓。 藥理作用 對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體1000倍。 阻斷Ang的效應(yīng)。不引起腎小球?yàn)V過率降低 甚至可升高，表現(xiàn)出更好的腎臟保護(hù)作用。, 劑量大時(shí)促進(jìn)尿酸排泄。 應(yīng)用 1.治療高血壓，改善左心室肌肥厚； 2.治療充血性心力衰竭； 3.治療心肌梗死 ； 4.防治血管成形術(shù)后再狹窄。 不良反應(yīng)輕且短暫。干咳和血管神經(jīng)性 水腫極少，禁用于妊娠患者。,纈沙坦 valsartan,對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體20000倍， 在人體組織中的受體親和力要比氯沙坦強(qiáng) 5 倍。纈沙坦為原藥發(fā)揮作用，無需肝臟代謝。 降壓作用具有良好的量效依賴關(guān)系，明顯優(yōu) 于氯沙坦，劑量增加，治療時(shí)間延長(zhǎng)，降壓 效果越明顯。臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)同氯沙坦。,23.5 利尿藥,氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide，雙氫克尿塞 藥理作用 溫和持久?？蓡为?dú)應(yīng)用治療輕度高血壓， 常與其它降壓藥合用治療中、重度高血壓， 并且可以克服一