藥理學(xué)：第五章藥學(xué).ppt

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理,第二篇,神經(jīng)系統(tǒng)由中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)兩部分 中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括腦和脊髓 外周神經(jīng)系統(tǒng)是中樞發(fā)出的纖維，由12對(duì)腦神經(jīng)和31對(duì)脊神經(jīng)組成，它們分別傳遞軀干、頭、面部的感覺與運(yùn)動(dòng)信息。在腦、脊神經(jīng)中都有支配內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)的纖維，分布于內(nèi)臟、心血管和腺體，稱之為植物神經(jīng)。,神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng),外周神經(jīng),中樞抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等,中樞興奮藥：咖啡因等,傳入神經(jīng),傳出神經(jīng),局麻藥,傳出藥物,自主神經(jīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng),副交感神經(jīng),交感神經(jīng),傳出,傳入,第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論,傳出神經(jīng)系統(tǒng),自主神經(jīng)系統(tǒng)：包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，主要支配心肌，平滑肌，腺體等,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)：支配骨骼肌,第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能,自主神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)：,自主：經(jīng)過神經(jīng)節(jié)換元，有節(jié)后和節(jié)前纖維之分；不受意識(shí)支配，獨(dú)立完成生理功能調(diào)節(jié)，主要支配心肌、平滑肌、腺體等效應(yīng)器以及影響能量代謝。 運(yùn)動(dòng)：不需要換元，直接到達(dá)所支配骨骼肌，無節(jié)前節(jié)后之分；受意識(shí)支配。,起源不同 交感神經(jīng)：脊髓胸腰段 副交感神經(jīng)：腦干內(nèi)神經(jīng)核、脊髓骶段 長短不同 分布不同 交感神經(jīng)：分布廣泛 副交感神經(jīng)：分布局限 反應(yīng)不同 交感神經(jīng)：彌散 副交感神經(jīng)：局限,交感神經(jīng)：節(jié)前纖維短、節(jié)后纖維長 副交感神經(jīng)：節(jié)前纖維長、節(jié)后纖維短,交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)區(qū)別,第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體,突觸：神經(jīng)元與神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與非神經(jīng)細(xì)胞(肌細(xì)胞、腺細(xì)胞等)之間的一種特化的細(xì)胞連接,遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)，從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì)。 遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。 遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，隨即快速被特異性的代謝酶所滅活。 主要的神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、三磷酸腺苷、神經(jīng)肽,一、 傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類 1膽堿能神經(jīng)(釋放遞質(zhì)ACh）： 全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維 全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 少部分交感神經(jīng)的節(jié)后纖維（如支配汗腺、 骨骼肌血管的神經(jīng)) 2去甲腎上腺素能神經(jīng)(釋放遞質(zhì)NA）： 幾乎全部交感神經(jīng)的節(jié)后纖維,交感神經(jīng),ACh,N1R,.,NA, , -R,副交感神經(jīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng),N2-R,.,ACh,ACh,M-R,N1R,神經(jīng)節(jié),作 用 受 體,二、 遞質(zhì)的合成、釋放與消除 1去甲腎上腺素（NA）： 合成：部位，神經(jīng)末梢的膨體,儲(chǔ)存： NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中，一個(gè)囊泡內(nèi)約含有10000分子的NA,合成 路徑： 酪氨酸 多巴 多巴胺 NA *酪氨酸羥化酶（限速酶）多巴脫羧酶 -羥化酶,囊泡內(nèi),釋放：神經(jīng)遞質(zhì)以胞裂外排的方式量子化釋放 當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)，Ca2+進(jìn)入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進(jìn)囊泡向前膜移動(dòng)，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。,消除，兩種方式： 攝取1 大部分(7590%) NA 由突觸前膜主動(dòng)攝 取回到神經(jīng)末稍內(nèi)，在囊泡中儲(chǔ)存，又稱 貯存型攝取。 攝取2 少部分NA由非神經(jīng)組織，如心肌和平滑肌 等攝取，由胞內(nèi)單胺氧化酶（MAO）和兒 茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）破壞， 又稱代謝型攝取。,2乙酰膽堿（ACh）,合成部位：膽堿能神經(jīng)末梢細(xì)胞質(zhì)內(nèi) 合成： 乙酰輔酶A + 膽堿 乙酰膽堿 膽堿乙酰化酶 貯存： Ach合成后進(jìn)入囊泡，與囊泡內(nèi)的ATP及蛋白 結(jié)合，貯存于囊泡中。每一個(gè)囊泡內(nèi)約含 100050000分子的Ach。,釋放： 胞裂外排和量子化釋放 消除： 在突觸間隙被膽堿酯酶（AChE）水解而失效,每一分子的AChE 1min內(nèi)可水解105分子Ach。,三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體,（一）膽堿受體 1. 毒蕈堿敏感型膽堿受體（M受體） M1受體(主要存在于交感節(jié)后神經(jīng)和胃壁細(xì)胞) M2受體(主要分布于心肌、消化道平滑肌) M3受體(主要分布于腺體、血管平滑肌) 2. 煙堿敏感型膽堿受體（N受體） N1受體(神經(jīng)節(jié)突觸) N2受體(骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板),（二）腎上腺素受體 1.腎上腺素受體 1 (位于突觸后膜) 2 (位于突觸前膜) 2.腎上腺素受體 1 (主要在心肌，約80%) 2 (主要在支氣管和血管平滑肌) 3 (主要在脂肪細(xì)胞),*第三節(jié) 傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng) 及機(jī)制,*,交感神經(jīng)系統(tǒng)主要作用在于促使機(jī)體能適應(yīng)環(huán)境的急驟變化。 副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，不如交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)那樣廣泛，而是比較局限的；其整個(gè)系統(tǒng)的活動(dòng)主要在于保護(hù)機(jī)體、休整恢復(fù)、促進(jìn)消化、積蓄能量以及加強(qiáng)排泄和生殖功能等方面。,交感神經(jīng)興奮,心臟興奮,外周血管收縮 內(nèi)臟平滑肌松弛 括約肌收縮 瞳孔擴(kuò)大,眼壓升高,晶狀體調(diào)節(jié)麻痹 代謝加快,副交感神經(jīng)興奮,瞳孔縮小, 眼壓降低, 晶狀體調(diào)節(jié)痙攣 心臟抑制,外周血管舒張 內(nèi)臟平滑肌收縮 括約肌松弛 腺體分泌增加,神經(jīng)節(jié)興奮,心血管方面為交感樣表現(xiàn) 其他為副交感樣表現(xiàn) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)興奮 骨骼肌收縮,一 、傳出神經(jīng)的生物效應(yīng) 效應(yīng)器M受體興奮時(shí): 心臟：心肌收縮力減弱、心率減慢和傳導(dǎo)減慢。 支氣管、胃腸壁、膀胱平滑肌均收縮，但胃腸和 膀胱括約肌松弛。 瞳孔環(huán)狀肌和睫狀肌收縮。 汗腺、唾液腺、胃腸和呼吸道腺體分泌增加。,效應(yīng)器上N受體興奮時(shí)： N1 受體興奮：植物神經(jīng)節(jié)興奮 腎上腺髓質(zhì)分泌增加 N2受體興奮：骨骼肌收縮,效應(yīng)器上受體興奮時(shí)： 1受體興奮： 心肌收縮力增強(qiáng) 心率及傳導(dǎo)加快 2受體興奮：內(nèi)臟、骨骼肌和冠狀血管擴(kuò)張 支氣管松弛等。 此外，受體興奮還可使胃腸壁、膀胱平滑肌 及睫狀肌松弛，肌糖原分解和子宮平滑肌松弛。,效應(yīng)器上受體興奮時(shí)： 皮膚粘膜和內(nèi)臟血管收縮 胃腸、膀胱括約肌收縮 瞳孔開大?。ê缒ぽ椛浼。┦湛s，瞳孔散大。,去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，血管 收縮，血壓升高，支氣管平滑肌舒張，瞳孔擴(kuò)大等。 膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)，表現(xiàn)為心臟抑制，血管擴(kuò)張，血壓降低，支氣管平滑肌收縮，瞳孔縮小等。,注意：在機(jī)體中，膽堿能神經(jīng)和腎上腺素 能神經(jīng)的功能大多是相互拮抗的，如：,內(nèi)臟器官一般都接受交感和副交感神經(jīng)雙重支配，但少數(shù)器官例外，只有交感神經(jīng)支配。例如，皮膚和肌肉內(nèi)的血管、一般的汗腺、豎毛肌和腎上腺髓質(zhì)就只有交感神經(jīng)支配。在具有雙重神經(jīng)支配的器官中，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)對(duì)其作用往往具有拮抗的性質(zhì)。,交感神經(jīng),ACh,N1R,.,NA, , -R,副交感神經(jīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng),N2-R,.,ACh,ACh,M-R,N1R,神經(jīng)節(jié),作 用 受 體,（一）膽堿受體 1. 毒蕈堿敏感型膽堿受體（M受體） M1R:交感節(jié)后神經(jīng)和胃壁細(xì)胞 M2R:分布于心肌、消化道平滑肌 M3R:腺體、血管平滑肌,2. 煙堿敏感型膽堿受體（N受體） N1受體(神經(jīng)節(jié)突觸) N2受體(骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板),（二）腎上腺素受體 1.腎上腺素受體 1 (位于突觸后膜) 2 (位于突觸前膜) 2.腎上腺素受體 1 (主要在心肌，約80%) 2 (主要在支氣管和血管平滑肌) 3 (主要在脂肪細(xì)胞),1,2,二、傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機(jī)制 1、神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥（第一信使）與受體結(jié)合后，經(jīng)鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）形成信號(hào)轉(zhuǎn)換與放大，產(chǎn)生第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等），激活相應(yīng)的蛋白激酶（PKA、PKG、PKC等），引起細(xì)胞效應(yīng)。 2、神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，通過影響細(xì)胞內(nèi)外離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，引起生物學(xué)效應(yīng)。,第二信使系統(tǒng),D+R,G-protein,AC,GC,PLA2,PLC,Ion Ch,cAMP,IP3,DAG,AA,cGMP,Ca2+ K+,PKA,PGs,PKC,效應(yīng),Ca2+,PKG,效應(yīng),效應(yīng),效應(yīng),效應(yīng),效應(yīng),（一）G蛋白偶聯(lián)受體 G蛋白位于胞質(zhì)膜面，是一大類有信號(hào)傳導(dǎo)功能的蛋白質(zhì)的總稱。G蛋白含有、三種亞單位。與G蛋白偶聯(lián)的受體有、和M受體。 興奮性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)， 使cAMP增加。 G-蛋白 抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC，使cAMP減少。,G蛋白偶聯(lián)的、和M受體,M受體激動(dòng)時(shí)，通過Gi蛋白抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產(chǎn)生效應(yīng)。 M受體激動(dòng)時(shí)，通過G蛋白刺激PLC，使IP3和DAG升高，產(chǎn)生效應(yīng)。,1受體與G-蛋白偶聯(lián)，通過Gs激活PLC、D、A2增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。 2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)，通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。 受體與Gs 偶聯(lián)，通過Gs激活激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，而產(chǎn)生作用。,（二）含離子通道的受體 受體某些部分組成離子通道，即受體偶聯(lián)性通道。N膽堿受體，其激動(dòng)劑引起受體蛋白構(gòu)型改變，離子通道開放，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)、外離子跨膜流動(dòng)，形成動(dòng)作電位，產(chǎn)生效應(yīng)。,細(xì)胞間的信息傳遞：細(xì)胞外的信息分子，將信息從某一細(xì)胞傳遞至另一細(xì)胞，即為第一信使，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等；細(xì)胞內(nèi)的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DAG等，則完成將細(xì)胞接受的外來信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，最終引起相應(yīng)的生物效應(yīng)，其信息傳遞過程一般為： 第一信使 受體 第二信使 效應(yīng)蛋白質(zhì) 生物效應(yīng),二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用方式及分類,（一）作用方式 1. 直接作用于受體： 激動(dòng)藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。 阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而 產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。,2. 影響遞質(zhì) (1) 影響遞質(zhì)釋放 促進(jìn)遞質(zhì)釋放：麻黃素、間羥胺等 抑制遞質(zhì)釋放：可樂定、碳酸鋰等 (2) 影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存：利舍平、去甲丙咪嗪等 (3) 影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化：AchE抑制藥新斯的明,（二）分類* 擬似藥 1、膽堿受體激動(dòng)藥 (1)M、N受體激動(dòng)藥 :卡巴膽堿 (2)M受體激動(dòng)藥:毛果蕓香堿 (3) N受體激動(dòng)藥:煙堿 2、抗AchE藥:新斯的明,3、腎上腺受體激動(dòng)藥 (1) 受體激動(dòng)藥 1 2 受體激動(dòng)藥:去甲腎上腺素 1受體激動(dòng)藥:去氧腎上腺素 2 受體激動(dòng)藥:可樂定 (2) 、受體激動(dòng)藥:腎上腺素 (3) 受體激動(dòng)藥 1受體激動(dòng)藥:多巴酚丁胺 1、2受體激動(dòng)藥:異丙腎上腺素 2 受體激動(dòng)藥:沙丁胺醇,3、腎上腺受體阻斷藥 (1) 受體阻斷藥 1 2 受體阻斷藥: 酚妥拉 1 受體阻斷藥:哌唑嗪 2 受體阻