細胞癌變與腫瘤形成.ppt

單克隆起源學(xué)說,致癌因子引起體細胞基因突變，使正常體細胞轉(zhuǎn)化為前癌細胞，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細胞。腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。,抑癌基因,RB基因 P53基因 WT1基因 MTS1基因 P15基因 NF1基因 NF2基因 P21基因,P27基因 BRCA1和BRCA2基因 DCC基因 APC基因 P73基因 NM23基因 VHL基因,HH/WNT通路,HH基因:組織結(jié)構(gòu)形態(tài)的形成 WNT基因:誘導(dǎo)形成新的胚胎軸. HH/WNT通路在胚胎發(fā)育中指導(dǎo)胚胎生長和成形.該通路中基因信號缺失與多種發(fā)育缺陷和畸形有關(guān),比如上皮組織腫瘤.,WNT/-CATENIN通路,正常:WNT與細胞膜上Frizzled家族受體結(jié)合GSK-3(糖原合成酶激酶-3) 磷酸化-CATENIN降解 異常: -CATENIN在胞漿堆積到一定濃度,進入胞核下游基因(如C-MYC)轉(zhuǎn)錄細胞增殖,腫瘤形成 與甲狀腺腫瘤形成有關(guān),PTK/Ras/MAPK通路,配體為生長因子 受體聚合為寡聚體 自身磷酸化，構(gòu)象變化 通過接合蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）Grb2和Sos 激活Ras Ras引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級聯(lián)激活 最終激活轉(zhuǎn)錄因子: cMyc, cJun, cFos (轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因啟動子，促進轉(zhuǎn)錄出促增殖蛋白質(zhì)。）,NF-B信號通路,NF-B是一種廣泛表達的轉(zhuǎn)錄因子,參與多種基因的表達和調(diào)控.它是細胞激活的標志之一.,NF-B蛋白是由兩種REL家族蛋白構(gòu)成的二聚體,NF-B的抑制子蛋白有三種異構(gòu)體,其中IBa為強負反饋調(diào)節(jié)因子,可使NF-B應(yīng)答快速關(guān)閉,而IB和IB 功能是穩(wěn)定NF-B對長期刺激的應(yīng)答. 在靜息細胞中,NF-B二聚體與其抑制蛋白IB結(jié)合而分散在細胞質(zhì)內(nèi);當NF-B激活后,它與IB分離并進入細胞核,與DNA模板上的特異蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)mRNA產(chǎn)生,最后轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生和釋放各種細胞因子.,抑制凋亡 NF-B激活抗凋亡基因的表達, 阻斷CASPASE-8的活性,抑制細胞的凋亡. NF-B減弱基因毒性抗癌藥和電離輻射對腫瘤細胞的凋亡作用,誘導(dǎo)腫瘤耐藥. NF-B通過阻止染色體重排或DNA損傷后的細胞死亡,在腫瘤形成過程中起重要抗凋亡作用.,促進轉(zhuǎn)移和血管形成 NF-B通過誘導(dǎo)VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)和IL-8等趨化因子的生成,參與血管形成,促進腫瘤轉(zhuǎn)移. NF-B通過促進MMPs的轉(zhuǎn)錄,使腫瘤細胞的細胞外基質(zhì)破壞,從而促進腫瘤向周圍組織侵襲.,TGF-信號通路,TGF-是細胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)化生長因子,參與細胞的增殖,分化,識別和細胞凋亡. TGF-信號通路的改變與腫瘤的發(fā)生和演進密切相關(guān).腫瘤細胞能夠逃逸TGF-/SMADs信號誘導(dǎo)的細胞周期捕獲和凋亡.,TGF-/SMADs信號在腫瘤發(fā)生中具有雙重功能,在腫瘤發(fā)生的起始階段充當腫瘤抑制因子,而在腫瘤發(fā)生的后期促進腫瘤的演進.,在腫瘤細胞中TGF-表達量高,通過刺激血管發(fā)生和它潛在的免疫抑制作用刺激腫瘤的始動.這些腫瘤細胞可以選擇性地逃逸信號誘導(dǎo)的增長抑制或凋亡反應(yīng). TGF-對腫瘤細胞的影響是通過SMADs蛋白自主途徑或通過干擾SMADs依賴的途徑介導(dǎo)的.,TGF-受體和SMADs功能的失活導(dǎo)致細胞對抗TGF-誘導(dǎo)的生長抑制和凋亡作用, 不斷增殖并最終形成腫瘤.,RB基因,正常：去磷酸化活化抑制細胞從G1期進入S期 刺激：磷酸化失活細胞從G1期進入S期 腫瘤,RB基因位于染色體13q14，編碼一種核磷蛋白（pRb）.在調(diào)節(jié)細胞周期中起重要作用。,P53基因,P53基因定位于染色體17p13.1。編碼的正常P53是一種核結(jié)合蛋白。,調(diào)節(jié)周期 誘導(dǎo)死亡,HER-2/NEU信號通路,HER-2/NEU基因編碼的P185neu通過點突變,擴增,過表達而活化,其活性是由過表達時組成的同源二聚體化調(diào)節(jié),也可以由配體EGF,NDF和HRG等調(diào)節(jié).,HER-2/NEU同源二聚體化其酪氨酸磷酸化與GRB2的SH-2結(jié)合GRB2的SH-3與SOS結(jié)合SOS補充到膜上RAS活化RAS/RAF/MAPK活化細胞增殖 過表達腫瘤形成,FAK促進轉(zhuǎn)移 FAK通過使CAS發(fā)生酪氨酸磷酸化,與CRK形成FAK-CAS-CRK復(fù)合物,之后又與DOCK180(調(diào)節(jié)吞噬及轉(zhuǎn)移作用)結(jié)合, DOCK180與其結(jié)合伴侶ELMO形成復(fù)合物CAS-CRK-DOCK-ELMO通路激活RAC和它的效應(yīng)分子激活調(diào)節(jié)肌動蛋白的組裝,細胞的入侵活性,黏附復(fù)合物的穩(wěn)定性,FAK通過使SRC磷酸化,激活相關(guān)的信號分子來促進對粘著復(fù)合物的組裝和去組裝, 細胞骨架的重新組構(gòu)達到腫瘤的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移.,FAK促進細胞生長 胞外刺激 FAK的Tyr-397位點磷酸化SRC活化 FAK的Tyr-925位點磷酸化GRB2/SOS的結(jié)合位點形成復(fù)合物RAS-RAF-MEK-ERK途徑激活cyclinD1轉(zhuǎn)錄DNA合成加速/G1期進入S期的進程加速腫瘤細胞增殖,FAK抑制細胞凋亡 FAK激活P13K和AKT,形成FAK-P13K-AKT復(fù)合物;同時激活P130cas, 促進細胞的生存,抑制細胞的死亡.,參考文獻,陳竺. 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(八年制). 人民衛(wèi)生出版社. 2005 李甘地病理學(xué)(七年制)人民衛(wèi)生出版社2001 湯雪明，陳詩書. 醫(yī)學(xué)細胞與分子生物學(xué)(第2版). 科學(xué)出版社. 200