糖尿病的胰島素治療.ppt

1,糖尿病的胰島素治療,衛(wèi)生部北京醫(yī)院 郭立新,胰島素的結構,S,S,A鏈,B鏈,1923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),Ted Ryder -首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲,胰島素治療前,胰島素治療后,胰島素的分泌,通過細胞排粒作用，釋放入血液 基礎分泌量：24U，進餐刺激：24U Ca+增加微管微絲活動，加速細胞顆粒的移動 細胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調控的,影響胰島素釋放的因素 I,營養(yǎng)物 葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反應濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸：能增強葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用。 神經系統(tǒng) 植物神經系統(tǒng)：交感神經興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(迷走神經)興奮時，如餐后血糖 升高刺激迷走神經可引起胰島素分泌增大，血糖下降； 中樞神經 神經肽,內分泌激素 胰島激素：胰升血糖素、生長抑素； 胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽； 其它升糖激素：生長激素、糖皮質激素、兒茶酚胺等 藥物：如離子通道活性劑 鉀離子通道激動劑：如多種降壓藥、長壓定、利尿劑 鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥； 鈣離子通道激動劑 鈣離子通道阻滯劑：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等,影響胰島素釋放的因素 II,其它： 饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少 運動：使外周組織對胰島素的敏感性增強，胰島素分泌減少； 年齡：衰老使胰島B細胞葡萄糖的反應性下降，胰島素快速反應遲鈍。,影響胰島素釋放的因素 III,胰島素的代謝與分解,結合 胰島素不與血漿蛋白結合，但同胰島素抗體結合，這種結合使血漿胰島素的作用時間延長。 半衰期 4-5分鐘 清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解。 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:2,胰島素的生物活性,胰島素是一種合成激素 促進： 葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+進入細胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成 抑制 糖原分解 糖異生 脂肪或蛋白質分解 酮體產生,藥用胰島素種類,動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 胰島素類似物,不同物種胰島素氨基酸組成上的差別,人胰島素生產的歷史,14,動物胰島素的副作用,免疫反應 胰島素抵抗 高血糖、低血糖反復發(fā)生,脂肪肥大,脂肪萎縮,17,諾和靈人胰島素的特點,與人體自身分泌的胰島素結構完全一致 以酵母細胞為宿主基因合成 免疫原性最低 副反應最低 使用劑量少：由動物胰島素轉換為諾和靈 人胰島素，平均劑量減少1530,短效人胰島素,中性可溶性人胰島素 無色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴,起始作用時間:0.5小時 最大作用時間:1至3小時 作用維持時間:8小時,中效人胰島素,低精蛋白鋅人胰島素 白色混懸液 只用于皮下注射,起始作用時間：1.5小時 最大作用時間：4至12小時 作用維持時間：24小時,預混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素 白色混懸液 只用于皮下注射,起始作用時間：0.5小時 最大作用時間：2至8小時 作用維持時間：24小時,預混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素 白色混懸液 只用于皮下注射,起始作用時間：0.5小時 最大作用時間：2至8小時 作用維持時間：24小時,2型糖尿病,治療中存在的問題 胰島素治療的時機 胰島素治療的障礙 衛(wèi)生部北京醫(yī)院 郭立新,23,2型糖尿病的主要代謝缺陷,胰島素作用不足-胰島素抵抗 胰島素分泌不足-胰島素缺乏,24,T2DM血糖控制的傳統(tǒng)方法,飲食控制 運動 教育 藥物治療 當非藥物干預在3個月內未達到理想血糖控制（ HbA1c 7%）時或有高血糖癥狀時,25,2型糖尿病的藥物治療,不胖的患者,肥胖的患者,首選胰島素促分泌劑,聯合應用糖苷酶抑制劑（AGI），胰島素或胰島素增敏劑,首選二甲雙胍,聯合應用胰島素促分泌劑，格列酮或糖苷酶抑制劑,26,目前常用口服降糖藥物分類,促進胰島細胞分泌胰島素 增加外周組織攝取和利用葡萄糖 抑制小腸糖苷酶 提高靶細胞對自身胰島素的敏感性,27,口服降糖藥失效的有關問題,原發(fā)性失效：開始使用口服降糖藥物，達最大劑量，1月內效果不佳，空腹血糖仍不能達到預期的標準。,28,口服降糖藥繼發(fā)性失效,開始治療時有明顯的效果 但經過1段時間后療效逐漸減弱（至少1個月或1年以上，一般在治療后的1-3年） 終因血糖過高而被迫加用或改用胰島素 原因目前尚未完全闡明,29,口服降糖藥繼發(fā)失效,可能的原因： -葡萄糖輸出 ( 26.1% ) 胰島素抵抗 ( 17.3% ) 細胞功能惡化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% ),30,隨著糖尿病病程的進展 多數的2型糖尿病患者最終都將通過胰島素的治療來達到良好的血糖控制,胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用,矯正胰島素不足 改善胰島素敏感性 改善內源性胰島素分泌 抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出 降低葡萄糖對 -細胞的毒性作用,2型糖尿病患者胰島素治療,理想的胰島素治療方案,良好的血糖控制 最小的體重增加 低血糖危險最小 胰島素用量盡可能少 順應性良好,33,2型糖尿病患者的“胰島素抵抗 ”,由于醫(yī)生或患者不能接受胰島素 而不愿開始胰島素治療 “胰島素的心理抵抗”,盡早使用胰島素,由于2型糖尿病是進展性疾病這一特征導致口服降糖藥失效 (細胞功能的衰退) 盡早使用胰島素可以更好的改善代謝控制 預混胰島素可以成功的用于聯合治療,35,胰島素是2型糖尿病治療的基本要素之一 多數2型糖尿病最終需要胰島素治療 對使用Ins抵觸，有專業(yè)人員和患者兩方面原因 放松血糖控制標準和自我感覺方面妥協(xié)時就無法開始胰島素治療,36,胰島素治療的障礙可以通過以下克服 1.普及糖尿病的相關知識，明確強化治療 的意義，掌握應用胰島素的指征與時機 2.了解糖尿病的衛(wèi)生經濟學， 3. 加強糖尿病相關的心理治療， 4.改進胰島素給藥裝置或新型胰島素。,37,藥用胰島素與內生胰島素的區(qū)別1 所用劑量和給藥方法是人為設定的，不可能隨血糖的波動而自動調整劑量 用藥過多(低血糖)/過少(高血糖） 胰島素閉環(huán)式輸注泵,38,藥用胰島素與內生胰島素的區(qū)別2 在體內的代謝途徑不同 內生胰島素 入門靜脈，濃度高于外周血35倍 進餐后，門靜脈血中從腸道吸收來的高濃度營養(yǎng)物質與門靜脈血中的高濃度胰島素有利于肝臟對營養(yǎng)物質的消化 在肝臟中被攝取60%，剩下的經肝靜脈進入體循環(huán) 特點：肝臟高、外周低,39,藥用胰島素與內生胰島素的區(qū)別3 藥用胰島素在體內轉運的方向相反 先入體循環(huán)，由肝動脈達到肝臟 其濃度比內生胰島素從門靜脈進入肝臟的胰島素低。故一般治療用胰島素在外周血中的濃度比較高，達到肝臟的濃度反而較低 特點：肝臟低、外周高 因此藥用的日劑量要比內生胰島素大。也不能產生生理性的胰島素內鄰分泌調節(jié),40,糖尿病的胰島素治療前提 有必要，且病人合作，順應性良好 運動、飲食相對恒定 有一定的糖尿病知識，突發(fā)事件有一 定的處理措施 能夠進行血糖監(jiān)測,41,胰島素治療指征 無論細胞功能減退或胰島素抵抗的 程度如何，通過飲食、運動、足量的口服 降糖藥不能將血糖控制到一定標準者,42,2型糖尿病胰島素治療指征,口服降糖藥后仍持續(xù)高血糖 無法控制的體重減輕 成人隱襲性自身免疫性糖尿病(LADA) 腎病或肝病進展期 對口服藥有過敏反應 并發(fā)事件:心梗, 腦血管意外, 急性病, 外科手術 預備懷孕的婦女 妊娠糖尿病,43,糖尿病的胰島素治療目的 1.減少尿糖排出引起的癥狀 2.防止出現糖尿病酮癥酸中毒和高滲性昏迷 3.恢復體重 4.提高運動和工作能力 5.提高生活自信 6.減少糖尿病相關感染 7.減少胎兒畸形和母嬰糖尿病發(fā)生率 8.延緩、阻止和預防糖尿病微血管和大血管并 發(fā)癥,44,1型糖尿病 一經確診，立即用胰島素治療，終身替代 在1型糖尿病的“蜜月期”時胰島素可減量，甚至停用，血糖也可較好控制。但為保護胰島細胞功能，仍應給予小劑量胰島素而不要停用胰島素。成年發(fā)病的1型糖尿病(LADA)早期可用口服藥，但最終需用胰島素,45,2型糖尿病 (1)口服降糖藥原發(fā)性失效 510，發(fā)病后3個月內磺脲類藥物用到最大劑量，也不能控制血糖達標，空腹血糖11.1mmol/L。多見于非肥胖病人。 (2)口服降糖藥繼發(fā)性失效 磺脲類或磺脲類加雙胍類治療先有效，后逐漸加大劑量達最大劑量也不能控制血糖達標。（肥胖非肥胖） (3)在以下情況可短期用胰島素 感染、手術、外傷、妊娠、糖皮質激素治療時，因應激引起的酮癥酸中毒，高滲性昏迷或另有合并癥。,46,2型糖尿病 (4)糖尿病人有嚴重并發(fā)癥 如眼、腎、神經、心血管和皮膚并發(fā)癥。 (5)消瘦的2型糖尿病人，又有并發(fā)癥 可先用胰島素，以后根據胰島功能檢查，判斷是否可改用口服藥。 (6)其它不宜用口服降糖藥的情況 對磺服類過敏，又不宜用服雙胍類者或其它口服降糖藥治療或難以保證服藥者。,47,繼發(fā)性糖尿病 如肢端肥大癥，柯興氏綜合征等。,48,胰島素的強化治療,應用外源性胰島素，盡量模擬體內胰島 素生理分泌 ，使血糖得到良好控制，以達 到阻抑或延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展,49,胰島素的治療方法,胰島素的補充治療 胰島素的替代治療 短暫的胰島素治療,50,2型糖尿病胰島素治療的聯合療法 補充 多數2型糖尿病開始胰島素治療時應首選聯合療法 在原來足量口服降糖藥的基礎上加睡前注射一次中效胰島素能使大部分病人的空腹血糖迅速達到嚴格的控制水平，又不致發(fā)生嚴重的低血糖。體重增加較少,所用胰島素劑量因人而異，按空腹血糖來調整。 （或早晨應用）,51,胰島素和OHA聯合應用的理論基礎,口服藥主要和輔助的作用仍然得到發(fā)揮 內源胰島素仍可直接進入肝臟起作用 節(jié)省外源性胰島素 降低醫(yī)源性高胰島素血癥 減少胰島素的副作用如體重增加、HT、心血管并發(fā)癥等 低血糖危險性減低,胰島素補充治療,口服降糖藥為基礎，聯合胰島素 一般睡前 NPH FPG滿意后 白天餐后血糖可以明顯改善 早餐前 NPH 聯合口服降糖藥 改善晚餐后血糖 每日2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑,合用胰島素的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物 晚10點后使用中效或長效胰島素 初始劑量為0.2 units/kg 監(jiān)測血糖 3日后調整劑量，每次調整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個體化),54,睡前中效胰島素治療后血糖曲線下面積變化,血糖(mg/dl),胰島素治療前,血糖的曲線下面積降低50% (P0.001),睡前胰島素治療,時間,Cusi K, Cunningham G, Comstock J, D. Care 18, 843, 1995,400 300 200 100 0,8 am,10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,55,胰島素補充治療 替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代 先停口服藥INS 替代治療 INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯合口服藥治療：如增敏劑，糖苷酶抑制劑（INS促分泌劑無效）,56,2型糖尿病胰島素治療,2型糖尿病的胰島素強化治療 一日多次皮下注射 持續(xù)皮下胰島素輸注,57,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,12:00,8:00,Time,58,胰島素強化治療常見方案 類型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰島素 方案1 RI RI RI NPH 方案2 RI RI RIUL 方案3 RIUL RI RIUL 方案4 RI RI RI UL 方案5 RINPH /RI RI NPH CSII RI RI RI ,59,胰島素替代治療的注意點,替代治療：當內生胰島功能極差狀態(tài) 或口服藥治療無效/禁忌癥 替代治療要求：內生胰島功能極差時： 1）符合生理模型 40 單位/日 基礎餐前大劑量 基礎：1u / h, 約24u/day (無IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：68u / 餐前 進餐合理及INS敏感性好）,60,替代治療的方法,替代治療的方案選擇： 一，兩次注射/日：兩次預混或自己混合R中長效 優(yōu)點：簡單，減少午餐前注射的不便利 缺點：1）早餐后2h血糖滿意時11Am左右低血糖 克服 10Am左右 小量加餐 2）午飯后血糖很難控制午餐前加餐量 較難控制量血糖波動午餐后血糖升高 NPH不能覆蓋-午餐時口服藥：-糖苷酶抑制劑 或二甲雙胍 3）晚餐前易出現低血糖活動或晚餐進餐晚 4）晚餐前NPH過量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不滿意,61,替代治療的方法,替代治療方案的選擇： 一、每日兩次預混 早餐前約2/3日總劑量，30R多用：70NPH覆蓋白天 晚餐前1/3日劑量左右 30R或50R(注意NPH量) 適應癥：1型DM尚存部分內生胰島素功能 2型DM自我監(jiān)測及知識性好 禁忌癥：內生胰島素功能差的DM,62,替代治療的方法,二：三次注射 R R R + NPH 接近生理狀態(tài) 缺點： 量大時 0Am-3Am低血糖 NPH晚餐前量小時-FBG控制不好,63,替代治療的方法,三：四次注射 R R R NPH 睡前 目前臨床上常使用的方案， 符合大部分替代治療 不足：基礎胰島素缺乏者 (NPH14-16H),64,替代治療的方法,四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 兩次NPH占3050日劑量， 三次R占其余部分，皮下注射給藥方式中 最符合生理模式的給藥方式 五：胰島素泵治療,胰島素泵治療,糖尿病控制水平更好 低血糖的發(fā)生更少 生活質量得到更大提高,66,胰島素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% CSII 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進食),67,胰島素泵治療的基礎率,三 個基礎率 四 五基礎率 0Am-4Am 0Am-4Am 4Am-9Am 4Am-9Am 9Am-0Am 9Am-5Pm 5Pm-8Pm 8Pm-0Am,68,胰島素替代治療的注意點,替代治療注意 NPH:起效時間3小時，達峰時間6-8小時，持續(xù)時間14-16小時。 睡前應用對FBG最好，NPH 1次/日，不能全部覆蓋 NPH, 10Pm應用，基礎空白區(qū)：2Pm-晚餐前 (若用超短效晚餐后3小時-12N空白) 因此NPH一般兩次注射/日： 8Am 10Pm 長效胰島素， 能覆蓋24小時 基礎量設置過?。翰颓把窍陆挡粷M意， 造成餐前R用量 過大,69,胰島素替代治療注意點,替代治療的胰島素時合并IR的情況 固定相對合理的日劑量后，血糖仍然不滿意 a)胰島素增敏劑 二甲雙胍 INS ：控制體重上升，減少INS用量 噻唑烷二酮類 ： 穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量 b)糖苷酶抑制劑聯合INS 藥物分餐作用，減少胰島素用量 對脆性糖尿病，血糖波動較大很好 在老年人，胰島素用量稍大時減少下餐前低血糖 c） 強調控制飲食，減輕體重，合理運動時間,70,胰島素強化治療的方案,短期胰島素強化治療的方案 新診斷的 2型DM 口服降糖藥失效 即往口服降糖藥控制尚可，但目前合并急性應激情況,71,T2DM短期胰島素強化治療恢復口服藥指征 *空腹及餐后血糖達滿意控制水平 *全日胰島素總量已減少到30u以下 *空腹血漿C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L *應激已消除 *體重基本穩(wěn)定,72,胰島素初始劑量的確定,按病情輕重估計:全胰切除病人日需要4050單位； 多數病人可從每日1824單位。 國外主張 1型病人按0.50.8u/Kg體重,不超過1.0； 2型初始劑量按0.30.8u/Kg體重,73,胰島素強化治療的禁忌癥,1.有嚴重低血糖危險增加的病人 如最近有嚴重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 阻滯劑治療者、 垂體功能低下者 2.幼年和高年齡缺乏監(jiān)護患者 3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外) 4.有其它縮短預期壽命的疾病或醫(yī)療情況 5.酒精中毒和有藥物成癮者 6.精神病或精神遲緩者 7.部分2型DM病人并不需要,74,普通胰島素治療的不足,達峰時間慢90分鐘達峰，較難與血糖達峰同步 由于起峰慢，為控制餐后2小時血糖，往往用劑 量偏大。 餐后2小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造 成下餐前低血糖 長期加餐 體重 不加餐 進餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多,預混人胰島素,結合了短效和中效胰島素的優(yōu)點 同時提供餐時胰島素和基礎胰島素 減少每天注射次數 對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個方便的胰島素注射途徑 也具備兩者的缺點 作用時間與進餐的配合 低血糖,皮下組織,濃度Mol/l,彌散,毛細血管膜,103,104,105,108,Adapted fr