藥學分論-常用糖皮質激素類藥物制劑及特點.ppt

常用糖皮質激素類藥物 制劑及特點,王強 北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科,全身給藥 口服給藥 靜脈給藥 肌內給藥,局部給藥 吸入給藥 經口吸入 鼻腔噴霧 關節(jié)內給藥 眼內局部給藥 滴眼劑 眼部注射 滴耳給藥 皮膚外用給藥 皮損內注射給藥 硬膜外給藥 直腸給藥,糖皮質激素給藥途徑,內源性 可的松 Cortisone 氫化可的松 Hydrocortisone,外源性 潑尼松 Prednisone 潑尼松龍 Prednisolone 甲潑尼龍 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮質激素常用藥物,內源性 糖皮質激素,可的松C11位羥化,糖皮質激素活性,內源性糖皮質激素(與內源性糖皮質激素具有等效作用的藥物)有哪些？ 其中具有生理活性的是？ 其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？ 兩者之間的關系是什么？ 發(fā)生代謝轉換的部位是？,氫化可的松 可的松,氫化可的松,可的松,在代謝中相互轉化,肝臟,氫化可的松 vs 可的松,關聯(lián)與差異,肝功能障礙患者 可的松不能有效代謝 成為活性產物氫化可的松,急性或嚴重應激狀態(tài) 腎上腺危象，哮喘持續(xù)狀態(tài) 休克，過敏等,使用氫化可的松 無需代謝的活性成分，直接發(fā)揮作用,人工合成糖皮質激素,1929年 發(fā)現(xiàn)可的松在治療類風濕關節(jié)炎的治療作用,1948年，1951年 可的松和氫化可的松用于治療類風濕關節(jié)炎,正作用,副作用,糖皮質激素活性,鹽皮質激素活性,抑制類風關 所需劑量,正常代謝功能 擴大,內源性糖皮質激素,外源性糖皮質激素,糖皮質激素活性4 鹽皮質激素活性 0.8,C1=C2雙鍵結構,無需肝臟代謝活化,親脂性增加 糖皮質活性 20 鹽皮質活性 0,糖皮質活性 鹽皮質活性,親脂性增加 糖皮質活性5 鹽皮質活性0.5,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質激素受體親和作用,鹽皮質激素作用沒有增強 略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血漿半衰期延長,代謝降低,化學結構變化,水鈉潴留,蛋白結合降低 游離增加,抗炎作用增強,作用時間延長,C1,2位不飽和雙鍵,潑尼松龍 潑尼松,環(huán)A幾何形態(tài)改變,其中具有生理活性的是？ 其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？ 兩者之間的關系？ 發(fā)生代謝轉換的部位是？,關聯(lián)與差異,潑尼松龍（強的松龍）,潑尼松（強的松）,在代謝中相互轉化,肝臟,潑尼松龍(強的松龍)vs潑尼松(強的松),肝功能障礙患者: 直接使用活性成分潑尼松龍（強的松龍） 潑尼松不能有效代謝成為活性產物。,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質激素受體 親和作用,鹽皮質激素作用 更大幅度繼續(xù)下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 更好,代謝降低,化學結構變化,水鈉潴留,分布體積更大,抗炎作用增強,作用時間延長,C6位-甲基取代 C1,2位不飽和雙鍵,甲潑尼龍 （甲強龍）,脂溶性增加,生物半衰期 延長,蛋白結合降低游離增加,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質激素受體 親和作用,鹽皮質激素作用明顯下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 加強,代謝降低,化學結構變化,水鈉潴留,分布體積變大,抗炎作用增強,作用時間延長,C9位-氟代基團 C16位-甲基取代 C1,2位雙鍵,地塞米松 倍他米松,脂溶性增加,蛋白結合降低游離增加,生物半衰期 延長,糖皮質激素糖鹽代謝作用,糖皮質激素半衰期(血漿和生物),生理作用 氫化可的松和可的松與內源性糖皮質激素具有等效糖鹽代謝作用,長期或終生服用 生理替代劑量,原發(fā)性、繼發(fā)性(垂體性) 腎上腺皮質功能減退癥 腎上腺酶系缺乏所致的腎上腺增生,疾病特點,用藥特點,急性腎上腺皮質功能減退 慢性患者發(fā)生嚴重應激狀況,靜脈滴注氫化可的松,危象時，靜脈給藥 迅速發(fā)揮作用,無需肝藥酶活化， 直接發(fā)揮藥理作用,中樞神經系統(tǒng)抑制 肝功能不全,口服：氫化可的松 靜脈：氫化可的松琥珀酸鈉,不能使用氫化可的松注射液含50%乙醇,相同的抗炎作用,服用等效劑量 糖皮質激素,藥理作用,平衡有效性和安全性,長期大量用藥,短效糖皮質激素,中效糖皮質激素,長效糖皮質激素,鹽皮質激素活性,高血壓 低血鉀 水腫,腎上腺功能抑制 生長抑制,HPA 軸抑制,YES,腎上腺功能減退,生理替代治療,其他激素無效,短期治療,小 結,中效糖皮質激素 用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱 甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。 潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。 長效糖皮質激素 生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用 抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小 適合短期使用 可用于其他糖皮質激素反應不佳或無效的場合,全身用糖皮質激素 常用藥物、制劑及特點,種類較少 藥物脂溶性高，有利吸收? 肝臟首過效應小， 生物利用度在70-80%。,全身用糖皮質激素類藥物口服制劑種類及特征,1.主藥鑒別 2.含量測定 3.崩解度 4.溶出度 5.含量均勻度,糖皮質激素類藥物注射劑種類,*氫化可的松注射液除外(50%乙醇),糖皮質激素類藥物注射劑使用特點,高效,速效,長效,給藥途徑,治療效果,溶液型,靜脈給藥,肌內給藥,關節(jié)內給藥,藥物劑型,藥物劑型、給藥途徑、治療效果,混懸型,注射劑相關其它問題：溶媒和附加劑,溶媒-乙醇 乙醇濃度10%時 肌注有疼痛感 靜注時應防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過人紅細胞膜)。 乙醇濃度60%時（體外試驗表明） 紅細胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀， 乙醇做注射用溶媒時濃度可高達50% 濃度不易過高，使用前應充分稀釋。 不能用于靜脈和肌肉注射 只能用于靜脈點滴 滴注速度要慢,氫化可的松注射液：含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注。,注射劑相關其它問題：溶媒和附加劑,防腐劑-苯甲醇 0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受 1%有溶血現(xiàn)象 2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結（肌注后對注射部位局部組織和肌肉的損傷）。 生產廠家不推薦含防腐劑藥物做硬膜外給藥 含苯甲醇藥物對神經組織有毒性作用，不建議鞘內給藥 兒童用藥問題,甲潑尼龍說明書：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射 曲安奈德說明書：本品含苯甲醇，兒童禁用。,注射劑相關其它問題：體外配伍,氫化可的松琥珀酸鈉 多柔比星 多西環(huán)素 麻黃堿 麥角胺 肝素 肝素鈉 肼屈嗪 伊達比星 卡那霉素 硫酸鎂 甲氧西林 甲氨蝶呤 甲潑尼龍 甲硝唑+克霉唑+氯己定 萘夫西林,氫化可的松琥珀酸鈉 氨茶堿 異戊巴比妥 氨芐西林 維生素C 硫酸博來霉素 羧芐西林 頭孢噻吩 氯霉素 多粘菌素E 維生素B12 阿糖胞苷 達卡巴嗪 地西泮 茶苯海明 苯海拉明 多沙普侖,氫化可的松琥珀酸鈉 萘夫西林 土霉素 青霉素 戊巴比妥 苯巴比妥 苯妥英 普魯卡因 乙二磺酸甲哌氯丙嗪 丙嗪 異丙嗪 沙格司亭 司可巴比妥 四環(huán)素 萬古霉素 維生素BC復方,注射劑相關其它問題：體外配伍,氫化可的松 頭孢孟多 頭孢唑林 頭孢西丁 甲基多巴 拉氧頭孢 新生霉素 異丙嗪,氫化可的松磷酸鈉 沙格司亭 多沙普侖 米托蒽醌,氫化可的松琥珀酸鈉 5%葡萄糖+乳酸林格注射液 5%葡萄糖+林格注射液,甲潑尼龍 氨茶堿 葡萄糖酸鈣 頭孢噻吩 阿糖胞苷 肝素 肝素鈉 氫化可的松琥珀酸鈉 間羥胺 青霉素G鈉 氯化鉀 異丙嗪 沙格司亭 Tigercycline 維生素BC復合物,甲潑尼龍琥珀酸鈉 別嘌醇鈉 氨茶堿 安吖啶 葡萄糖酸鈣 頭孢噻吩 阿糖胞苷 多沙普侖 非諾多泮 非格司亭 格隆溴銨 常規(guī)胰島素 間羥胺 萘夫西林 昂丹司瓊 紫杉醇 青霉素 丙泊酚 四環(huán)素 長春瑞濱,注射劑相關其它問題：體外配伍,潑尼松龍 葡庚糖酸鈣 葡萄糖酸鈣 茶苯海明 間羥胺 甲氨蝶呤 多粘菌素B 丙氯拉嗪 丙嗪 異丙嗪,潑尼松龍磷酸鈉 間羥胺,地塞米松 阿米卡星 鹽酸氯丙嗪 鹽酸柔紅霉素 苯海拉明 多沙普侖 多柔比星 格隆溴銨 氫嗎啡酮 勞拉西泮 間羥胺 昂丹司瓊 丙氯拉嗪 萬古霉素,地塞米松磷酸鈉 鹽酸苯海拉明 多沙普侖 非諾多泮 硝酸鎵 伊達比星 勞拉西泮 甲氧氯普胺 昂丹司瓊 鹽酸昂丹司瓊,注射劑相關其它問題：體外配伍,影響藥物靜脈配伍的因素有很多，主要有以下幾方面 藥物本身的因素包括：主藥的劑型、規(guī)格、濃度、體積、處方中所含的其它成分或添加劑，如緩沖液系統(tǒng)、防腐劑、穩(wěn)定劑，稀釋液的pH值、滲透壓、溶液離子強度等； 藥物存放條件及外界環(huán)境對藥物配伍的影響：溫度(室溫或冷凍或光照條件)、混合液的pH值、濃度，配制后存放的時間、藥物的吸附和濾過特性；注射或輸液容器的性質等。 由于上述諸多可變因素對藥物配伍變化的影響，因此要想對其做出絕對的結論是困難也是不可能的。,經氣道吸入及鼻腔給藥的 糖皮質激素 常用藥物、制劑及特點,吸入給藥方式評價,優(yōu)點 治療范圍局限在目標器官內，局部抗炎作用強 將藥物直接輸送到患病部位，直接作用于呼吸道 病變部位藥物濃度高 藥物起效迅速 全身不良反應減少或減輕 局部用藥較全身用藥，藥物劑量顯著降低 HPA軸抑制作用顯著降低 通過消化道和呼吸道進入血液藥物量小，大部分被肝臟滅活,缺點 給藥裝置種類繁多 對操作技能及患者培訓要求較高，患者通常缺乏裝置使用的知識,吸入型糖皮質激素篩選和研制方向,局部抗炎活性越強越好 親脂性要高，與皮質激素受體親和力要高 到達靶細胞藥物要多，停留時間要長 全身作用越少越好-藥物代謝動力學性質 首過代謝要強，吸收要少，生物利用度低， 代謝物活性要小 半衰期要短，具有很快的全身清除率,局部抗炎活性和全身作用的比例,第1個批準用于嬰兒哮喘的藥物和皮質激素霧化劑型；可用于治療小兒毛細支氣管炎和急性喉炎。 肺內沉積率高。治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見效快，可縮短治療時間。,布地奈德霧化吸入劑,吸入型糖皮質激素-不良反應,全身不良反應 吸入給藥具有較高的呼吸道內活性，局部用藥的全身不良反應與全身用藥相比少而輕 80-90沉積在口腔內 其中40-50進入消化道吸收入血，通過肝臟首過效應而使全身生物利用度明顯降低。 10-20 吸入呼吸道，其中4呼出體外，其余沉積在下呼吸道，有一部分被吸收入血。 所以，按正確的使用方法，吸過后及時漱口，真正被吸收入血的藥量很小。 發(fā)生全身不良反應的危險因素增加 嚴重哮喘患者吸入激素的治療劑量提高 干粉吸入劑儲藥量增加 咽喉部刺激 咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，口咽部霉菌感染,吸入型糖皮質激素類藥物-使用注意事項,吸入品種的選擇不能隨意用全身用糖皮質激素替代 地塞米松霧化吸入療法：全身吸收廣泛，HPA軸抑制 潑尼松霧化吸入療法：水溶性強，局部療效弱 氫化可的松霧化吸入療法：水溶性強，局部療效弱,不同類激素在使用中不能隨意替換,全身用糖皮質激素類藥物-體內相互作用,參見說明書和藥學參考書 主要考慮以下相關因素：如 不良反應的疊加 致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥 致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗 致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥： 致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥 致水腫藥物：蛋白同化激素 致跟腱斷裂藥物:氟喹諾酮類 酶代謝影響 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導劑可加快皮質激素代謝，故同用時需適當增加劑量 本身為 CYP450 3A4 誘導劑，可降低其底物藥物的作用 其他,糖皮質激素類藥物-老年患者用藥,警惕高血壓 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨質疏松加重,糖皮質激素類藥物-兒童用藥,全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育,長期服用發(fā)生骨質疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內障的危險性增加 采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松) 口服中效制劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用。 須密切觀察不良反應。 對于有腎上腺皮質功能減退患兒的治療,激素用量應根據(jù)體表面積而定，如果按體重計算則易發(fā)生過量，尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒。 局部用藥 吸入型糖皮質激素 布地奈德批準用于兒童 正確使用吸入裝置，保證劑量準確 吸入后漱口并吐出,全身用糖皮質激素類藥物-妊娠期用藥,全身用糖皮質激素類藥物-妊娠期用藥,現(xiàn)有資料顯示，激素類藥物在妊娠最初3個月時用藥的安全性存在爭論，臨床研究結果有矛盾 有薈萃分析顯示全身用藥可導致少量但與用藥明顯相關的口腔裂發(fā)生 雖然存在可疑致畸危險性，但應考慮孕婦疾病狀態(tài)，權衡孕婦和胎兒利弊用藥 正常人群口腔裂的發(fā)生率低：1/1000， 發(fā)生率略有增加，對整體畸形發(fā)生率影響很小 妊娠12周后上顎發(fā)育結束，之后用藥是安全的,國內產品說明書：國內及國內或不同藥物之間，說法均存在較多差異，用藥前應閱讀所用藥物說明書，必要時向患者說明及獲得知情同意。,上述信息來自國外資料，有危險性，但危險性較小，應權衡利弊使用。,全身用糖皮質激素類藥物-妊娠期用藥,氫化可的松 透過胎盤比例?。?0%-15%(85%經胎盤代謝失活為可的松) 治療孕婦疾患 潑尼松龍 經胎盤代謝失活為潑尼松，比例不詳，但有報道可同時治療孕婦和胎兒疾患 地塞米松 透過胎盤比例大：46% (54%經胎盤代謝失活) 治療胎兒疾患,全身用糖皮質激素類藥物-哺乳期用藥,短效激素：內源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素無相關數(shù)據(jù)。 中效激素：在母乳中有微量分泌。母親服用潑尼松20mg/日，甲潑尼龍8mg/日，乳汁中含量可忽略不計。如劑量超出，可于服藥3-4小時后