藥品質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)檢查常見(jiàn)問(wèn)題討論余立.ppt

藥品質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) -有關(guān)物質(zhì)檢查常見(jiàn)問(wèn)題討論,余立 ,第一次飛躍,第二次飛躍,雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷,雜質(zhì)（Impurity）的定義與分類(lèi),任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱(chēng)為雜質(zhì)。 -中國(guó)藥典2010年版附錄對(duì)藥品雜質(zhì)的定義 原料藥中：化學(xué)結(jié)構(gòu)和該藥品不一樣的任何物質(zhì) 制劑中： 除原料藥和輔料外的任何其他成分 - ICH對(duì)雜質(zhì)的定義,雜質(zhì)按活性分類(lèi),雜質(zhì)按來(lái)源分類(lèi),雜質(zhì)來(lái)源,已鑒定雜質(zhì) Identified Impurity,特定雜質(zhì) Specified Impurity,潛在雜質(zhì) Potential Impurity,雜質(zhì)譜 Impurity Profile,已確證了結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì),在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查并有自己限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。已鑒定或未鑒定,理論推測(cè)在生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)實(shí)際產(chǎn)品中不一定存在,存在于藥品中的所有雜質(zhì)組成或模式,新雜質(zhì)的研究 藥物雜質(zhì)的可能來(lái)源,1.原料：紅霉素 A、紅霉素 B、紅霉素 C、紅霉素D、紅霉素 E、紅霉素 F、 阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F 2.中間體：紅霉素A肟（Z）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素A肟（E）、紅霉素 C肟（E）、9，11-亞胺醚、紅霉素C 6，9-亞胺醚、紅霉素A內(nèi)酰胺 3.副產(chǎn)物：紅霉素-N-氧化物、N-去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、 氨基阿奇霉素A、N-甲?；?N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺?；⑵?霉素、阿奇霉素N-氧化物、3-去（二甲氨基）- 3,4-去氫阿奇霉素、 O-甲苯 磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去 二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基-酮 基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯 4.降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8， 9-脫水-6，9-半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮,阿奇霉素中可能存在的雜質(zhì)：37種,附錄 F 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 附錄 A 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證 指導(dǎo)原則,2010年版 藥典中的雜質(zhì)分析,Q3A新原料藥中的雜質(zhì) Q3B新制劑中的雜質(zhì),ICH中的雜質(zhì)分析,其他參考資料,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 ,有關(guān)物質(zhì)檢查的常用方法,適用多種 雜質(zhì) （定性定量）,主要用于沒(méi)有紫外吸收的雜質(zhì) （定性半定量）,適用不同的 特定雜質(zhì) （定性定量）,TLC,HPLC,其他方法,有關(guān)物質(zhì)檢查的其他方法,容量滴定,原子吸收,重量法,比色比濁,物理常數(shù),紫外,其他方法,物理常數(shù)測(cè)定法 旋光度- 檢查具有光學(xué)活性的雜質(zhì) 紫外分光光度法 雜質(zhì)吸光度-在特定波長(zhǎng)具有紫外吸收的雜質(zhì) 容量滴定法 游離脂肪酸、過(guò)氧化物、還原糖 重量法 酸中不溶物、水中可溶物 比色比濁法 游離淀粉、碘化物、鐵鹽等；氯化物、硫酸鹽,有關(guān)物質(zhì)檢查的其他方法,有關(guān)物質(zhì)檢查的其他方法,原子吸收分光光度法： 檢查金屬雜質(zhì) 毛細(xì)管電泳法：抑肽酶中檢查去丙氨酸-去甘氨酸-抑 肽酶和去丙氨酸-抑肽酶兩個(gè)特定雜質(zhì) 氣相色譜法：檢查揮發(fā)性雜質(zhì) 熱分析法：檢查不同晶型的雜質(zhì) 拉曼光譜法、紅外光譜法、X-射線(xiàn)粉末衍射 生物檢定法、酶聯(lián)免疫試劑盒（抗生素殘留量）,有關(guān)物質(zhì)檢查的其他方法,有關(guān)物質(zhì)檢查的其他方法,HPLC方法的建立與驗(yàn)證,高效液相色譜法系用高壓輸液泵將規(guī)定的流動(dòng)相泵入裝有填充劑的色譜柱進(jìn)行分離測(cè)定的色譜方法。注入的供試品由流動(dòng)相帶入柱內(nèi)，各成分在柱內(nèi)被分離并依次進(jìn)入檢測(cè)器，由記錄儀、積分儀或數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄色譜信號(hào)。,檢測(cè)器的種類(lèi),新方法,分析方法的有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）,原方法,中國(guó)抗生素雜志，2009，34：734,在對(duì)已有方法比較的基礎(chǔ)上確定最佳分析方法,典型的HPLC方法測(cè)定有關(guān)物質(zhì),有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法（附錄 D）測(cè)定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（pH6.3）取磷酸二氫鉀9.07g，加水1000ml使溶解，用無(wú)水磷酸氫二鈉溶液（9.46g1000ml）調(diào)節(jié)pH值至6.3，臨用前稀釋10倍-乙腈-甲醇（36：11：3）為流動(dòng)相，流速每分鐘1.5ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為200nm；柱溫40。分別取前列地爾對(duì)照品溶液、前列腺素A1和前列腺素B1雜質(zhì)對(duì)照品溶液各適量，按（1：1：1）比例混合，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用溶液。取該溶液25l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)色譜系統(tǒng)，使前列地爾峰的保留時(shí)間約為1113分鐘，前列腺素A1峰與前列腺素B1峰的分離度應(yīng)符合要求；同時(shí)調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使前列腺素B1峰的高度約為滿(mǎn)量程的10%。,測(cè)定法 精密稱(chēng)取本品適量，用乙腈-水（9：1）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1mg的溶液作為供試品溶液；精密量取含量測(cè)定項(xiàng)下的對(duì)照品溶液適量，用乙腈-水（9：1）稀釋制成每1ml中約含10g的溶液，作為前列地爾對(duì)照品溶液；另精密稱(chēng)取前列腺素A1和前列腺素B1雜質(zhì)對(duì)照品各適量，用乙腈-水（9：1）分別溶解并定量稀釋制成每1ml中約含15g和5g的溶液作為前列腺素A1和前列腺素B1的雜質(zhì)對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液、前列腺素A1、前列腺素B1雜質(zhì)對(duì)照品溶液和前列地爾對(duì)照品溶液各25l,分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液的色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。前列腺素A1和前列腺素B1均按外標(biāo)法計(jì)算，分別不得過(guò)1.5%和0.5%；其他雜質(zhì)按主成分自身對(duì)照法計(jì)算，單個(gè)最大雜質(zhì)的峰面積不得過(guò)前列地爾對(duì)照品溶液的主峰面積（1.0%）；雜質(zhì)總量不得過(guò)2.0%（小于0.01%的色譜峰不計(jì)）。,HPLC方法的建立與驗(yàn)證,溶劑的選擇：溶液穩(wěn)定性考察 - 溶解度高且穩(wěn)定 8小時(shí)不需提示 4小時(shí)提示臨用現(xiàn)配或立即進(jìn)樣 2小時(shí)改換溶劑 - 無(wú)背景干擾或小 溶劑峰、倒峰 - 低毒價(jià)廉,檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇,檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇,主波長(zhǎng)、低波長(zhǎng)、雜質(zhì)波長(zhǎng)、權(quán)衡波長(zhǎng),檢出雜質(zhì)的數(shù)與量 干擾因素 操作的便捷性,檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇,色譜柱的選擇,反相色譜系統(tǒng)使用非極性填充劑 C18、 C8；氰基柱、氨基柱 正相色譜系統(tǒng)使用極性填充劑 硅膠柱 離子交換填充劑； 凝膠或高分子多孔微球； 手性鍵合填充劑,色譜柱的選擇-常見(jiàn)問(wèn)題,色譜柱與流動(dòng)相性質(zhì)不匹配 100%的水或Buffer最好選水相柱（AQ柱 ） 普通C18柱流動(dòng)相中用到離子對(duì)試劑，用后應(yīng)好好沖 最好專(zhuān)用！ 因色譜柱填料性質(zhì)已與原來(lái)有所不同 在該柱上所摸索的色譜條件，可能在其它同類(lèi)柱子上得不到重現(xiàn)！,流動(dòng)相的選擇,-分離能力強(qiáng) （各種有關(guān)物質(zhì)基本分離） -溫和穩(wěn)定 （pH、比例適中對(duì)柱傷害小，性質(zhì)穩(wěn)定） -配制簡(jiǎn)單、易得價(jià)廉 -無(wú)毒環(huán)保,頭孢曲松鈉的流動(dòng)相原來(lái)0.8%四庚基溴化銨乙腈溶液-水-磷酸鹽緩沖液-枸櫞酸緩沖液（500：440：55：5），由4種成分組成，需配制3種緩沖液； 后改為0.02mol/L正辛胺溶液-乙腈（73：27），用磷酸調(diào)節(jié)pH值為6.5，僅由2種成分組成,流動(dòng)相的選擇,分離能力的考察,-粗產(chǎn)品溶液或配制各種雜質(zhì)混合物 （起始原料，中間體，副產(chǎn)物） - 強(qiáng)制降解 （酸、堿、光、熱、氧化）,二、HPLC方法的建立與驗(yàn)證,強(qiáng)制降解的考察方法誤區(qū)： （酸、堿、光、熱、氧化） - 破壞條件過(guò)于強(qiáng)烈 （控制在主成分降低10%20%為宜） - 中和方法 - 目的不明確，結(jié)論不正確,分離能力的考察,二、HPLC方法的建立與驗(yàn)證,- 不規(guī)定柱溫 （不需加溫且對(duì)溫度不敏感） - 25或30 （不需加溫但對(duì)溫度敏感，需保持恒溫） - 35 70 （需加溫且對(duì)溫度敏感，需保持恒溫） 作為耐用性試驗(yàn)之一 且可與溶液穩(wěn)定性同時(shí)進(jìn)行,柱溫的確定,溶液的配制,需要注意的幾點(diǎn)： - 需否避光？ - 可否超聲、加熱、多久？過(guò)濾？濾材？ - 濃度與線(xiàn)性范圍和檢測(cè)限是否匹配？ 棄20ml初濾液？用xx膜過(guò)濾？ 用聚四氟酰胺小瓶？ 機(jī)械振搖xx分鐘等等？,二、HPLC方法的建立與驗(yàn)證,- 常用10l100l -過(guò)低誤差大，影響重現(xiàn)性 -太多過(guò)載，影響峰形與分離 - 配合溶液濃度保證檢測(cè)靈敏度,進(jìn)樣體積的確定,色譜系統(tǒng)的適用性試驗(yàn),- 指標(biāo)的應(yīng)用 -分離度的保證 -靈敏度的測(cè)試 - 精密度的要求,,Company Logo,系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求,重復(fù)性,理論板數(shù),分離度,保留時(shí)間,拖尾因子,常用指標(biāo),分離度指標(biāo)性物質(zhì)的選擇,- 難分離物質(zhì)對(duì) - 最常出現(xiàn)的雜質(zhì) - 單獨(dú)規(guī)定限度的特定雜質(zhì) - 結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近且 不干擾測(cè)定的物質(zhì),二、HPLC方法的建立與驗(yàn)證,-準(zhǔn)確定量分析時(shí)通常兩峰間R1.5 -峰高峰谷比,分離度的要求,拖尾因子（T）的要求與應(yīng)用,為保證分離效果和測(cè)量精度用于評(píng)價(jià)色譜峰對(duì)稱(chēng)性 的指標(biāo) T=W0.05h/2d1 式中W0.05h 為5峰高處的峰寬； d1 為5峰高出峰頂點(diǎn)至峰前沿 之間的距離 除另有規(guī)定外，峰高法定量時(shí) T 應(yīng)在0.951.05 之間。 峰面積法測(cè)定時(shí)，若拖尾嚴(yán)重，將 影響峰面積的準(zhǔn)確測(cè)量。峰前峰后有 緊鄰雜質(zhì)峰時(shí)，對(duì)拖尾因子作出規(guī)定。,重復(fù)性（RSD）的要求,用于評(píng)價(jià)連續(xù)進(jìn)樣后，色譜系統(tǒng)響應(yīng)值的重復(fù)性能。采用外標(biāo)法時(shí)，通常取各品種項(xiàng)下的對(duì)照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣5 次，除另有規(guī)定外，其峰面積測(cè)量值的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%；采用內(nèi)標(biāo)法時(shí)，通常配制相當(dāng)于80%、100%和120%的對(duì)照品溶液，加入規(guī)定量的內(nèi)標(biāo)溶液，配成3 種不同濃度的溶液，分別至少進(jìn)樣2 次，計(jì)算平均校正因子。其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0% 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如果沒(méi)有明確規(guī)定，就是2.0%,,Company Logo,特定雜質(zhì)峰定位的方法,雜質(zhì)對(duì)照品,混合對(duì)照品,臨時(shí)降解,相對(duì)保留時(shí)間+參考圖,峰定位,方法的驗(yàn)證,驗(yàn)證 定量 限度 - 準(zhǔn)確度 + - -精密度 + - 重復(fù)性 + - 中間精密度 （+ ） - -專(zhuān)屬性 + + - 檢測(cè)限 （+ ） + - 定量限 + - - 線(xiàn)性范圍 + - -耐用性 + +,,Company Logo,雜質(zhì)含量的計(jì)算,對(duì)照品 外標(biāo)法,主成分自 身對(duì)照法,加校正因 子的自身 對(duì)照法,面積歸一化法,對(duì)照品外標(biāo)法,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),50%,定位 方便,定量準(zhǔn)確,要求嚴(yán),費(fèi)用 高,70%,有條件時(shí)首選的方法,主成分自身對(duì)照法,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),50%,不需 定位,費(fèi)用低,定量 粗,70%,沒(méi)條件時(shí)首選的方法,加校正因子的主成分自身對(duì)照法,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),50%,定位 方便,定量較 準(zhǔn)確,需測(cè)定因子,定位難,70%,雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子差異大（超過(guò)0.91.1 ） 且對(duì)照品昂貴時(shí)選用的方法,面積歸一化法,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),50%,不需 定位,費(fèi)用低,定量粗,70%,不提倡使用的方法,影響多 重復(fù)性差,,Company Logo,特定雜質(zhì) 非特定雜質(zhì),有效雜質(zhì)寬管,毒性雜質(zhì)嚴(yán)控,雜質(zhì)限度的規(guī)定,單個(gè)不得過(guò) 0.10%,根據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)狀,雜質(zhì)限度的規(guī)定,毒性雜質(zhì)嚴(yán)控： -遵守公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn) -不超越前期標(biāo)準(zhǔn) -以相關(guān)安全實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為科學(xué)依據(jù) -以保證臨床安全為根本目的,雜質(zhì)限度的規(guī)定,有效雜質(zhì)寬管： -不能不管（三磷酸腺苷二鈉、頭孢拉定） -不超越前期標(biāo)準(zhǔn) -以投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科學(xué)依據(jù),雜質(zhì)限度的規(guī)定,非特定雜質(zhì)： -不超越前期標(biāo)準(zhǔn) -一般不得過(guò)0.10%（2010年版） - 以安全實(shí)驗(yàn)和投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科 學(xué)依據(jù),輔料影響的排除-有關(guān)物質(zhì)檢查,前沿色譜峰，易排除 少峰，可定位，能排除 多峰，難定位，不能排除,輔料對(duì)測(cè)定的干擾,輔料對(duì)測(cè)定的干擾,1、避免使用 （輔料或方法） 2、不排除可以（默認(rèn)或校正） 3、排除輔料干擾方法要明確、易重現(xiàn)、具 可操作性、配混合液 4、保證特定雜質(zhì)（最具代表性降解產(chǎn)物） 檢出效果-不得已的最后一招,比較研究的標(biāo)尺問(wèn)題 -購(gòu)買(mǎi)的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品,對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品,權(quán)威性,真實(shí)性,準(zhǔn)確性,-發(fā)票、標(biāo)簽、批號(hào)、分析報(bào)告單、鹽基/堿基、水分,詳細(xì)精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告 標(biāo)定方法與結(jié)果,詳細(xì)提取精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn) 報(bào)告、標(biāo)定方法與結(jié)果,詳細(xì)合成精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)定方法與結(jié)果,純化精制,提取精制,合成精制,比較研究的標(biāo)尺問(wèn)題 -非購(gòu)買(mǎi)的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品,建立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要考慮的問(wèn)題,Growth,2008 2007 2006,2005 2004 2003,2002 2001 2000,數(shù)據(jù)標(biāo)定：用正確的方法由至少3位實(shí)驗(yàn)者，不同儀器進(jìn)行不少于10個(gè)數(shù)據(jù)的測(cè)定,待標(biāo)品質(zhì)量考察：證明不僅是對(duì)的而且還是好的,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)處理,比較研究的標(biāo)尺問(wèn)題 -對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定,標(biāo)定者 測(cè)定結(jié)果（%） n 均值（%） RSD（%） 1. 98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17% 5 99.11% 0.17% 2. 98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98% 5 99.04% 0.12% 3. 99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18% 5 99.06% 0.09% 經(jīng)Corchan檢驗(yàn)，三位標(biāo)定者的方差沒(méi)有差異，均來(lái)自同一正態(tài)分布。用Dixon法檢驗(yàn)15組數(shù)據(jù)中的最大值99.25%，最小值98.82% 均非離群值。 T1-0.05S 置信區(qū)間 = X = 99.080.068 n1/2 標(biāo)定結(jié)果的置信區(qū)間為99.1599.01%，因此，本批對(duì)照品的色譜純度總均值為99.08%。,對(duì)比研究對(duì)比檢驗(yàn) 研究項(xiàng)目 原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 考察方法 原法定標(biāo)準(zhǔn),比較研究的范圍與方法 -考察項(xiàng)目與方法的選擇原則,物料不同原料、輔料 分析對(duì)象 工藝不同路線(xiàn)、中間體 設(shè)備不同質(zhì)材、參數(shù)精度 不全面沒(méi)的學(xué)（復(fù)方無(wú)有關(guān)物質(zhì)） 已有標(biāo)準(zhǔn)不完善不應(yīng)學(xué)（地標(biāo)升國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)） 不適用不能學(xué)（廠(chǎng)送設(shè)備）,為什么呢？,產(chǎn)品生產(chǎn)個(gè)性 應(yīng)關(guān)注 標(biāo)準(zhǔn)隱性變化 同類(lèi)最新動(dòng)態(tài),如何在已有標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上變化拓展,雜質(zhì)研究技術(shù),柱串聯(lián)技術(shù) 適用于溶解度無(wú)明顯差異但電荷上有明顯差異的難分離物質(zhì)，通過(guò)將一根SCX（陽(yáng)離子交換）短柱與一根MG C18長(zhǎng)柱串聯(lián)就可以簡(jiǎn)單達(dá)到將其分離的目的。 原理：有電荷差異的被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶正電荷的物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)由于SCX短柱的離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷的物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無(wú)阻礙的通過(guò)短柱進(jìn)入C18長(zhǎng)柱中，從而成功分離；然后由于MGC18長(zhǎng)柱中疏水性基團(tuán)間的相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無(wú)強(qiáng)保留作用，這樣帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡(jiǎn)單被分開(kāi)了 如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開(kāi)，還可在陽(yáng)離子交換短柱與C18長(zhǎng)柱前接一根NH2短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也可以使帶負(fù)電荷的酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)達(dá)到更好的分離效果。,毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái),斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。 優(yōu)點(diǎn)： 雜質(zhì)用量少 無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 實(shí)驗(yàn)周期短 （34天一個(gè)周期）,藥物耳毒性檢測(cè) 利用一種特殊染料對(duì)斑馬魚(yú)幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染色，檢測(cè)毛細(xì)胞的存活狀態(tài)，來(lái)判斷檢測(cè)物的耳毒性。 下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞減少，黃色圈示給藥后1神經(jīng)丘消失。,給藥后,系統(tǒng)對(duì)照組（正常幼體）,藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例,由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些生物大分子藥物，使用傳統(tǒng)的分析方法已經(jīng)不能滿(mǎn)足當(dāng)前的質(zhì)控需要，2010年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。 首次運(yùn)用毛細(xì)管電泳法 注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì) 注射用鹽酸頭孢吡肟： 方法1-毛細(xì)管電