自身免疫性疾病的性別差異.pptVIP

自身免疫性疾病的性別差異,劉 燁 趙 瑾 岳 枚,引言,自身免疫性疾病的發(fā)病存在著明顯的性別差異 其臨床表現(xiàn)及治療方法與效果也存在性別差異,流行病學(xué)調(diào)查顯示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和甲狀腺炎患者中的女與男比例分別為31、91 和191。,育齡期女性在妊娠期及產(chǎn)后激素水平出現(xiàn)明顯波動(dòng)時(shí)其自身免疫病的發(fā)病率有明顯的增加趨勢。,主要內(nèi)容,第一部分： 影響自身免疫性疾病中性別差異的因素 第二部分： 臨床表現(xiàn)的性別差異 第三部分： 自身免疫性疾病的性別差異與治療,第一部分 影響自身免疫性疾病中性別差異的因素,1.1 男女性別之間的免疫環(huán)境和強(qiáng)度不同 1.1.1 男女性別之間的免疫環(huán)境不同 1.1.2 男女之間免疫反應(yīng)強(qiáng)度存在差異 1.2 雌激素的作用導(dǎo)致的性別差異： 1.2.1 雌激素的作用 1.2.2 雌激素影響免疫系統(tǒng)的方式,1.1.1 男女性別之間的免疫環(huán)境不同,細(xì)胞因子產(chǎn)生的兩種途徑:, TH1 淋巴細(xì)胞表達(dá)淋巴細(xì)胞活化基因蛋白,分泌IL-2、IFN-C等細(xì)胞因子, 建立前炎癥介質(zhì)環(huán)境,促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答, TH2 淋巴細(xì)胞表達(dá)CD30,分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子,促進(jìn)抗體生成,1.1.1 男女性別之間的免疫環(huán)境不同 細(xì)胞因子的兩種產(chǎn)生途徑的對比,在MS和RA中, TH1途徑占優(yōu)勢 在妊娠和SLE中, TH2途徑占優(yōu)勢 女性接受病原菌或抗原刺激后更傾向于發(fā)生以TH1為主的免疫應(yīng)答，而妊娠期則以TH2的免疫應(yīng)答為主。,1.1.2 男女之間免疫反應(yīng)強(qiáng)度存在差異,女性較男性有更強(qiáng)的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng), 即有更好的免疫反應(yīng)能力。 男女之間在產(chǎn)生和分泌的免疫調(diào)節(jié)劑，如轉(zhuǎn)化生長因子、干擾素、前列腺素以及TH1 和TH2類細(xì)胞因子時(shí),也存在性別差異。,1.2.1 雌激素的作用 雄性與雌性小鼠的免疫應(yīng)答對比,雄性小鼠 T細(xì)胞分 泌IL-10, 以Th2細(xì)胞 應(yīng)答為主,雌性小鼠平常 T細(xì)胞活化后， 分泌的細(xì)胞因 子主要以IFN-C為主,易形 成Th1細(xì)胞應(yīng)答,雌性小鼠妊娠期間機(jī)體多種免疫學(xué)指標(biāo)發(fā)生改變, Th1細(xì)胞應(yīng)答向Th2細(xì)胞應(yīng)答偏移, 細(xì)胞免疫介導(dǎo)的自身免疫病可得到緩解, 而抗體介導(dǎo)的體液免疫則加劇,1.2.1 雌激素的作用 性激素的雙向劑量作用,性激素,高濃度,低濃度,促進(jìn)Th1 細(xì)胞應(yīng)答, 使細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病易感性增高,促進(jìn)Th2 細(xì)胞應(yīng)答, 使抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病的易感性增高,1.2.2 雌激素影響免疫系統(tǒng)的方式 1.2.2.1 雌激素對免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié),雌激素與T細(xì)胞表面的ER的結(jié)合,細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)磷酸酶(CN),激 活,CN催化轉(zhuǎn)錄因子N FAT脫磷酸并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),與IL-2啟動(dòng)子上的 AP21相關(guān)基因結(jié)合,雌激素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄,IL-2,1.2.2.2雌激素對CD4+T 細(xì)胞分化的調(diào)節(jié),1.2.2.3 雌激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響,下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)分泌的糖皮質(zhì)激素不僅是機(jī)體應(yīng)激應(yīng)答必要的內(nèi)分泌激素, 而且還具有重要的抗炎和免疫抑制作用, 可抑制IL-2、IFN-等Th1 細(xì)胞因子。 抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,使機(jī)體維持在一個(gè)正常生理水平的免疫耐受狀態(tài), 保護(hù)機(jī)體不發(fā)生自身免疫性疾病。,1.2.2.3 雌激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響,雌激素,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)基因5上游調(diào)節(jié)區(qū)雌激素元件（ERE）的受體,結(jié) 合,在ERE 作用下,促進(jìn)CRH 基因的表達(dá),增加HPA軸分泌糖皮質(zhì)激素,1.2.2.3 雌激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響,實(shí)驗(yàn)：將雌鼠的卵巢切除后給予雌激素, 降低了海馬區(qū)MR基因的表達(dá), 從而減少M(fèi)R 的水平, 增強(qiáng)了HPA 軸的活性。 結(jié)論：雌激素的作用使女性HPA 軸對應(yīng)激的敏感性高于男性。,大腦海馬區(qū)存在鹽皮質(zhì)激素受體(MR) 和糖皮質(zhì)激素受體(GR),抑制HPA 軸的活性,負(fù)反饋調(diào)節(jié),第二部分： 臨床表現(xiàn)的性別差異,以SLE為例：,男女臨床特征的特點(diǎn)主要如下： 1、男性首發(fā)癥狀多樣； 2、男性常累及多系統(tǒng),癥狀 較重,恢復(fù)難,預(yù)后差；,第二部分： 臨床表現(xiàn)的性別差異,不同性別在實(shí)驗(yàn)室檢查方面的差異：,可見男性抗體指標(biāo)常低于女性，故易漏檢。,第三部分： 自身免疫性疾病的性別差異與治療,受性別特征的影響, 兩性患者開始治療的時(shí)間不同, 而且治療方法和效果也有差異。 男性SLE患者對糖皮質(zhì)激素常規(guī)治療反應(yīng)欠佳、預(yù)后差。 在環(huán)磷酰胺治療組中, 男女患者長期預(yù)后的差別有所縮小, 說明在男性SLE中有更強(qiáng)的使用環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒藥物的指征。,第三部分： 自身免疫性疾病的性別差異與治療,性激素治療應(yīng)注意: 醋酸甲烯孕酮不宜用于男性患者, 它可使血漿睪丸酮進(jìn)一步減少, 使病情惡化； 達(dá)那唑不宜用于男性SL E患者, 它在治療血管神經(jīng)性水腫患者時(shí)曾誘發(fā)潛在性的SLE。 不同的自身免疫性疾病在治療時(shí)宜選用不同的性激素, 性激素的制劑品種不同, 其用途和療效也不同。如睪丸酮能降低抗ssDNA 抗體滴度及蛋白尿, 而達(dá)那唑無此作用, 但對造血系統(tǒng)損害有顯著療效。,結(jié)論,自身免疫性疾病性別差異的基礎(chǔ)是由多種因素構(gòu)成的, 包括TH1、TH2 免疫反應(yīng)的變化、雌激素的作用以及環(huán)境因素等。很多機(jī)制性問