《抗血小板藥物》PPT課件.ppt

抗血小板藥物,湘雅醫(yī)院藥學(xué)部 臨 床 藥 學(xué) 戴婷婷,抗血小板藥物,水楊酸類-阿司匹林 噻吩吡啶類氯吡格雷 非噻吩吡啶類替格瑞洛 GPb/a拮抗劑替羅非班,凝血瀑布,血小板,LMWH,氯吡格雷、替格瑞洛,GP IIb/IIIa Inhibitors替羅非班,溶栓,LMWH UFH,LMWH UFH,直接凝血酶抑制劑,組織因子 Xa因子 凝血酶原 凝血酶,血小板 TXA2 ADP 活化血小板 纖維蛋白原交聯(lián) 血小板聚集,Aspirin,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白降解,膠原蛋白,粒細(xì)胞,組織因子抑制劑,抗凝血酶,抗凝血酶,纖溶酶,血栓,抗血栓藥物作用機(jī)制比較,抗血小板藥物作用機(jī)制比較,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板 活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,顆粒,產(chǎn)生凝血酶,變形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纖維蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,擴(kuò)增,顆粒,凝血因子,炎癥介質(zhì),TP,a,凝血,GPVI,膠原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶 氯吡格雷 普拉格雷,活性代謝物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗劑：替羅非班,x,x,Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,阿司匹林,1 阿司匹林抵抗 2 阿司匹林過敏反應(yīng)（阿司匹林性哮喘） 3 阿司匹林抵抗、過敏的預(yù)防及處理,阿司匹林抑制血小板聚集機(jī)理,阿司匹林通過與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；?，導(dǎo)致COX失活，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)的途徑，抑制PLT聚集。,臨床應(yīng)用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)ASA對血小板的一種或多種功能沒有抑制性的影響。,阿司匹林抵抗,ASA抵抗的定義,阿司匹林抵抗（符合條以上） *.mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率 *umol/l誘導(dǎo)的血小板聚集率 *快速血小板功能檢測阿司匹林反應(yīng)單位,ASA抵抗發(fā)生率,心衰患者中ASA抵抗發(fā)生率56%（David CS ，2002）， 穩(wěn)定性心絞痛患者ASA抵抗發(fā)生率29.2%（Gum PA, 2001) 急性心?；颊逜SA抵抗發(fā)生率35-40%（Kjell A,2003）。,（1）外源性因素 如吸煙，運(yùn)動和精神壓力導(dǎo)致去甲腎上腺素水平增高，非甾體類抗炎藥的競爭抑制作用，ASA劑量不足，血小板壽命短、更新過快等。,ASA抵抗的機(jī)制,ASA抵抗的機(jī)制,（2）內(nèi)源性因素 如COX-2未被抑制，COX-1的多態(tài)性，有核細(xì)胞中新生的COX-1未被抑制，自由射線等非酶途徑導(dǎo)致花生四烯酸過氧化，脂氧酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致12羥花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多態(tài)性等。,阿司匹林過敏,癥狀： 1 哮喘和/或鼻炎 2 蕁麻疹/血管性水腫 這2個類型發(fā)病機(jī)制的共同特點(diǎn)是：通過抑制COX- I產(chǎn)生的反應(yīng)（藥理機(jī)制），誘發(fā)藥物之間有交叉性。,阿司匹林過敏,3 無菌性腦膜炎(Aseptic Meningitis) 4 過敏性肺炎(Hypersensitivity Pneumonitis) 后面這兩個個類型，只是對某一種藥物的反應(yīng)，NSAIDs之間無交叉，屬變態(tài)反應(yīng)/類變態(tài)反應(yīng)（免疫機(jī)制）（allergic/ pseudoallergic reaction ）,阿司匹林哮喘發(fā)病率,阿司匹林哮喘是一種常見病 (國外數(shù)據(jù)) 哮喘患者問卷調(diào)查研究 芬蘭8.8%；澳大利亞11.0%；波蘭4.3%， 女性多見2.3：1 兒童少見 多為重癥哮喘，死亡率明顯高于普通哮喘,哮喘癥狀1-藥物作用相,指在服用解熱鎮(zhèn)痛藥后，誘發(fā)哮喘發(fā)作所持續(xù)的這一段時間。 典型表現(xiàn)： 服用解熱鎮(zhèn)痛藥5分鐘至2小時或稍長時間后，即會引起劇烈的哮喘 絕大多數(shù)患者的潛伏期為30分鐘左右 哮喘發(fā)作一般很重，常有紫紺、結(jié)膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安,癥狀2-非藥物作用相,系指在藥物作用相之外的時間 在非藥物作用相，患者常可因種種其他原因誘發(fā)哮喘發(fā)作 在非藥物作用相哮喘的發(fā)作一般比較緩和，遠(yuǎn)不如藥物作用相那樣來勢兇猛和嚴(yán)重,環(huán)氧化物酶的表達(dá),COX1維持細(xì)胞正常功能 （House keeping Enzyme） COX2在生理情況下幾乎不被表達(dá)， 只有在細(xì)胞因子（IL-1、TNF-等） 或炎性介質(zhì)（如緩激肽）存在下才被表達(dá),COX2/COX1（IC50）舉例,COX2/COX1（IC50）的比值越大 越容易引起阿司匹林哮喘,阿司匹林哮喘 預(yù) 防 發(fā) 作,1. 避免服用阿司匹林及其復(fù)方制劑 2. 避免服用所有NSAIDs類藥物 避免服用添加檸檬黃食用色素的 食品（特別是飲料）及糖衣片,阿司匹林抵抗和過敏的處理,ASA的替代治療：可考慮用氯吡格雷替代。,氯吡格雷,與PPI、與磺脲降糖藥物類、氟西汀藥物相互作用 氯吡格雷反應(yīng)多樣性 : 氯吡格雷抵抗 氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反應(yīng),PPI與氯吡格雷：,警惕氯吡格雷與PPI相互作用，避免氯吡格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑等合用； 建議選用： 泮托拉唑。,氯吡格雷說明書,氯吡格雷 ADME,氯吡格雷中文說明書,氯吡格雷需要經(jīng)過多個酶的2步活化，就存在: CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致的個體療效差異（nonresponse）,由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用。1,1. 氯吡格雷中文說明書,氯吡格雷應(yīng)避免與磺脲類降糖藥物合用,合用磺脲類降糖藥物：例如格列本脲(優(yōu)降糖) 、格列齊特(達(dá)美康) 、格列吡嗪 等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者出現(xiàn)高血小板反應(yīng)性的風(fēng)險增加。 藥物相互作用機(jī)制不明確，可能與肝藥酶之間存在競爭性抑制其代謝成活化產(chǎn)物。,氯吡格雷抵抗,用藥后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率降低值小于基礎(chǔ)值的10%，或血小板受體（P選擇素）陽性率在用藥后降低不超過10%。氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%35%之間。,疾病,基因,劑量,時間,檢驗(yàn)方法,氯吡格雷抵抗的機(jī)制及影響因素,氯吡格雷抵抗的處理方法,一、加大藥物劑量 二、換用其他藥物：替格瑞洛,氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷,損傷機(jī)制 損傷特點(diǎn) 預(yù)防和處理,局部作用：對消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷 脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等 細(xì)胞毒 性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷 腸黏膜屏障 2. 全身作用：抑制環(huán)氧化酶（COX）導(dǎo)致PG生成 減少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主 要抑制COX-1進(jìn)而使PG合成減少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而對胃黏膜起保護(hù)作用,阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制,與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和阻礙已受損消化道黏膜的修復(fù)，影響潰瘍愈合。,氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制,抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)： 1發(fā)生時間：服藥后12個月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段， 3個月達(dá)高峰 2. 與劑量的關(guān)系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加 而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加 100 mg/d、100200 mg/d、200 mg/d總出血事件發(fā)生率 3.7% 11.3% 9.8% 因此建議阿司匹林長期使用的最佳劑量為75100 mg/d 3. 與劑型的關(guān)系：盡管腸溶片較非腸溶片對胃黏膜直接 損傷作用明顯降低，但還無臨床證據(jù)表明泡騰片 或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險,抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)： 4. 與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群， 年 齡越高，危險越大，因此在使用時應(yīng)權(quán)衡利弊 小劑量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率： 年齡65歲者為1.1%；年齡65歲者為10.7% 5. 與幽門螺桿菌感染的關(guān)系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作 用，提示Hp感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險性。因此在開 始長期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測并根除Hp 6、聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為： 低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達(dá)莫1.9，維生素K拮抗 劑 (VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時為7.4，阿司匹林與 VKA 聯(lián)合時為5.3，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合時為2.3 聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險性,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 1識別高危人群： 高齡 是消化道損傷的獨(dú)立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到 破壞或減弱。對于65歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小 板治療時，建議長期使用阿司匹林的劑量不要超過100 mg/d 既往有消化道疾病史的出現(xiàn)消化道損傷的危險性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險增加13倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15% 危險因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮 質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 2合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物： 阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重消化道出血發(fā)生的危險， 因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群 如植入藥物洗脫支架的患者需要更長時間的雙重抗血小板治療，故 高?；颊邞?yīng)盡量選擇裸金屬支架抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，但會加重已存在的消化道損傷， 聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的必須有明確的適應(yīng)證，且應(yīng)同時給予PPI,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 3檢測Hp：對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感 染是消化道出血的獨(dú)立危險因素，推薦的篩查方法為 13C/14C呼氣試驗(yàn)、糞便Hp檢測，檢測前需要停用抗 生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 4應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷： PPI能明顯降低阿司匹（300 mg/d）或氯吡格雷患者所 致消化道損傷的發(fā)生率 PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于 米索前列醇等黏膜保護(hù)劑H2RA 因服用阿司匹林后12個月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3 個月達(dá)高峰，根據(jù)高危患者的情況，決定 PPI聯(lián)合應(yīng)用 時間,抗血小板藥物消化道損傷的處理 1是否停用抗血小板藥物，因人而異：發(fā)生消化道損傷時，是否停用抗血小板藥物 需根據(jù)損傷的危險和心腦血管疾病的危險進(jìn)行個體化評價。 如僅為消化不良，不?？寡“逅幬锒o抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑 如發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合 如發(fā)生嚴(yán)重出血，對于某些患者停用抗血小板藥物會增加血栓 事件的風(fēng)險，如 ACS和近期行PCI的患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。 嚴(yán)重出血威脅生命時需停用所有的抗凝和抗血小板藥物,抗血小板藥物消化道損傷的處理 2不推薦替代治療： 對潰瘍出血復(fù)發(fā)危險較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹 林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其 他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林 3. 消化道損傷的治療： PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物 4. 急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風(fēng)險以決定是否 停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用PPI，必要時輸血或內(nèi)鏡下止 血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時停藥 應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對血液動力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容25%或血紅蛋白80 g/L 的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時可考慮輸血小板,替格瑞洛,特殊不良反應(yīng)：呼吸困難(發(fā)生機(jī)制) 藥物相互作用,呼吸困難,在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng) ； 研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系 ； 替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1%。,替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制,腺苷途徑 可逆抑制P2Y12受體途徑,替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng),抑制P2Y12 受體1,2 抗血小板效應(yīng) 抑制ENT-13,4,5 加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致:* 額外的血小板聚集/活化抑制作用3 心肌保護(hù)6 血管舒張5,7,8 炎癥調(diào)節(jié) 呼吸困難7,*See back-up slides for further information; See figure. Figure adapted from Nylander S, et al. (2013). AC, 腺苷酸環(huán)化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體. 1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 4. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 6. Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17. 7. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:51215126.,血小板活化/聚集,血小板P2Y12 受體途徑,活化的血小板釋放ADP1 ADP 與P2Y12 受體結(jié)合 血小板表面的G-蛋白-偶聯(lián)受體2 促進(jìn)ADP進(jìn)一步分泌1 招募更多的血小板2 促進(jìn)血小板黏附2,Davi GD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2482-2494; Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275; Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.,Figure animation can be seen when slide is downloaded,1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275. 2. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.,替格瑞洛抑制血小板P2Y12 受體,無需肝臟代謝激活,快速腸道吸收,與P2Y12受體可逆結(jié)合,Husted 2009:A,B,Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.,Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.,替格瑞洛與P2Y12 受體的結(jié)合,van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.,替格瑞洛高選擇性作用于P2Y12 受體1 與噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛不阻斷 ADP 的結(jié)合1，2 替格瑞洛阻斷 ADP - 介導(dǎo)的受體信號傳導(dǎo)1，2 停藥之后，替格瑞洛的失效表現(xiàn)為隨著血藥濃度逐漸下降2,1. van Giezen JJJ. J Thrombo Haemost. 2009;7:1556-1565. 2. Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.,替格瑞洛和腺苷途徑,Marco Cattaneo, etc. Adenosine-Mediated Effects of Ticagrelor Evidence and Potential Clinical Relevance . Journal of the American College of Cardiology Vol. 63, No. 23, 2014,替格瑞洛增加血漿腺苷濃度,Laurent Bonello, Ticagrelor Increases Adenosine Plasma Concentration in Patients With an Acute Coronary Syndrome。 Journal of the American College of Cardiology，Vol.63,No.9,2014,新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與P2Y12可逆性結(jié)合的藥物增加呼吸困難發(fā)生率可能性大，而與ENT1腺苷途徑相關(guān)度小,替格瑞洛 ADME,替格瑞洛中文說明書,與他丁類藥物聯(lián)合用藥注意,替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會增加至23倍。意味著發(fā)生他丁藥物引起的橫紋肌溶解癥、肝損事件概率增加。 替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。 辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。,與辛伐他汀、洛伐他汀相互作用機(jī)制,替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。辛伐他汀、洛伐他汀也主要通過CYP3A4代謝。 在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。,替格瑞洛藥物相互作用,CYP3A抑制劑： 合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥代動力學(xué)】）。 CYP3A誘導(dǎo)劑： 合并使用利福平可使替格