《抗菌藥抗腫瘤藥》PPT課件.ppt

優(yōu)秀精品課件文檔資料,抗菌藥物,藥理學第六部分,抗菌藥物的輝煌發(fā)展史（了解） 抗菌藥物的濫用及耐藥問題（熟悉） 抗菌藥合理應用優(yōu)化抗生素治療策略 各類抗菌藥物發(fā)展趨勢 （掌握）,磺胺類 (百浪多息),20世紀30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學治療的新紀元，使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制。,抗菌藥物的輝煌發(fā)展史,1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標志著人類進入抗生素時代,青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！,1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個品種。 1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展； 6070年代以來， -內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應用，抗菌藥物“大爆發(fā)”。 目前投入市場超過200種。,抗菌藥物 “大爆發(fā)”,抗生素：萬用靈藥？,隨著時間的流逝，青霉素似乎變得不再那么強大 產(chǎn)生耐藥性、二重感染 出現(xiàn)新的感染或已控制感染“死灰復燃”,新出現(xiàn)或“卷土重來”的感染,HIV/AIDS、SARS、新型肝炎、瘋牛病 肺結(jié)核、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 非典型性肺炎、馬爾堡病毒 美國因細菌耐藥增加醫(yī)療費用每年超過40億美元,抗菌藥物的濫用及耐藥問題,中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物： 抗菌藥占門診處方量的24%以上 ，比例最大。 住院患者79應用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實驗而選擇的只占14 。,2003年度上海與國際藥品銷售比較,抗菌藥物所占全部藥物份額 上海：超過總量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，頭孢菌素近一半。 世界：以調(diào)脂藥、抗精神失常藥占多數(shù) 頭孢菌素及抗菌復合物制劑僅占2 銷售額前10位藥物 上海：有4種抗生素（多頭孢類抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：沒有抗菌藥,濫用誤區(qū),抗菌藥消炎退熱藥 抗菌藥預防所有感染 新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種 一種抗菌藥物即可達到藥效的卻用23種 口服抗菌藥物可達到效果的卻用靜脈注射,耐藥性,Result of antibiotic abuse,濫用,二重感染,過敏反應,感染未有效控制,反而加重,我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。,信號和警示 “抗生素時代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！ 我們將回到“抗生素前時代”！ 多重耐藥預示我們進入了“后抗生素時代”！ （Post-antibiotic era）,優(yōu)化抗生素治療策略目標,清除致病菌，恢復機體應 有的功能，是抗菌治療的首要目的 防止和減少不良反應的發(fā)生 減少和預防耐藥 節(jié)約醫(yī)療費用,第一節(jié) 抗菌藥物概述,一. 基本概念 1. 化學治療（chemotherapy）： 應用藥物對病原體（細菌、真菌、病毒、寄生蟲和惡性腫瘤細胞）所致疾病進行預防或治療，稱化學治療或化療。 2.化學治療藥物（chemotherapeutic drugs)： 用于治療細菌、真菌、病毒、寄生蟲以及惡性腫瘤 細胞所致疾病的藥物，簡稱化療藥。（化療過程中所用藥物稱化療藥物）,3.抗菌藥物（antibacterial drugs）： 是指對病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于化療藥。 4. 抗菌譜（antibacterial spectrum）： 藥物的抗菌范圍。 窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用 廣譜：不僅對細菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。,5、抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌藥抑制或殺滅細菌的能力。 抑菌藥：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物 殺菌藥：既能抑制細菌的生長繁殖,又能殺滅細菌的藥物 評價指標： 最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細菌生長的最低濃度。 最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細菌的最低濃度。,6.抗生素后效應（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時,細菌仍受到持久抑制的效應。 7. 化療指數(shù)（ chemotherapeutic index;CI）： 概念：動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù) 有效量（ED50）的比值， 即： CI = LD50 / ED50。 意義：是評價化療藥安全性的指標;化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低,用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全。,二.化療藥物發(fā)展簡史,30年代磺胺類 40年代青霉素（PNCG） 50年代紅霉素、四環(huán)素、氯霉素 60年代廣譜半合成PNC類 一代頭孢 氨基糖苷類 70年代廣譜半合成PNC類 二代頭孢 80年代三代頭孢 氟喹諾酮類（第三代喹諾酮類）,三.抗菌藥物作用機制,與藥物作用有關(guān)的細菌結(jié)構(gòu),1. 抑制細胞壁粘肽的合成,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細胞膜外,N-乙酰胞壁酸前體,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖復合物 直鏈十肽,轉(zhuǎn)肽酶,粘肽,磷霉素,環(huán)絲氨酸 ,萬古霉素 ,桿菌肽 ,-內(nèi)酰胺類 ,2. 增加胞質(zhì)膜的通透性 多肽類 增加細菌胞漿膜的通透性 如多粘菌素 多烯類 增加真菌胞漿膜的通透性 如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成 抑制葉酸的合成 谷氨酸 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 對氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧芐啶,（-）, 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹諾酮類 （-）DNA回旋酶 RFP （-）依賴DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷類 蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥 四環(huán)素類 30S 亞基抑制藥 氯霉素 林可霉素類 50S 亞基抑制藥 大環(huán)內(nèi)酯類,四、細菌對抗菌藥物的耐藥性 （一）耐藥性（drug resistance）的概念 耐藥性是指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。 耐藥性的分類： 固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥； 獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。,注意：與耐受性相區(qū)別,（二）細菌耐藥性產(chǎn)生機制 1、產(chǎn)生滅活酶 水解酶：如 -內(nèi)酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等 將相應的化學基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。,2、改變靶位結(jié)構(gòu) （1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變 造成的耐藥。 （2）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥,3、降低細胞膜的通透性 使藥物不易進入菌體內(nèi) 如：細菌對-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥 4、改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸 5、主動流出作用 喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類等,泵出菌體外,外排蛋白系統(tǒng),（細菌細胞膜上）,五、抗菌藥的合理應用,用藥原則： 1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應 3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：如病毒感染 （2）避免局部用藥 （3）控制預防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥,六、藥物分類,根據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為： （一）-內(nèi)酰胺類抗生素 （二）氨基苷類抗生素 （三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素 （四）四環(huán)素類及氯霉素類抗生素 （五）人工合成抗菌藥 （六）抗結(jié)核病及抗麻風病藥 （七）抗真菌藥與抗病毒藥,第二節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素 （-lactam antibiotics）,包括： 1、青霉素類抗生素 2、頭孢菌素類抗生素 3、非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素,-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化學結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，臨床最為常用的藥物是： 青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為 6-氨基青霉烷酸 頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為 7-氨基頭孢烷酸。,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,1. 化學結(jié)構(gòu)相似：,頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu) 為7-氨基頭孢烷酸,青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉過敏反應,半合成青霉素,-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,3. 抗菌機理相同,（1） 通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），抑制細胞壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌體內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡（繁殖期殺菌劑）； （2）促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。,-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,根據(jù) 藥物通過第一道穿透屏障的易難度； 對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性； 與靶位的親和力不同； 可將對-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用分為6 種作用類型,-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,4 . 有六種藥物作用類型：,4 . 有六種藥物作用類型：,I 類：窄譜抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透過革蘭陽性菌的粘肽層，但不能透過革蘭陰性菌的外膜屏障，屬于僅對革蘭陽性菌有效而對革蘭陰性桿菌 無效的窄譜抗生素； II 類：廣譜-內(nèi)酰胺類如氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能適度透過革蘭陽性菌的粘肽層，又能很好的透過革蘭陰性菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對革蘭陽性菌的作用不如青霉素G；,4 . 有六種藥物作用類型：, 類：不耐酶的青霉素如青霉素G，能被革蘭陽性球菌細胞外的_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達PBPS 部位，因此，產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性； IV 類：耐革蘭陽性菌產(chǎn)生的酶如苯唑西林,、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，對,革蘭陽性球菌的產(chǎn)酶菌株有效，但對染色體突變而,改變 PBPS結(jié)構(gòu)者無效；,4 . 有六種藥物作用類型：,V 類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生少量的酶如羧芐西林,VI 類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生大量的酶如第三、四,、阿洛西林、美洛西林及一、二代頭孢菌素對胞膜外,間隙存在少量_內(nèi)酰胺酶時有效，大量酶時則被,水解失活；,代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對酶十分穩(wěn)定，,即使胞膜外間隙存在大量的_內(nèi)酰胺酶仍有抗菌作用，,但對因染色體突變改變了PBPS 結(jié)構(gòu)的細菌則失去,抗菌作用。,a.產(chǎn)生水解酶,-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,5 . 細菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同,b.酶與藥物牢固結(jié)合,c.靶位結(jié)構(gòu)改變,d.胞壁外膜通透性改變,e.自溶酶缺少,二、青霉素類抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物母核中的_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需,已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。 分類 天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成,有F、G、K、X 及雙氫F 等成分，其中以青霉素G 性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強，產(chǎn)量高，用于臨床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基團取代天然青霉素 母核上的側(cè)鏈而獲得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一個用于臨床的抗生素 結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素 性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 特點：不耐酸、不耐酶、窄譜,【體內(nèi)過程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴； 2、分布：主要分布于細胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔 間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過 血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度； 3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90% 經(jīng)腎小管分泌； 因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間。,【抗菌作用】 青霉素對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。 1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 2、G+桿菌：白喉、破傷風、炭疽桿菌、厭氧破傷風 桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸 桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等 3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌與百 日咳桿菌等 4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等 5、放線菌,但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰 胺酶不穩(wěn)定,【臨床應用】 首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。 1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、 蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎； 2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎； 3、G+桿菌感染如白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清 以中和外毒素； 4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋 球菌引起的淋病； 5、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 6、放線菌病,【不良反應】 1. 過敏反應 主要不良反應 表現(xiàn)： 藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴重）等 防治:（1）詢問過敏史； （2）皮試； （3）專用注射器，藥物新鮮配制； （4）避免饑餓時注射或局部用藥； （5）作好搶救準備首選腎上腺素,皮 試 注 意 事 項： 1. 第一次用藥需作皮試； 2. 更換批號需重作皮試； 3. 停藥3天以上重作皮試； 4. 皮試陽性者禁用青霉素,2.赫氏反應 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等 機理 ：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應 （2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺 旋體裂解釋放內(nèi)毒素 預防：初次小劑量給藥 3. 其他 局部刺激、高血鉀、高血鈉等,1. 耐酸青霉素類苯氧青霉素類 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特點： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染,二、半合成青霉素,2. 耐酶青霉素類 異唑類青霉素 雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特點： 耐酸耐酶 可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過 血腦屏障 雙氯西林作用最強， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3. 廣譜青霉素類 藥物：氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶對耐藥金葡菌感染無效； 對G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,4. 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 羧芐西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。 特點： 不耐酸不耐酶口服無效，對耐藥金葡菌無效； 對大多數(shù)G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道 及泌尿道感染； 對銅綠假單胞菌作用強主要用于銅綠假單胞菌所致 的感染如燒傷創(chuàng)面感染,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點： 1. 對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 2. 主要用于G-桿菌所致的尿路感染,三、頭孢菌素類抗生素,頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下 特點： 1、抗菌譜廣，作用強 2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3、過敏反應發(fā)生率低,常用頭孢菌素的分類,第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等 第二代：頭孢呋辛 cefuroxime 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等 第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢他定 ceftazidime 頭孢哌酮 cefoperazone 第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利 cefoselis,等,第一代：對G菌作用較強，對青霉素酶較穩(wěn)定，對G-菌作用弱，對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效；對腎有一定毒性。 第二代：對G菌作用與第一代相仿或稍差，對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；對G-菌作用比第一代強，對銅綠假單胞菌無效，部分藥物對厭氧菌有效；腎毒性較第一代小。,四代頭孢的特點：,第三代：對G菌作用不及第一、二代，對多種-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對G-菌作用比第一、二代強，對銅綠假單胞菌和厭氧菌均有效；基本無腎毒性。 第四代：除具有第三代對G-菌較強的抗菌作用外，對-內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導的酶穩(wěn)定，無腎毒性。,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄,（一）體內(nèi)過程,（二）抗菌作用 抗菌譜： 1. 第一代和第二代對G+菌作用較強，對G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效； 2. 第三代和第四代對G-菌作用較強，對G+菌作用弱 作用原理：與青霉素類抗生素相同 與細菌細胞膜上的PBPs結(jié)合 粘肽的形成 阻礙細胞壁合成 殺菌藥（繁殖期）,（-）,第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染 第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及 敏感菌所致感染，用于一般革蘭陰性桿菌 感染。,（三）臨床應用,第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性 桿菌感染 第四代頭孢菌素 1. 對革蘭陰性菌作用較強 2. 對_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導的酶穩(wěn)定 3. 無腎臟毒性,各代頭孢菌素的特點小結(jié),藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效 第二代 強 稍強 -內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強 更穩(wěn)定 同上 無毒,大,五、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,化學結(jié)構(gòu)： -內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán) 藥物分類： （一）頭霉素類 （二）碳青霉烯類 （三）氧頭孢烯類 （四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 （五） -內(nèi)酰胺酶抑制劑,（一）頭霉素類 頭孢西?。–efoxitin） 頭孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強，對厭氧菌高敏， 對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單孢菌無效； 2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染,(二)碳青霉烯類 亞胺培南（Imipenem) 1、抗菌譜廣，作用強，對多數(shù)G+、G-菌有效， 對厭氧菌是-內(nèi)酰胺類中作用最強者 2、不僅對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用 3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用 4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染 （參考：杭州默沙東 浙江海正制藥）,亞胺培南,比阿培南,美羅培南,（三）氧頭孢烯類 拉氧頭孢（Latamoxef） 1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似 2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強 （四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、對G-桿菌高敏， G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑 2、對G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 3、用于G-需氧菌所致感染,（五） -內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam） 1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制-內(nèi)酰胺酶，保護-內(nèi)酰胺類抗生素免受水解； 2、對質(zhì)粒編碼的-內(nèi)酰胺酶敏感，對染色體介導 的-內(nèi)酰胺酶作用弱； 3、與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染,【思考題 】,1、 如何從青霉素的抗菌作用機制理解青霉素的三個作用特點？ 2、 如何防治青霉素的過敏性休克？ 3、 與天然青霉素比較，半合成青霉素有那些優(yōu)、缺點？ 4、 敘述各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律。 5、 非典型 -內(nèi)酰胺類抗生素包括哪幾類？,第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）,氨基糖苷類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。 氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷,一、氨基糖苷類抗生素的共性,（一）化學結(jié)構(gòu)相似 （二）體內(nèi)過程相似 （三）抗菌譜相似 （四）抗菌機理相似 （五）耐藥性相似 （六）不良反應相似 （六 個 相 似）,（一）化學結(jié)構(gòu)相似 氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元）組成 氨基糖苷 （二）體內(nèi)過程相似 1. 吸收：為有機強堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒； 2. 分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細胞外液；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高；可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障； 3. 消除：不被代謝，原形腎小球濾過排泄。,（三）抗菌譜相似 1、 G-菌 對 G-桿菌有強大的殺滅作用；對 G-球菌效差 2、 G+球菌 耐藥金葡菌：有效 鏈球菌：無效 3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、腸球菌、厭氧菌：無效,（四）抗菌機理相似 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止） 靜止期殺菌藥 1.起始階段：抑制30S亞基始動復合物和70S亞基始動復合物的形成； 2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲，mRNA錯譯，阻止移位； 3. 終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S 亞基的解離。,（五）細菌的耐藥機制相似 1. 產(chǎn)生鈍化酶 如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰 轉(zhuǎn)移酶 2. 細胞膜通透性下降 如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥 3. 修飾靶蛋白（P10蛋白） 如結(jié)核桿菌對鏈霉素的耐藥 4. 缺乏主動轉(zhuǎn)運功能 如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥,1.耳毒性：損害第8對腦神經(jīng)，包括： 前庭神經(jīng)損害：眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐； 耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低 、甚至永久性耳聾 預防： 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力， 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用， H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。,（六）主要不良反應相似,2、腎毒性 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等； 預防：避免與腎毒性的藥物合用， 如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等； 3. 肌毒性：氨基苷類可阻滯運動神經(jīng)-肌肉接頭， 原因：可能是氨基苷類與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+ 競爭鈣結(jié)合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致 防治： 避免與肌松藥合用； 一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救。,（六）主要不良反應相似,4、變態(tài)反應（以鏈霉素多見） 表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞 、皮疹、藥熱、過敏性休克等 特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治 ： （1）皮試 （2）葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素,氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應比較,藥物,對滅活 酶穩(wěn)定性,不良反應,過敏反應,耳毒性,腎毒性,N-M接頭 阻斷,鏈霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 慶大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 + + + + ？,二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用,鏈霉素（Streptomycin） 第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結(jié)核藥。 1. 抗菌譜：對結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效 2. 耐藥性：細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 3. 臨床應用：（1）兔熱病、鼠疫首選 （2）結(jié)核?。? 其他抗結(jié)核藥 （3）細菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素 （4）布魯菌?。? 四環(huán)素 4. 不良反應：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性 、過敏性休克，亦有腎毒性，已少用。,慶大霉素（Gentamycin） 臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 1、對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效，結(jié)核桿菌療效差或無效； 2、臨床用于 （1）一般G-桿菌感染首選 （2）綠膿桿菌感染：+ 羧芐 （3）泌尿系手術(shù)前后預防感染，口服用于腸道感染及術(shù)前準備 （4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見,卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌譜與鏈霉素相似，對結(jié)核桿菌有效 ，對綠膿桿菌無效； 2. 耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細菌易耐藥； 3. 臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥,阿米卡星（Amikacin， 丁胺卡那霉素） 1. 抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結(jié)核、綠膿桿菌均有效； 2. 對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 3. 用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染首選,其他氨基糖苷類 抗生素,妥布霉素 對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉 （Tobramycin）耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴重感染。 奈替米星 對G+球菌的作用強于其他氨基糖苷類 （ Netilmicin） 不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥 耳毒性、腎毒性最小 新 霉 素 耳毒性、腎毒性最大 （Neomycin） 禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、 腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者 大觀霉素 對淋球菌高敏 （Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的 （淋必治） 淋病患者,【思考題 】,1. 如何理解氨基糖苷類抗生素抑制菌體蛋白的合成可產(chǎn)生殺菌作用，而大環(huán)內(nèi) 酯類、四環(huán)素類和氯霉素抑制菌體蛋白合成卻只產(chǎn)生抑菌作用？ 2. 細菌對氨基糖苷類抗生素的耐藥機制？ 3. 如何防治氨基苷類抗生素的主要不良反應？ 4. 試比較鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素和大觀霉素的作用及應用特點。,第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類 及多肽類抗生素,(Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics）,（16元環(huán)）,一、大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素,是一類具有14 16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學結(jié)構(gòu) 的抗生素,第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素 乙酰螺旋霉素 麥迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,（14元環(huán)）,第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素 羅他霉素,（14元環(huán)）,（15元環(huán)） （16元環(huán)）,第一代大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素（Erythromycin） （一）體內(nèi)過程 1. 吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素； 2. 分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高 3. 消除：主要經(jīng)肝臟代謝， 膽汁排泄,（二）抗菌作用 1. 抗菌譜：與青霉素相似而略廣 G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體 放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌,相似：,略廣：,2. 抗菌機理,與50S亞基 結(jié)合抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶,蛋白合成,（三）耐藥性 特點： （1）細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復 （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性： 對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi) 酯類仍敏感； 對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代 仍敏感； 對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代 也耐藥；,耐藥機制： 1.改變靶位結(jié)構(gòu)：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2.降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少 3.主動流出增加：細菌通過主動流出系統(tǒng)將 藥物泵出菌體外 4.產(chǎn)生滅活酶 如：酯酶、磷酸化酶,（四）臨床應用 1. 耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者； 2. 軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者首選 3. 也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療,（五）不良反應 1. 直接刺激反應：口服胃腸道反應 主要不良反應 靜滴血栓性靜脈炎 2. 肝損害：紅霉素酯化物 表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等 處理：停藥數(shù)日可恢復正常 3. 偽膜性腸炎： 口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎,其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麥迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin）,特點： （與紅霉素比較） 1. 體內(nèi)過程與紅霉素相似； 2. 抗菌譜與紅霉素相似； 3. 抗菌活性與紅霉素相似或略低； 4. 用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者 5. 不良反應較紅霉素輕,第二代大環(huán)內(nèi)酯類 克拉霉素（clarithromycin） 羅紅霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 羅他霉素（rokitamycin）,特點：（與第 一代 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類相比） 1. 對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高； 2. 血藥濃度及組織濃度高； 3. 半衰期延長； 4. 抗菌譜更廣，抗菌活性增強； 5. 有良好的抗生素后效應和免疫調(diào)節(jié)功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染； 7. 不良反應較少,1. 抗菌譜：較窄 作用強：G+球菌、厭氧菌 敏感： G+桿菌、 無效： G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌 2. 抗菌機理： （與紅霉素相同） 與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 紅霉素 拮抗作用 3.主要特點是骨組織濃度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反應有胃腸道反應,二、林 可 霉 素 類 抗 生 素 林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin）,克林霉素磷酸酯 （欣弗）,三、多 肽 類 抗 生 素,萬古霉素（vancomycin） 去甲萬古霉素（norvancomycin） 特點： 1. 體內(nèi)過程：口服不吸收，肌注刺激性強， 宜靜脈給藥 2. 抗菌譜：對G+菌作用強大，G-菌無效 3. 抗菌機理：抑制細胞壁粘肽的合成繁殖期殺菌劑,4. 臨床應用：用于耐藥金葡菌和G+菌所致 嚴重感染（其他藥物無效或 過敏時） 5. 毒性大： 耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等 腎毒性：蛋白尿、管型尿等 變態(tài)反應抗組胺藥 + 皮質(zhì)激素 血栓性靜脈炎 注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效利尿藥合用,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）,1. 僅對G-桿菌作用強大，尤其綠膿桿菌為窄譜殺菌劑 2. 抗菌機理：增加胞漿膜的通透性 3. 少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染 毒性大： 腎毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反應 神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎 變態(tài)反應：如皮疹、瘙癢、藥熱 其他： 如肝毒性,思考題：,1. 紅霉素的抗菌作用及臨床應用特點？ 2. 與紅霉素比較，第二代大環(huán)內(nèi)酯類有哪些特點？ 3. 林可霉素類為什么不宜與大環(huán)內(nèi)酯類合用？ 4. 萬古霉素類的抗菌作用、抗菌機制及臨床應用特點 5. 多粘菌素類的抗菌作用、抗菌機制及臨床應用特點,第五節(jié) 四環(huán)素類及氯霉素類抗生素 （Tetracyclines and Chloramphenicols）,抗菌譜廣（舊稱廣譜抗生素）,大多數(shù)G+、G-菌 四體（立克次體、衣原體、支原體、 螺旋體) 某些原蟲（阿米巴）,四環(huán)素類,基本結(jié)構(gòu)：1. 氫化駢四苯（四個環(huán)） 2. 不同品種為環(huán)上5、6、 7 位上取代基團不同,分 類 天然 : 四環(huán)素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d 半合成 : 多西環(huán)素（doxycycline，強力霉素） 12次/d 米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素） 2次/d 美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d,抗菌作用,抗菌譜（廣譜）,G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流 感桿、布氏桿 四 體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴 無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒,2.抗菌活性：米諾環(huán)素 多西環(huán)素 地美、美他 四 土,3.抗菌機制（快效抑菌藥）,抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動復合物形成，阻止aa-tRNA進入A位。 細胞膜通透性增加,4.耐藥性 耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌 天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性 天然與半合成四環(huán)素有部分交叉 （如 四環(huán)素耐藥株對米諾、美他仍敏感）,藥動學,吸收：天然四環(huán)素類吸收好，但不完全,每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。 金屬離子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在腸道與其絡合，減少其吸收。,分布：均勻 四環(huán)素Vd = 1.5 L / kg 腦脊液濃度低，僅為血濃度10%25%，腦膜炎 時必須靜滴以提高血濃度（2550%血濃）,代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，55% （四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高,臨床應用,四體感染（多為首選）,立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病 衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼 支原體：支原體肺炎、盆腔炎 螺旋體：回歸熱,2. 細菌性感染 G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大腸桿、衣原體）、膽 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤瘡,3. 阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）,不良反應,胃腸道反應 刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適 等。飯后服減輕（但減少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等 假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死,a. 停廣譜 b. 抗菌,真菌：制霉菌素、二性霉素 難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑,治療,對骨、牙生長的影響,沉積于骨、牙，與Ca 2+結(jié)合,變黃 發(fā)育不全,畸形、齲齒 發(fā)育障礙,禁用于,妊娠月以上的婦女 8歲以內(nèi)的兒童,肝、腎毒性 為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦,過敏反應 藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性 皮炎 6. 維生素缺乏 制造維生素B、K細菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,半合成四環(huán)素 （多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）,特點（與天然者比較）：,抗菌作用強 且對天然類耐藥者仍敏感 應用 敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預防流腦良好 口服基本不受食物及金屬離子影響 t長，多西20 h，米諾14 h 不良反應基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（300400mg /d時易發(fā)生）,氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 1949,為左旋光學活性（左旋有效）， 合霉素為消旋，已停用,抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、頭孢菌素 G- 菌：大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒 首選 其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾 桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首選 四 體：立克次體、衣原體作用強；支原體、螺旋 體有效,抗菌機制抑制蛋白質(zhì)合成 與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽?；D(zhuǎn)移酶， 使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。 作用位點與紅霉素、克林霉素的作用位點相近，可能產(chǎn)生競爭拮抗作用,藥 動 學,吸收：口服吸收迅速、完全，維持68h，4次/d 分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達 血濃度的35%65%，可用于細菌性腦膜炎。 代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當肝功能 降低時，可蓄積中毒。 排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。,臨床應用,傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星） G-耐藥菌為主的重癥感染：細菌性腦膜炎、腦膿 腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱 類桿菌所致腹、盆腔感染 立克次體感染（Q熱、恙蟲?。┘耙略w沙眼 眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強）,不良反應,（本品毒性大，嚴格控制使用）,1. 抑制骨髓造血機能,1）可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網(wǎng)織紅 C），與劑量和療程有關(guān) 2）再障與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。,前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān) 后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團特別敏感，可能為變態(tài)反應。死亡率可達50%,2. 灰嬰綜合征 新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善 氯霉素蓄積 呼吸、循環(huán)衰竭，BP ，蒼 白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在 2-3天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。,3. 其他,二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌 受抑而引起維生素缺乏 過敏反應：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫 神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、 幻視、中毒性精神?。ù髣┝浚?思考題：,1.試述天然四環(huán)素與半合成四環(huán)素的藥動學特點。 2.氯霉素對骨髓的毒性有哪兩類，如何預防？ 3.試述四環(huán)素的不良反應，如何避免對兒童骨和牙齒生長的影響？ 4.氯霉素的主要臨床用途,第六節(jié) 人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹諾酮類藥物 磺胺類藥物 其他合成抗菌藥物,喹諾酮類藥物,第一代 萘啶酸（1962，已棄用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 諾氟沙星（1979） 培氟沙星 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星,第四代 曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟羅沙星 洛美沙星托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替馬沙星 （可致腎衰、肝腦毒性） 格帕沙星 （心血管毒性）,歐美已撤出市場,共同特點,1、抗菌作用 （1）抗菌譜廣：G+、G-細菌、厭氧菌、軍團菌、衣原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等） （2）作用機制獨特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性 （3）PAE較長 2、給藥途徑廣（口服、注射均可） 3、生物利用度較高，通透性較好 4、不良反應較小,抗菌作用（第三代）,1、抑菌譜廣 G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、 淋球強；綠膿（環(huán)丙、氧氟） G+菌：金葡、鏈球敏感 分枝：（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原體、衣原體、立克次體敏感,2、機制： （1）抑制細菌DNA回旋酶，干擾DNA復制（主） （2）誘導細菌DNA緊急修復系統(tǒng) （SOS） 錯誤復制 （3）改變細胞壁成分 自溶酶,（次）,DNA回旋酶,ADNA鏈斷裂與重接 B能量轉(zhuǎn)換，ATP水解,喹諾酮類靶點,喹諾酮類作用靶點為A亞單位,3、耐藥性：存在交叉耐藥，有增長趨勢 機理 回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力 細胞膜通透性 （通道蛋白的改變或缺失） 菌體內(nèi)藥濃 主動排出機制,藥動學 吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率80% 分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M入骨、 關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟） 達治療濃度 代謝與排泄：差異較大（見表）,臨床應用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 單純性、復雜性尿路感染，細菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等顯效 2、腸道感染 細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感 染 4 、TB：氧氟、環(huán)丙、左氧、司氟（帕）（二線藥） 5 、綠膿：氧氟、左氧氟、環(huán)丙 6 、其他 骨髓炎、關(guān)節(jié)感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）,不良反應,1、胃腸道反應 較常見，厭食、惡心、嘔吐、 腹內(nèi) 不適（發(fā)生率35%） 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶 致幻覺和癲癇發(fā)作（0.5%）， 可逆?？赡苁撬幬?阻斷了GABA的A受體所致 3、過敏反應 藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄 積者，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨關(guān)節(jié)病（動物實驗），可致關(guān)節(jié) 痛，兒童大劑量應用顯示缺乏例證。孕婦、乳母 避免用,常用藥物特點 諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一個含“F”喹諾酮類 F為3545%，血濃度較低 主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮膚軟組織、眼科感染，療效一般,環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin） F為60%80%，僅比諾氟高，比其他喹諾酮低。 抗菌作用：對G-桿菌最強：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對 產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效， 傷寒及TB桿菌有效 應用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚 軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB藥,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸） F比諾氟沙星高1倍， 分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 達有效