藥物分析第五章胺類藥物分析-第一節(jié)對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析.pptVIP

高職高專系列教材配套電子教案,藥物分析,高等教育出版社,高等教育電子音像出版社,主講 楊波,（第一版）,高職高專系列配套電子教案 目錄,第一章 藥物分析基礎(chǔ)知識(shí),第二章 藥物物理常數(shù)測定法,第三章 藥物的雜質(zhì)檢查方法,第六章 巴比妥類藥物分析,第七章 雜環(huán)類藥物分析,第八章 生物堿類藥物分析,第九章 糖、苷類藥物分析,第十章 甾體激素類藥物分析,第四章 芳酸及其酯類藥物分析,第五章 胺類藥物分析,高職高專系列配套電子教案 目錄,第十二章 抗生素類藥物分析,第十三章 藥物制劑分析,第十四章 中藥制劑和生化藥物的分析,第十五章 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,第十一章 維生素類藥物分析,第五章 胺類藥物分析,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第二節(jié) 酰胺類藥物的分析,第三節(jié) 苯乙胺類藥物的分析,胺類藥物涉及面廣，國內(nèi)外藥典收載品種較多。依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，基本可以分為芳胺類、芳烴胺類、脂肪胺類、磺酰胺類等藥物。本章重點(diǎn)討論芳胺類藥物中的對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物、酰胺類藥物以及芳烴胺類藥物中的苯乙胺類藥物。,本 章 內(nèi) 容,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,檢查,含量測定,結(jié)構(gòu),性質(zhì),鑒別,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,對(duì)氨基苯甲酸酯母核,一、結(jié)構(gòu),第五章 胺類藥物分析,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,鹽酸普魯卡因,一、結(jié)構(gòu),第五章 胺類藥物分析,鹽酸丁卡因,苯佐卡因,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,二、性質(zhì),第五章 胺類藥物分析,水解特性,紫外吸收,溶解性,弱堿性,芳伯氨基特性,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,二、性質(zhì),第五章 胺類藥物分析,溶解性,此類藥物鹽酸鹽在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶。苯佐卡因在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在脂肪油中略溶，在水中極微溶解；在稀酸中溶解。,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,二、性質(zhì),第五章 胺類藥物分析,弱堿性,除苯佐卡因外均具有脂烴胺側(cè)鏈且為叔胺氮原子，故具有弱堿性，能與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。 可用非水堿量法滴定。,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,二、性質(zhì),第五章 胺類藥物分析,芳伯氨基特性,多具有芳伯氨基（丁卡因無），可以發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)； 可與芳醛縮合反應(yīng)，生成schiff堿。 可用于定性鑒別，含量測定。,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,二、性質(zhì),第五章 胺類藥物分析,水解特性,具有酯鍵（或酰胺鍵），易水解，光線、熱或堿性條件可以促進(jìn)其水解，影響藥品質(zhì)量，因此必須對(duì)其水解產(chǎn)物的限量加以控制。 多用于雜質(zhì)檢查，也用于定性鑒別。,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,二、性質(zhì),第五章 胺類藥物分析,紫外吸收,本類藥物都有苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收。,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,三、鑒別,第五章 胺類藥物分析,碘仿反應(yīng),硫氰酸鹽反應(yīng),重氮化-偶合反應(yīng),水解反應(yīng),氯化物反應(yīng),紅外光譜法,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,重氮化-偶合反應(yīng),分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可在酸性條件下與亞硝酸鈉試液作用，發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽再與堿性-萘酚偶合生成橙紅色偶氮化合物，此即為芳香第一胺反應(yīng),三、鑒別,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,三、鑒別,反應(yīng)式:,重氮化-偶合反應(yīng),第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,三、鑒別,反應(yīng)式:,重氮化-偶合反應(yīng),第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,鹽酸普魯卡因的鑒別:,三、鑒別,供試品,約50mg,0.1mol/L亞硝酸鈉溶液,數(shù)滴,溶解,稀鹽酸,1ml,堿性-萘酚溶液,數(shù)滴,橙黃到猩紅色 ,重氮化-偶合反應(yīng),第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,鹽酸丁卡因與亞硝酸鈉的反應(yīng),鹽酸丁卡因不具有芳伯氨基，無重氮化-偶合反應(yīng)，但其結(jié)構(gòu)中的芳香仲胺在酸性溶液中也可與亞硝酸鈉發(fā)生反應(yīng)，生成乳白色的N-亞硝基化合物沉淀，可與含有芳伯氨基的同類藥物區(qū)別。,三、鑒別,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,三、鑒別,鹽酸丁卡因與亞硝酸鈉的反應(yīng),反應(yīng)式:,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,水解產(chǎn)物的反應(yīng),三、鑒別,反應(yīng)式:,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,水解產(chǎn)物的反應(yīng),三、鑒別,反應(yīng)式:,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,鹽酸普魯卡因的鑒別:,三、鑒別,供試品,約0.1g,10氫氧化鈉溶液,1ml,溶解,水,2ml,水解產(chǎn)物的反應(yīng),油狀物,加熱,加熱,能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色,放冷,鹽酸酸化,油狀物消失,加熱,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,方法 1:,三、鑒別,供試品溶液,硝酸銀試液,硝酸,使成酸性,氯化物的反應(yīng),沉淀溶解,硝酸,沉淀加氨試液,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,方法 2:,三、鑒別,供試品少量,氯化物的反應(yīng),二氧化錳,試管,等量,混勻,硫酸,使?jié)駶?加熱,氯氣,能使?jié)駶櫟牡饣浀矸墼嚰堬@藍(lán)色,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,碘仿反應(yīng),三、鑒別,反應(yīng)式:,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,苯佐卡因的鑒別:,三、鑒別,供試品,約0.1g,氫氧化鈉溶液,5ml,煮沸,碘試液,加熱,發(fā)生碘仿的臭氣,碘仿反應(yīng),生成乙醇,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,硫氰酸鹽反應(yīng),三、鑒別,反應(yīng)式:,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,鹽酸丁卡因的鑒別:,三、鑒別,供試品,約0.1g,5醋酸鈉溶液,10ml,溶解,濾過,洗滌,熔點(diǎn)約為131,白色結(jié)晶,硫氰酸鹽反應(yīng),25硫氰酸銨溶液,1ml,干燥,80,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,紅外吸收光譜法,中國藥典（2005）收載鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、苯佐卡因均可采用此法鑒別，供試品的紅外吸收?qǐng)D譜與對(duì)照?qǐng)D譜比較，應(yīng)一致。,三、鑒別,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,四、檢查,酸度檢查/pH值檢查,對(duì)氨基苯甲酸檢查,鹽酸普魯卡因及其制劑的檢查,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,鹽酸普魯卡因在生產(chǎn)過程中經(jīng)過的氧化、酯化、成鹽等反應(yīng)，均需在酸性條件下進(jìn)行，可能會(huì)引入酸性雜質(zhì)；在貯存過程中，可能會(huì)產(chǎn)生游離酸，故此，藥典規(guī)定要進(jìn)行酸度檢查。,四、檢查,鹽酸普魯卡因的酸度檢查,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,供試品,0.40g,水,10ml,溶解,變?yōu)槌壬?甲基紅指示液,1 滴,四、檢查,鹽酸普魯卡因的酸度檢查,顯紅色,0.02mol/L氫氧化鈉滴定液,0.20ml,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,試驗(yàn)驗(yàn)證，鹽酸普魯卡因水溶液在pH=3.54.5條件下較穩(wěn)定，pH值過低或過高（5.0以上），藥品易于水解。中國藥典（2005）規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液檢查，pH值應(yīng)為3.55.0。,四、檢查,鹽酸普魯卡因注射液的pH值檢查,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,鹽酸普魯卡因注射液制備過程中受滅菌溫度、滅菌時(shí)間、溶液pH值、貯存時(shí)間、光線及金屬離子等因素的影響，可發(fā)生水解反應(yīng)生成對(duì)氨基苯甲酸和2-二乙氨基醇。其中對(duì)氨基苯甲酸經(jīng)長期貯存或高溫加熱，可進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化為苯胺，苯胺又可被氧化為有色物質(zhì)，使注射液變黃，導(dǎo)致藥物療效下降，甚至?xí)黾佣拘浴?四、檢查,鹽酸普魯卡因注射液的對(duì)氨基苯甲酸檢查,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,五、含量測定,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法,非水滴定法,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法,五、含量測定,原理,反應(yīng)條件,指示終點(diǎn)的方法,實(shí)例分析,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法原理,酸性溶液中芳伯氨基藥物與NaNO2定量反應(yīng)，生成重氮化合物:,五、含量測定,含潛在芳伯氨基藥物，先經(jīng)水解得到芳伯氨基，再測定：,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件,通常情況下，溫度高則重氮化反應(yīng)速度快，但溫度太高會(huì)使亞硝酸逸失，且會(huì)使重氮鹽分解,一般溫度每升高10，重氮化反應(yīng)速度加快2.5倍，但重氮鹽分解的速度也相應(yīng)地加快2倍。綜合考慮下，經(jīng)試驗(yàn)，反應(yīng)在1030下進(jìn)行較合適。,五、含量測定,溫度 室溫（1030）滴定,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件,重氮化反應(yīng)的速度與酸的種類和濃度有關(guān)，在氫溴酸中最快，其次為鹽酸，而在硫酸與硝酸中則較慢。但因氫溴酸價(jià)格較高，且胺類藥物的鹽酸鹽較其硫酸鹽的溶解度大，所以多采用鹽酸。,五、含量測定,酸度 加過量鹽酸加速反應(yīng),第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件,由上式可知，酸度增強(qiáng)反應(yīng)向左進(jìn)行，抑制偶氮氨基化合物生成。但若酸度過大，又會(huì)阻礙芳伯氨基的游離，反而影響重氮化反應(yīng)速度，且太濃的鹽酸還會(huì)使亞硝酸分解。綜合考慮，加入鹽酸的量一般為芳胺類藥物與酸的摩爾比約等于1：2.56.0。,五、含量測定,酸度 加過量鹽酸加速反應(yīng),第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件,開始時(shí)，反應(yīng)液中含有大量的被測物，反應(yīng)速度較快。為避免滴定過程中亞硝酸的揮發(fā)和分解，將滴定管尖端插入液面下約2/3處，一次將大部分亞硝酸鈉滴定液在攪拌條件下迅速加入，使亞硝酸在強(qiáng)烈攪拌下迅即四方擴(kuò)散并立即與芳伯氨基反應(yīng)。,五、含量測定,速度與方式 先快后慢，滴定管尖端插入液面下2/3滴定,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件,由于重氮化反應(yīng)為分子反應(yīng)，反應(yīng)速度較慢，當(dāng)被測物濃度較低時(shí)，反應(yīng)速度更慢。故在近終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端后，緩緩滴定至終點(diǎn)。 接近終點(diǎn)時(shí)，每滴入一滴或半滴亞硝酸鈉滴定液后，須攪拌1min5min后，再觀察終點(diǎn)是否真正到達(dá)。,五、含量測定,速度與方式 先快后慢，滴定管尖端插入液面下2/3滴定,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件,重氮化反應(yīng)分三步進(jìn)行，其中第一步生成NOCl的反應(yīng)速度較慢，是整個(gè)反應(yīng)的限速步驟。向供試液里加入適量溴化鉀（中國藥典2005版規(guī)定加入2g），可以使反應(yīng)速度加快。,五、含量測定,溴化鉀 加入適量溴化鉀加快重氮化反應(yīng)速度,HNO2 HBr NOBr H2O HNO2 HCl NOCl H2O,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件,反應(yīng)快慢與含芳伯氨基化合物中芳伯氨基的游離程度有密切關(guān)系，如芳伯氨基的堿性較弱，則在一定強(qiáng)度酸性溶液中成鹽的比例較小，即游離芳伯氨基多，重氮化反應(yīng)速度就快；反之，則游離芳伯氨基較少，重氮化反應(yīng)速度就慢。,五、含量測定,芳伯氨基的堿性,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法指示終點(diǎn)的方法,五、含量測定,永停滴定法,電位滴定法,外指示劑法,內(nèi)指示劑法,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法指示終點(diǎn)的方法,五、含量測定,永停滴定法,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法實(shí)例分析,取鹽酸普魯卡因0.5930g，精密稱定，加水40ml與鹽酸液（12）15ml，置電磁攪拌器上，攪拌使溶解，再加溴化鉀2g，照永停滴定法插入鉑-鉑電極后，將滴定管尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉滴定液（0.1055mol/L）迅速滴定，隨滴隨攪拌，至近終點(diǎn)時(shí)將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗，,五、含量測定,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法實(shí)例分析,繼續(xù)緩緩滴定，至電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn)不再回復(fù)，即為終點(diǎn)，消耗亞硝酸鈉滴定液（0.1055mol/L）20.10ml。中國藥典（2005）規(guī)定，每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于27.28mg的C13H20N2O2HCl。本品按干燥品計(jì)算，含C13H20N2O2HCl不得少于99.0%。請(qǐng)問，該供試品含量是否合格？,五、含量測定,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,亞硝酸鈉滴定法實(shí)例分析,五、含量測定,鹽酸普魯卡因的百分含量, 97.55,97.5599.0%，試驗(yàn)證明該鹽酸普魯卡因供試品含量不合格。,返 回,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的分析,第五章 胺類藥物分析,非水滴定法,五、含量測定,鹽酸丁卡因的含量測定采用非水滴定法。本品為有機(jī)堿的鹽酸鹽，分子結(jié)構(gòu)中含有脂烴胺側(cè)鏈，具弱堿性，可用