《藥物代謝反應》PPT課件.ppt

基本要求 掌握：有關概念。 熟悉：藥物代謝的酶；藥物代謝的第相和第生物轉化。 了解：藥物代謝在藥物研究中的作用。,第十四章 藥物代謝反應,第一節(jié) 概述,藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外的過程。 藥物進入機體后，產(chǎn)生兩方面作用 藥物對機體：藥效和毒性； 機體對藥物：藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。,藥物的代謝通常分為兩相： 第相-官能團化反應：在酶的催化下對藥物分子的進行氧化、還原、水解和羥化等反應，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。 第相-結合反應，將第相中產(chǎn)生的極性基團與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。,細胞色素P450酶系,還原酶系,過氧化物酶和單加氧酶,水解酶,第二節(jié) 藥物代謝的酶,一、細胞色素P450酶系,主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他物質代謝、去毒性中起到重要作用。 存在于肝臟及其他肝臟外組織的內質網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶，需輔酶和分子氧共同參與，主要進行藥物生物轉化中的氧化反應（失電子、脫氫和氧化反應）。,CYP450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。,二、還原酶系,主要是催化藥物在體內進行還原反應（得電子、加氫和脫氧反應），通常是使羰基轉變成羥基，將氮還原成胺，便于進入結合反應而排出體外。 主要是一些氧化-還原酶系。 氧化和還原雙重功能：CYP450酶系； 醛-酮還原酶，需NADPH或NADH作為輔酶； 谷胱甘肽氧化還原酶 醌還原酶,三、過氧化物酶和單加氧酶,過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和單加氧酶最為類似的一種酶。 以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉移，通常是對雜原子進行氧化（如N-脫烴基化反應）和1，4-二氫吡啶的芳構化。 還有前列腺素-內過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓過氧化物酶。,單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶和多巴胺-羥化酶。 FMO和CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應。,四、水解酶,主要參與酯和酰胺類藥物的水解代謝 多存在于血漿、肝、腎和腸中，盡管其它組織中也有水解酶，但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶： 主要：酯酶、膽堿酯酶、絲氨酸內肽酯酶。 其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶等。,是指對藥物分子進行官能團化的反應，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結構中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。 氧化反應 還原反應 脫鹵素反應 水解反應,第三節(jié) 第相的生物轉化,一、氧化反應,（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化 1、含芳環(huán)藥物的代謝： 含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP450酶系催化下進行的。,含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以酚的代謝產(chǎn)物為主： 供電基使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位； 吸電基削弱反應進行，生成酚羥基在取代基的間位。 芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，發(fā)生在位阻較小的部位。,如含有兩芳環(huán)，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。 若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。,2、含烯烴和炔烴藥物的代謝： 由于烯烴化合物比芳香烴的鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平。,烯烴經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉化為二羥基化合物，或者將體內生物大分子如蛋白質、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導致組織壞死和致癌作用。 例如黃曲霉素B1代謝生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制。,炔烴類反應活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。 如炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。,（二）飽和碳原子的氧化,1、含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉化生成羥基化合物。,長鏈烷烴常在碳末端甲基氧化生成羥基，進一步氧化生成羧基，稱為-氧化；氧化發(fā)生在碳末端倒數(shù)第二位碳上，稱-1氧化。 例如抗癲癇藥丙戊酸鈉。,除-和-1氧化外，還在有支鏈的碳上氧化，生成羥基化合物。 如異戊巴比妥的氧化。,取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構體。 如降血糖藥。,（三）含氮化合物的氧化,主要發(fā)生在兩個部位： 在和氮原子相連接的碳上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應； 發(fā)生N-氧化反應。,2、和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：如羰基的碳、芐位碳及烯丙位的碳原子，受到sp2碳原子作用，使其活化反應性增強，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。 如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮。,1、N-脫烷基化和脫氨反應：是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質上都是碳-氮鍵的斷裂。,如受體阻滯劑普萘洛爾的代謝有兩條不同途徑。,胺類化合物氧化：N-脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。 叔胺的脫烷基化反應速度比仲胺快。,胺類藥物代謝脫N-烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物。如丙米嗪經(jīng)生成地昔帕明有抗抑郁活性。 或產(chǎn)生毒副作用。如異丙甲氧明代謝生成甲氧明，引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。,2、N-氧化反應：胺類藥物在體內氧化生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要以叔胺和含氮芳雜環(huán)居多，伯胺和仲胺比較少。 酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。,叔胺經(jīng)N-氧化后，生成較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進一步發(fā)生氧化反應。 如胍乙啶，生成N-氧化物。,賽庚啶：代謝產(chǎn)生-N-氧化物，沒有-N-氧化物，由于立體選擇性的結果。 如果在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到-和-兩種N-氧化物。,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會在第相轉化中結合成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團，形成的酯易和生物大分子如蛋白質、DNA及RNA反應生成烷基化的共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。,酰胺類藥物也會經(jīng)歷N-氧化代謝：只有伯胺和仲胺形成的酰胺才得到的是N-羥基化合物；而叔胺的酰胺不進行N-氧化反應。 芳香胺的酰胺，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應，產(chǎn)生細胞毒和致癌的毒性。,（四）含氧化合物的氧化,以醚類藥物為主，在微粒體混合功能酶的催化下，進行O-脫烷基化反應。機制和N-脫烷基化的機制一樣分兩步： 氧原子的-碳原子上進行氧化羥基化反應 CO鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。,（五）含硫化合物的氧化,含硫原子的藥物較少，主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應： S-脫烷基 氧化脫硫 S-的氧化。,1、S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如6-甲巰嘌呤經(jīng)氧化代謝脫6-巰嘌呤。,2、氧化脫硫：是指對碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。 這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。,3、S-氧化反應：硫醚類藥物還會氧化生成亞砜，進一步氧化生成砜。 如抗精神失常藥硫利達嗪，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪，其抗精神失常活性比硫利達嗪高1倍 。,（六）醇和醛的氧化,醇脫氫氧化得到相應的羰基化合物。伯醇易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，進一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結合反應直接排出體外。,二、還原反應,（一）羰基的還原：生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構型。 如降血糖藥乙酸己脲經(jīng)代謝后以生成S-（）-代謝物為主。,（二）硝基的還原 還原生成芳香氨基。,還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細胞毒。,（三）偶氮基的還原 偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。,例如，柳氮磺吡啶在腸中被腸道細菌還原生成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸。后兩者均有抗菌作用。,三、脫鹵素反應,許多藥物是含鹵素的烴類(全身麻醉藥)，在體內經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。 一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結合物排出體外; 其余的在體內經(jīng)氧化脫鹵素和還原脫鹵素反應。 在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質分子反應，產(chǎn)生毒性。,四、水解反應,具有酯和酰胺類藥物在體內代謝的主要途徑:在體內代謝生成相應的酸及醇或胺： 可在酯酶和酰胺酶的催化下進行 也可以在體內酸或堿的催化下進行非酶水解。,體內酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。 如可卡因在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。,第相生物轉化又稱結合反應，是在酶的催化下將內源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中。 通過結合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。,第四節(jié) 第相的生物轉化,結合反應分兩步 內源性的小分子物質被活化，變成活性形式; 經(jīng)轉移酶的催化與藥物或藥物在第相的代謝產(chǎn)物結合，形成代謝結合物。 藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。,對于有多個可結合基團的化合物，可進行多種不同的結合反應，如對氨基水楊酸。,一、葡萄糖醛酸的結合,和葡萄糖醛酸的結合反應是藥物代謝中最普遍的結合反應，生成的結合產(chǎn)物含有可解離的羧基和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。,葡萄糖醛酸的結合反應共有四種類型O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。,二、硫酸酯化結合,硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。 是在磺基轉移酶的催化下，由體內活化型的硫酸化劑3-磷酸腺苷-5磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。,參與硫酸酯化結合過程的基團主要有羥基、氨基和羥氨基,acetaminophen,酚羥基在形成硫酸酯化結合反應時，具有較高的親和力，反應較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇（salbutamol），結構中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結合反應較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。,三、氨基酸的結合,含羧酸類藥物在體內的主要結合反應。包括芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。 氨基酸為內源性的氨基酸或是從食物中的氨基酸，以甘氨酸的結合反應最為常見。,在有些情況下，羧酸和輔酶A形成?；锖?，才具有藥理活性或成為藥物發(fā)揮活性的形式。 也有的直接參與體內的某些轉化反應。 如布洛芬其S-（+）-異構體有效，R-（）-異構體無活性。在體內輔酶A選擇性地和R-（）-異構體結合，不和S-（+）-異構體結合。,Ibuprofen,四、谷胱甘肽結合,谷胱甘肽是含有硫醇基團的三肽化合物。硫醇基（SH）具有較好親核作用，在體內起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質的作用。 此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質，對藥物及代謝物的轉變起到重要的作用。,谷胱甘肽的結合反應主要有親核取代反應（SN2）、Michael加成反應及還原反應。,五、乙?；Y合,乙?；磻呛被?、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。 前面的幾類結合反應都是使親水性增加、極性增加，而乙?；磻菍Ⅲw內親水性