分子病與先天性代謝病ppt課件

分子病與先天性代謝病,2,3,本章重點(diǎn)內(nèi)容提示,1、概念：分子病、血紅蛋白病2、血紅蛋白的類型、發(fā)育演變及遺傳控制3、異常血紅蛋白病發(fā)病的分子基礎(chǔ)4、地中海貧血的基因型及臨床類型5、地中海貧血發(fā)病的分子基礎(chǔ)6、先天性代謝?。翰∶?，酶缺陷，遺傳方式 7、LDL受體基因突變的功能類型,4,第一節(jié) 分子病,分子?。∕olecular Disease）：基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。 1949年，Pauling等在研究鐮狀細(xì)胞貧血時(shí)提出分子病的概念。血紅蛋白?。℉emoglobinopathy）：由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常所引起的疾病。 血紅蛋白病是人類研究分子病的最好模型。,5,本節(jié)內(nèi)容闡述血紅蛋白的結(jié)構(gòu)與功能珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)及表達(dá)珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控血紅蛋白病,6,血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu),血紅蛋白四聚體,血紅蛋白單體,4,珠蛋白鏈,血紅素,類鏈( 、),類鏈(、),7,一級(jí)結(jié)構(gòu),類鏈（141個(gè)氨基酸）,類鏈（146個(gè)氨基酸）,8,二 級(jí) 結(jié) 構(gòu),螺旋,折疊片層,9,三級(jí)結(jié)構(gòu),四級(jí)結(jié)構(gòu),10,血紅蛋白的發(fā)育演變,11,血 紅 蛋 白 類 型,12,胚胎Hb： Hb Gower 22 Hb Gower 22 Hb Portland 22 胎兒Hb： Hb F 22 成人Hb ：Hb A 22 95% Hb A2 22,血 紅 蛋 白 類 型,13,正常成人血紅蛋白,14,血紅蛋白的遺傳基礎(chǔ)珠蛋白基因,珠蛋白基因簇 人類珠蛋白基因分為 珠蛋白基因簇,重點(diǎn)掌握基因定位、排列順序,15,珠蛋白基因簇（16p13）,5-2- 1-2-1-2-1-1-3,16,珠蛋白基因簇（11p15）,5- 2- -G-A-1-3,17,珠 蛋 白 基 因,5,3,Exon1 IVS-1 Exon2 IVS-2 Exon3,起源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān),18,珠蛋白基因表達(dá),19,珠蛋白基因表達(dá)特點(diǎn), 發(fā)育階段特異性 基因簇上的基因53 順次表達(dá)、關(guān)閉 合成場(chǎng)所特異性 卵黃囊胎肝骨髓 表達(dá)數(shù)量協(xié)調(diào)性 類、類鏈的表達(dá)維持1:1的比例 總之，珠蛋白基因在表達(dá)時(shí)空的遺傳控制上具有精確的協(xié)調(diào)性。,20,血 紅 蛋 白 病(Hemoglobinopathy),由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病稱為血紅蛋白病。,血紅蛋白病分為兩大類： （1）異常血紅蛋白病 （2）地中海貧血,21,22,異 常 血 紅 蛋 白 病,由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病。,主要類型： （1）鐮狀細(xì)胞病 （2）不穩(wěn)定血紅蛋白病 （3）血紅蛋白M病 （4）氧親和力改變的血紅蛋白病,23,鐮 狀 細(xì) 胞 病, 遺傳方式：AR, 形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長(zhǎng)棒狀 聚合物，使細(xì)胞鐮變，引起血粘度增高，導(dǎo)致 血管梗阻性繼發(fā)癥狀。, HbSHbS 鐮狀細(xì)胞病 HbAHbS 鐮形細(xì)胞性狀 HbAHbA 正常人,24,鐮 狀 細(xì) 胞 病,25,26,臨床癥狀： 血管梗阻性繼發(fā)癥狀：一過性劇痛（肌肉、骨骼和腹痛） 急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷； 慢性溶血性貧血,27,28,29,治療：藥物兒童 氨芐青霉素預(yù)防性治療 成人重癥 羥基尿 （hydroxyurea） 升高HbF輸血和吸氧骨髓移植基因治療,30,雜合子優(yōu)勢(shì) 瘧疾,31,不 穩(wěn) 定 血 紅 蛋 白 病, 遺傳方式：AD（不完全顯性）, 臨床表現(xiàn)： Hb不穩(wěn)定容易自發(fā)變性，形成的珠蛋白小體（Heinz小體）粘附在細(xì)胞膜導(dǎo)致陽(yáng)離子通透性增加，同時(shí)紅細(xì)胞變形性降低，通過微循環(huán)時(shí)導(dǎo)致血管內(nèi)、外溶血。, 代表疾?。篐b Bristol 形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代 臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大,32,血 紅 蛋 白 病 M ?。ㄟz傳性高鐵血紅蛋白?。? 形成原因： 肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)。, 臨床表現(xiàn)： 紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多, 遺傳方式：AD,33,氧親和力改變的血紅蛋白病, 形成原因： 由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運(yùn)輸氧功能改變。, 臨床表現(xiàn)： 紅細(xì)胞增多癥(氧的親和力增高)或紫紺(氧的親和力降低),34,異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ) 珠蛋白基因突變, 主要類型： （1）單個(gè)堿基置換 （2）移碼突變 （3）密碼子的缺失和插入 （4）融合基因,36,單 個(gè) 堿 基 置 換, 錯(cuò)義突變,37,單 個(gè) 堿 基 置 換, 無(wú)義突變,DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA,PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 賴氨酸 酪氨酸 精氨酸 （終止） Hb McKees-Rock 賴氨酸（終止）,38, 終止密碼突變,單 個(gè) 堿 基 置 換,DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU,PROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 賴氨酸 酪氨酸 精氨酸（終止） Hb Constant-Spring 賴氨酸 酪氨酸 精氨酸 谷酰胺 丙氨酸-172,39,移 碼 突 變,40,密碼子的缺失或插入,41,融 合 基 因,不等交換 融合基因Hb LeporeHb anti-Lepore 不穩(wěn)定 地貧,42,地 中 海 貧 血,由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成障礙，造成鏈和鏈合成失去平衡而導(dǎo)致的溶血性貧血稱為地中海貧血。, 主要類型 （1）地中海貧血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。 （2）地中海貧血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。,43,地 中 海 貧 血,44, 地 中 海 貧 血, +地貧：一條16號(hào)染色體缺失1個(gè)基因, 0地貧：一條16號(hào)染色體缺失2個(gè)基因,45,46,-地中海貧血的分子基礎(chǔ), 從基因缺陷程度區(qū)分為：缺失型和非缺失型, 基因缺失：分為+地貧和0地貧 +地貧有： （1）左側(cè)缺失： 缺失包括2基因 （2）右側(cè)缺失： 缺失包括2基因3端和1基因5端 （3）東南亞缺失型： 缺失包括 1、2、1和1,47,-地中海貧血的分子基礎(chǔ),右側(cè)缺失,左側(cè)缺失,東南亞缺失型,48,-地中海貧血的分子基礎(chǔ), 非缺失型（點(diǎn)突變）： 1 生成無(wú)功能或穩(wěn)定性降低的mRNA 無(wú)義突變 移碼突變 終止密碼突變 起始密碼突變 2 RNA加工突變 3 產(chǎn)生不穩(wěn)定Hb,49,-地 中 海 貧 血, 0地貧：完全不能合成鏈, +地貧：部分合成鏈,50,-地中海貧血臨床分類,51,-地中海貧血臨床分類,52,-地中海貧血的分子基礎(chǔ), 地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點(diǎn)突變和 基因缺失。, 絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點(diǎn)突變所致，突 變涉及基因內(nèi)及側(cè)翼序列。,（1）編碼區(qū)突變（2）非編碼區(qū)突變（3）啟動(dòng)子區(qū)突變（4）RNA裂解信號(hào)突變（5）加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變,53,導(dǎo)致地中海貧血的突變模式,54,編碼區(qū)突變 mRNA穩(wěn)定性降低或形成無(wú)功能mRNA,（1）無(wú)義突變 密碼子17：AC 密碼子43：GT（2）移碼突變 密碼子71/72：+A 密碼子41/42：-TCTT（3）起始密碼突變 ATGAGG,55,非編碼區(qū)突變 影響mRNA剪切、加工過程,內(nèi)含子GTAT，喪失一個(gè)剪切信號(hào),56,非編碼區(qū)突變 影響mRNA剪切、加工過程,GGTAGT，激活隱蔽剪切位點(diǎn),57,啟動(dòng)子區(qū)突變 降低mRNA的轉(zhuǎn)錄效率,58,RNA裂解信號(hào)突變 不能準(zhǔn)確裂解和加polyA,3側(cè)翼序列中AATAAAAACAAA,加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變 干擾加帽過程，影響轉(zhuǎn)錄效率,加帽位點(diǎn)發(fā)生AC顛換,59,60, 異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ) 突變、缺失, 基因缺失是引起地中海貧血的主要原因, 基因突變是引起地中海貧血的主要原因,61,第二節(jié) 先天性代謝病, 先天性代謝缺陷： 因一種特殊酶的缺乏產(chǎn)生可能有病理后果的代謝阻斷。, 1908年，Garrod提出“先天性代謝缺陷”的概念,62, 先天性代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制,（1）結(jié)構(gòu)基因突變 酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)特性改變（2）調(diào)節(jié)基因突變 酶合成速率下降，催化活性降低（3）翻譯后修飾加工障礙 酶催化中心不完善，活性降低,63,底物 中間產(chǎn)物1 中間產(chǎn)物2 中間產(chǎn)物3 終產(chǎn)物,E1,E2,E3,E4,E5,代謝旁路開放,反饋抑制（）,酶蛋白基因突變，導(dǎo)致正常代謝受阻，通過不同發(fā)病環(huán)節(jié)引起疾病,64, 氨基酸代謝病,參與氨基酸代謝過程的酶遺傳性缺乏, 苯丙酮尿癥 白化病 尿黑酸尿癥,65,苯丙氨酸、酪氨酸代謝,/,/,/,66,苯丙酮尿癥（PKU）, 酶缺乏致代謝旁路產(chǎn)物增多 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH） 基因定位：12q24 臨床表現(xiàn)： 苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味 患者毛發(fā)和皮膚顏色淺,67,苯丙氨酸代謝途徑,/,68,白 化 ?。ˋlbnisiom）, 酶缺乏致終產(chǎn)物缺乏 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 臨床表現(xiàn)： 皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白色 虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無(wú)色素 視物模糊，眼球震顫，羞明 易患皮膚癌,69,苯丙氨酸、酪氨酸代謝,/,70,白 化 ?。ˋlbnisim）,71,尿黑酸尿癥（Alkaptonuria）, 酶缺乏致中間產(chǎn)物堆積 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：尿黑酸氧化酶 基因定位：3q21-23 臨床表現(xiàn)： 尿中尿黑酸 彌漫性色素沉著 黃褐病,72,苯丙氨酸、酪氨酸代謝,/,73, 糖代謝病,參與糖代謝過程的酶遺傳性缺乏, 半乳糖血癥 糖原貯積癥,74,半乳糖血癥（Galactosemia）,半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,葡萄糖-1-磷酸,E1,E2,半乳糖醇,葡萄糖-6-磷酸,E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶,75, 酶缺乏致中間產(chǎn)物堆積 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶 基因定位：9p13 臨床表現(xiàn)： 肝硬化 半乳糖-1-磷酸智力障礙 低血糖 半乳糖醇致白內(nèi)障,半乳糖血癥（Galactosemia）,76,糖原貯積癥I型（von Gierke?。?糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶, 酶缺乏致代謝底物堆積 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：葡萄糖-6-磷酸酶 基因定位：17q21 臨床表現(xiàn)： 低血糖 肝、腎腫大,77, 脂類代謝病,參與脂類分解代謝過程的酶遺傳性缺乏, Gaucher病 Tay-Souchs病,78,Gaucher病, 酶缺乏致代謝底物堆積 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：葡萄糖腦苷酯酶 基因定位：1q21 臨床表現(xiàn)： 急性：全身肌張力過度 慢性：肝、脾腫大，貧血 病理學(xué)：Gaucher細(xì)胞（肝、脾、骨，中樞神經(jīng)系統(tǒng)）,79,Tay-Souchs?。易逍院跁湫园V呆）, 酶缺乏致代謝底物堆積 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：氨基己糖苷酶A 基因定位：15q23-24 臨床表現(xiàn)： 聽覺過敏 視網(wǎng)膜黃斑變性失明 進(jìn)行性肌張力,80, 嘌呤代謝病 自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征）,5-磷酸核糖 PRPP,ATP AMP,1-氨基-5-PR,IMP,AMP,GMP,（）,（）,次黃嘌呤 鳥嘌呤,HGPRT,81, 嘌呤代謝病 自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征）, 酶缺乏致反饋抑制減弱 遺傳方式：XR 關(guān) 鍵 酶：HGPRT 基因定位：Xp26-27.2 臨床表現(xiàn)： 智力發(fā)育不全 舞蹈樣動(dòng)作、強(qiáng)迫性自殘行為 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)痛、高尿酸血癥、尿道結(jié)石,82, 受體蛋白病 家族性高膽固醇血癥, 遺傳方式：AD（不完全顯性） 細(xì)胞膜上LDL受體缺陷 臨床表現(xiàn)： 血清膽固醇 LDL膽固醇 伸肌腱膽固醇沉積（黃色瘤）,83,LDL受體途徑,84, LDL受體, 基因定位：19p13.1-13.3 基因全長(zhǎng)45kb 含18個(gè)外顯子 mRNA為5.3kb 分子量為160kD 屬于整合膜蛋白,85, LDL受體突變,86, LDL受體突變,1. 無(wú)mRNA和蛋白產(chǎn)生2. 阻斷LDL受體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基復(fù)合體3. LDL受體不能正常地結(jié)合配體4. 不能內(nèi)在化5. 再循環(huán)障礙型,87,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥,預(yù)防瘧疾的伯氨基喹啉和食用蠶豆引起嚴(yán)重的溶血性貧血。該病在世界各地較為常見。后來(lái)發(fā)現(xiàn)誘發(fā)貧血的基礎(chǔ)是G6PD的遺傳性缺陷。,88,葡萄糖-6-