房室模型的確定及參數(shù)計算課件

1、,1,第4章 房室模型的確定 及參數(shù)計算,醫(yī)學(xué)下載吧,2,第1節(jié) 房室模型的確定,藥代動力學(xué)系通過“速率類型”和“數(shù)學(xué)模型與隔室”這兩大要素來分析藥物體內(nèi)動態(tài)規(guī)律的，這里十分重要的問題是要建立一個合適的房室模型，亦既房室數(shù)的確定問題，同樣一組血藥濃度資料，房室模型確定不當，將導(dǎo)致錯誤的結(jié)果。,醫(yī)學(xué)下載吧,3,一、最佳房室數(shù)確定原則,1.希望測定值能夠均勻而隨機地分布在擬合曲線的兩側(cè)。 2.適當?shù)厥箽埐钇椒胶停⊿）或加權(quán)殘差平方和（SW）達到最小。,醫(yī)學(xué)下載吧,4,線性數(shù)學(xué)模型的血藥濃度-時間曲線關(guān)系式一般為：,(4-1),i ) 2=,(4-2),(4-3),N為房室數(shù)，為房室序數(shù)， M為采血

2、時間次數(shù)，xj、j為待定參數(shù)，Ct為時刻血藥濃度，Ci為第i次取樣時的血藥濃度實測值， 為第i次取樣時的血藥濃度的理論計算值，S為殘差平方和，Sw為加權(quán)殘差平方和，Wi為權(quán)重系數(shù),醫(yī)學(xué)下載吧,5,C- t散點圖判斷法 iv后血藥濃度（C）對時間（t）在半對數(shù)坐標紙上繪出散點圖，由散點圖形估計房室數(shù)。如各數(shù)據(jù)點可用一條直線擬合，可初估為一室模型，擬合單指數(shù)方程（方程式4-4）: C=C0e-kt (4-4),二、確定房室數(shù)的具體方法,醫(yī)學(xué)下載吧,6,如圖形在一處或兩處出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，血藥濃度呈現(xiàn)先快后慢的衰減曲線，可初估為二室或三室模型，擬合雙指數(shù)或三指數(shù)方程（方程式4-5或4-6）,C=Ae-t +

3、 Be-t (4-5) C= Ae-t + Be-t + Ge-t (4-6),為血藥濃度，t為時間， 、 在二室模型中分別為分布速率常數(shù)和消除速率常數(shù)，在三室模型中分別為快分布相和慢分布相速率常數(shù)。為三室模型消除相速率常數(shù)。 、 B、G為、和相延伸線在縱軸的截距。 e為自然對數(shù)的底 ( 1+ 1/n)n 的極限,醫(yī)學(xué)下載吧,7, 血管外給藥后的房室模型可根據(jù) C-T曲線中吸收后相的曲線形狀加以估計，如吸收后相曲線為一直線，則可估計屬于口服一室模型，擬合雙指數(shù)方程（方程式4-7）。,如吸收后相的曲線形狀表現(xiàn)為先快后慢的衰減曲線，則可估計屬于口服二室模型，擬合三指數(shù)方程式（方程式4-8）。,（4

4、-8）,（4-7）,醫(yī)學(xué)下載吧,8,應(yīng)注意的是，一個靜脈注射為二室模型的藥物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲線可能表現(xiàn)為口服一室模型，這是因為緩慢的分布相為吸收相所掩蓋；如該藥分布十分迅速，則可表現(xiàn)為口服二室模型。 散點圖法簡單，但比較粗糙，不夠準確，需采用以下方法進一步確證。,醫(yī)學(xué)下載吧,9,2.殘差平方和或加權(quán)殘差平方和判斷法 將C-T數(shù)據(jù)分別按一室、二室或三室模型擬合，求出相應(yīng)的C-T方程式），然后按此方程式計算出不同時間的理論血藥濃度，稱之為計算值，實測值與計算值之差稱為殘差，求出S或Sw和，S越小說明計算值與實驗值契合程度就越高，因此，擬合的房室模型中，S或Sw最小者即為所求的

5、房室模型。,醫(yī)學(xué)下載吧,10,例如，以此法算得口服鋰鹽后按一室和二室擬合的殘差平方和分別為0.75和0.00513，后者比前者小146倍，說明患者對鋰鹽的藥代動力學(xué)具有二室模型特征。,在Sw的計算中需要對數(shù)據(jù)進行權(quán)重，權(quán)重的含義在于： 線性動力學(xué)中，藥代動力學(xué)參數(shù)的計算常將血藥濃度轉(zhuǎn)換為對數(shù)濃度后對時間進行直線擬合(log C t )，在計算中常用最小二乘法，但經(jīng)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)殘差平方和達最小，不等于原來數(shù)據(jù)的殘差平方和達最小。 在測得的一組血藥濃度數(shù)值中，高低濃度相差較大（如相差兩個數(shù)量級）時，若實驗值與計算值殘差不經(jīng)權(quán)重，則在最小二乘法計算過程中，低濃度數(shù)據(jù)的作用將會被忽視，而實際上低濃度實

6、驗數(shù)據(jù)對曲線的擬合都是十分重要的。由于以上原因，在應(yīng)用最小二乘法擬合藥-時曲線時，需先對數(shù)據(jù)進行權(quán)重。,醫(yī)學(xué)下載吧,11,權(quán)重系數(shù)的確定有不同的方法,可采用: 1/C 1/C 2 多數(shù)文獻采用1/C2（濃度倒數(shù)的平方）進行權(quán)重。,醫(yī)學(xué)下載吧,12,3.擬合優(yōu)度r12值判斷法,根據(jù)實驗值與計算值按下式求得r12，在所擬合的房室模型中，r12值大的為最佳房室模型。,(4-9),醫(yī)學(xué)下載吧,13,4.F測驗判斷法,F值按下式計算： Sw1及Sw2分別為第一種和第二種模型的加權(quán)殘差平方和 df為自由度，即各自的實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目減去參數(shù)的數(shù)目， iv一室模型的C-T方程式需確2個參數(shù) (C=C0e-kt

7、) iv二室: 4個參數(shù) (C=Ae-t + Be-t ) iv三室: 6個參數(shù) (C= Ae-t + Be-t + Ge-t ) 如某實驗測得12個實驗數(shù)據(jù)點，則上述三種模型的df分別為10、8、6。 如算得的F值比相應(yīng)自由度的界值（顯著水平）大，便可認為將參數(shù)的數(shù)目從i增至i+1是有意義的。,(4-10),醫(yī)學(xué)下載吧,14,5. AIC 判斷法（Akaikes information criterion）,該法首次由日本統(tǒng)計學(xué)家赤池弘次（Akaike）提出，該氏從信息理論出發(fā)，提出一種信息標準（information criterion），以便對信息量作出數(shù)字上的表達，并用統(tǒng)計學(xué)方法確定擬

8、合于一組實驗數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)方程的參數(shù)數(shù)目，故稱AIC法。Akaike 及Tanabe 根據(jù)隨機誤差遵從Gaussion分布的假設(shè)，以下列方程式定義AIC： 為實驗數(shù)據(jù)點的數(shù)目 為擬合的房室模型的相應(yīng)數(shù)學(xué)方程式中參數(shù)數(shù)目（P=2n，n為房室數(shù)） Re為加權(quán)殘差平方和（與方程式4-3中Sw含義相同）,AIC=NRe+2P （4-11）,醫(yī)學(xué)下載吧,15,在擬合的房室模型中，AIC小為好，AIC最小的數(shù)學(xué)方程式被認為是對血藥濃度時程的最佳表達，這種統(tǒng)計學(xué)方法謂之最低AIC測定（minimum AIC estimation，MAICE）。對于MAICE來說，不要求進行測驗及顯著水平測定。如按Re及AIC判

9、斷結(jié)果不一致，而Re相差不大時，以AIC為判定標準。,醫(yī)學(xué)下載吧,16,6.其他,多數(shù)藥物屬于二室模型其速率常數(shù)具有下列特征： 且相差較大， k12、k21、ke（藥物自中央室消除的一級速率常數(shù)）均為正值， k12+k2120ke。 如 或 = ，可視為一室模型加以處理。屬于前者的藥物，向組織的分布相當迅速，分布相比消除相快得多，以致在藥動學(xué)處理中，分布相可以忽略。屬于后者的藥物，分布相和消除相速率幾乎相等，故可認為藥物在機體內(nèi)瞬即達平衡，因而也可作一室處理。 一般來說，當k12+k2120ke，二室模型可作一室處理。,醫(yī)學(xué)下載吧,17,三、舉例,1. 石吊蘭素 表4-1及圖4-1分別為石吊蘭

10、素給大鼠靜脈注射后的血藥濃度及藥-時曲線，由圖可知，血藥濃度初期下降很快，后期下降緩慢，曲線在30分鐘有一轉(zhuǎn)折，故可認為該藥的藥-時曲線可能為符合方程式4-5的雙指數(shù)衰減曲線，其藥-時資料可按二室開放模型處,醫(yī)學(xué)下載吧,18,表4-1 大鼠尾靜脈注射石吊蘭素15mg.Kg-1后的血漿藥物濃度,圖4-1 大鼠靜脈注射石吊蘭素后血漿藥物濃度的衰減,醫(yī)學(xué)下載吧,19,為驗證房室數(shù)，曾用F 測驗值、加權(quán)殘差平方和Sw、擬合度r12值，F(xiàn) 測驗值及AIC等方法對于一室及二室的契合程度進行了比較。具體步驟如下： 由表4-1所列數(shù)據(jù)經(jīng)最小二乘法分別按一室及二室模型擬合曲線，得相應(yīng)的藥-時曲線方程式： C=2

11、35.170e0.026t （一室） C=210.86e0.222t+164.36e0.020t （二室） 按上述C-T方程式分別標出兩種模型不同時間的血藥濃度，謂之血藥濃度的計算值 ，結(jié)果見表4-3中的第3欄、第5欄數(shù)值。 按方程式4-2和4-3分別求出兩種模型血藥濃度的測定值Ci與計算值 的殘差平方和S（表4-3中的第4欄，第6欄數(shù)值）以及加權(quán)殘差平方和Sw（見表4-4F測驗值計算項下）。 將以上數(shù)值代入有關(guān)公式計算r12值、F值及AIC 值，結(jié)果見表4-2。,醫(yī)學(xué)下載吧,20,由以上計算結(jié)果可知，單室與二室模型比較后 SW值以二室為小 r12值以二室為大， F計算值大于F界值，差異顯著

12、AIC值以二室為小 故四種方法均表明大鼠靜脈注射石吊蘭素后的藥-時數(shù)據(jù)屬二室模型。,醫(yī)學(xué)下載吧,21,一室,Ci2= 264588.15,二室,二室r12一室 r12,一室,醫(yī)學(xué)下載吧,22,查F值表，相應(yīng)自由度的F 界值（機率5%）為6.96，F(xiàn)計算值F界值。,醫(yī)學(xué)下載吧,23,2. 磺胺異噁唑,圖4-2為人靜注磺胺異噁唑后的血藥濃度-時間曲線，該藥-時曲線分別按一室、二室及三室擬合，其藥時方程式及所計算的Re，AIC 以及F測驗值如圖4-2所示，由圖可知三種模型中，二室模型的AIC最小，,醫(yī)學(xué)下載吧,24,一室與二室比較后的F測驗值F12為488 ，大于F界值（F28（0.01）=8.65

13、），具有顯著性，而二室與三室比較后的F測驗值F23為0.741，小于F界值（F26（0.05）=5.14），因此，由AIC值及F測驗值均表明該藥-時曲線擬合二室模型，由圖中數(shù)據(jù)還可以看到，二室模型的Re值遠小于一室模型但較三室模型略大，按MAIC法，在以AIC值與Re值進行判斷時如有矛盾，以AIC法為準。由本例還可以說明AIC法與F測驗值結(jié)果相符，因此在用AIC法時可不必進行F測驗。,醫(yī)學(xué)下載吧,25,應(yīng)說明的是：房室模型的確定主要取決于該藥本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥動學(xué)性質(zhì)，然而，由于實驗?zāi)康囊约皩嶒炘O(shè)計（如采血時間，給藥途徑，檢測方法的靈敏度）等的不同，同一藥物也可被判斷為不同的房室模型，如頭孢孟

14、多(cefamandole)，以往文獻報道為二室模型，Aziz等縮短了取樣間隔，延長了取樣時間（6小時，取樣15次）以及應(yīng)用高靈敏度的HPLC測定方法，結(jié)果證明還存在一個十分快速的分布相（分布半衰期為5.2min，持續(xù)約20min），由于這一發(fā)現(xiàn)，Aziz認為該藥屬三室模型。另如核黃素的房室數(shù)就是單室、二室及多室模型等不同報道。Saunders建議，在采集血樣的安排方面，峰濃度前應(yīng)有3個采樣點，達峰時到二倍達峰時之間應(yīng)不少于2點，此后到10倍達峰時應(yīng)不少于4點。在具體確定某一藥物的房室數(shù)時，有時用不同方法得出不同的房室數(shù)，這時應(yīng)采用上述幾種方法綜合判斷。如石吊蘭素給猴靜注石吊蘭素后，分別擬合一

15、室及二室模型，F(xiàn)測驗值不顯著，但r12值以二室為大，另以兩種模型的計算值與實測值直觀比較，以二室模型的符合程度較佳，故以二室開放模型來描述較為恰當。,醫(yī)學(xué)下載吧,26,F82(0.01)=8.65,F62(0.05)=5.14,醫(yī)學(xué)下載吧,27,第2節(jié) 主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的求算,藥代動力學(xué)參數(shù)的計算主要是根據(jù)給藥后血藥濃度測定數(shù)據(jù)以及尿藥測定數(shù)據(jù)進行的，前者資料可靠、結(jié)果準確，但需抽血測定，后者準確性差，因尿排藥速率受排尿量的影響很大。此外，尚可應(yīng)用唾液藥物濃度計算藥動學(xué)參數(shù)。,醫(yī)學(xué)下載吧,28,一、以血藥濃度數(shù)據(jù)求算藥物代謝動力學(xué)參數(shù),（一）一室模型藥物快速靜脈注射 1.消除速率常數(shù)k與

16、半衰期t1/2 由方程式 C=C0k/2.303t可以看出，從實驗所得的血藥濃的對數(shù)對時間作圖，即“C-t”圖應(yīng)為一條直線，該直線可用最小二乘方回歸擬合，其斜率為k/2.303，由此可求得k，進而應(yīng)用公式t1/2=0.693/k便能很方便的求出t1/2。如將此直線延伸，其與縱軸交點所代表的血藥濃度數(shù)值為C0。（圖4-3）,醫(yī)學(xué)下載吧,29,圖4-3 一室模型藥物iv后的藥-時曲線,醫(yī)學(xué)下載吧,30,舉例：見表- 表-某藥按300mg.Kg-1劑量靜脈快速注射后的血藥濃度及有關(guān)計算,x=91 x2=2213 y=27.703 xy=216.573（x）2=8281，xy=9127.703=252

17、0.973,設(shè)回歸方程為Y=a+bx，a為截距，b為斜率。,k=0.139h-1 （因Y為濃度的自然對數(shù)，故C-t作圖的斜率， 即為消除速率常數(shù)，不必再乘以2.303） t1/2= 0.693/0.139 =4.98h 截距a=Ybx=5.765 C0=5.765 C0=318.9g.ml-1,醫(yī)學(xué)下載吧,31,2.表觀分布容積Vd 根據(jù)靜脈注射劑量A0及零時血藥濃度C0求Vd。,(4-11) C0用延伸法求得，既將Ct數(shù)據(jù)按最小二乘法回歸擬合的直線延伸，與縱軸交點所表示的血藥濃度，在表4-5所舉的例子中，可通過下列計算求得： 因直線的截距a=Ybx=5.765 即C0=5.765 C0=31

18、8.9g.ml-1 因靜脈劑量為300mg.Kg-1，所以在上題中的表觀分布容積Vd=300103/318.9 =941ml.Kg-1,醫(yī)學(xué)下載吧,32,3.藥-時曲線下面積AUC,藥代動力學(xué)研究中，特別是生物利用度測定時，常需計算AUC。當一室模型藥物靜脈推注給藥，可用公式很方便地計算出AUC。根據(jù)定義有下列方程：,又由于 C=C0e-k t ，則,積分得：,在表4-5的例子中，C0為318.9g.ml-1，k為0.139h-1，故AUC為2294.2g.h-1（318.9g.ml-10.139h-1）。,(4-12),（4-13）,醫(yī)學(xué)下載吧,33,4.清除率,清除率可分為總體清除率（CL

19、）和腎清除率（CLR）等。 （1）總體清除率（CL）可定義為相對于血藥濃度的藥物消除速率，由此可得方程：,在一級動力學(xué)中，,又由于A為體內(nèi)藥量，A與C的比值等于表觀分布容積，故上式可改寫為： CL=kVd （4-14） 由式4-14可知清除率為消除速率常數(shù)和表觀分布容積的乘積。式4-14可轉(zhuǎn)變?yōu)椋?因C0/k =AUC （方程式4-13），故,式4-15表明總體清除率為靜脈注射劑量與藥-時曲線下面積的比值。,(4-15),醫(yī)學(xué)下載吧,34,（2）腎清除率（CLR）可定義為相對于血藥濃度的尿藥排泄速率。 故,Cu為尿中藥物濃度（mg.ml-1），Vu為每分鐘尿量（ml.min-1），Cpmid為

20、集尿時間中點的血藥濃度，上式中CuVu亦即集尿間隔期內(nèi)尿藥排泄速率（ml.min-1）。 又CLR=CLfe fe為尿中排出的原形藥的總量占給藥劑量的分數(shù)，fe可根據(jù)下列公式計算,U為尿中排出的原形藥的總量（實際上尿收集時間應(yīng)至少在5個半衰期以上）。,在應(yīng)用式4-18時應(yīng)注意，集尿期應(yīng)盡可能長，通常應(yīng)大于5個半衰期。,CLR的另一求算方法是測定集尿期內(nèi)尿中累計排出的原形藥的總量Ae再測定集尿期間藥-時曲線下面積AUC，然后按下列公式求算CLR：,(4-16),(4-17),(4-18),醫(yī)學(xué)下載吧,35,（二）二室模型藥物快速靜脈注射,1.速率常數(shù)及半衰期 通常用殘差法（method of r

21、esiduals）進行求算，該法是求解藥動學(xué)參數(shù)時最常用的一種方法，所謂殘差法是將一個多項指數(shù)式解析成其中的不同成分，即當時間t足夠大時，其中速率常數(shù)較大的指數(shù)項趨近于零，從而略去以致剩下速率常數(shù)較小的單項指數(shù)，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換，作線性回歸，然后逐項剝脫，最后留下一個單項指數(shù)式，以殘差濃度對時間作回歸直線，最終各項參數(shù)均可一一解出。由于它能將一個多項指數(shù)式解析成其中的不同的指數(shù)成分，故又稱之為羽狀法（feathering method）或剝?nèi)シǎ╬eeling method）。二室模型藥物快速靜注時，血藥濃度與時間關(guān)系可用下式描述： C=Aet+Bet （4-19）,醫(yī)學(xué)下載吧,36,在式（4-19

22、）中，、分別為表觀一級分布速率常數(shù)和表觀一級消除速率常數(shù)。通常，故當t充分大時，Aet 0，而Bet仍保持一定數(shù)值，此時方程式（4-19）可簡化為： C= Be-t （4-20）上式兩邊取常用對數(shù)得： (4-21),由式（4-21）可知，C對t作圖應(yīng)得一條直線（稱線），其斜率為/2.303，故可求，其相應(yīng)的半衰期 可進一步根據(jù) =0.693/求得，將線延伸至與縱軸相交，從其截B可求得B。,醫(yī)學(xué)下載吧,37,式（4-19）和（4-20）相減得殘差方程： Cr= Aet （4-22） Cr為殘差濃度，即將分布相中血藥濃度實測值（C）減去線上個相應(yīng)點的數(shù)值。 式（4-22）兩邊取常用對數(shù)得：,(4-23),同理，Cr對t作圖應(yīng)得一條直線（稱線），由該線的斜率（/2.303）可求得，截距A可求A，以及通過公式 =0.693/進一步求出分布半衰期。,醫(yī)學(xué)下載吧,38,（4-24