生物化學與分子生物學課件：12物質代謝的整合與調節(jié)

1、生物化學與分子生物學,第十二章,物質代謝的整合與調節(jié) Metabolic Integration & Regulation,物質代謝的特點 The Specialty of Metabolism,第一節(jié),一、體內(nèi)各種物質代謝過程互相聯(lián)系形成一個整體,各種物質代謝之間互有聯(lián)系，相互依存。,二、機體物質代謝不斷受到精細調節(jié),機體有精細的調節(jié)機制，調節(jié)代謝的強度、方向和速度,內(nèi)外環(huán)境不斷變化,影響機體代謝,適應環(huán)境的變化,三、各組織、器官物質代謝各具特色,結構不同,酶系的種類、含量不同,不同的組織、器官,代謝途徑不同、功能各異,四、體內(nèi)各種代謝物均具有共同的代謝池,例如：,五、ATP是機體儲存能量和

2、消耗能量的共同形式,營養(yǎng)物分解,六、NADPH提供合成代謝所需的還原當量,例如：,乙酰CoA,NADPH + H +,脂酸、膽固醇,磷酸戊糖途徑,氧化反應,還原反應,物質代謝的相互聯(lián)系 Metabolic Interrelationships,第二節(jié),一、各種能量物質的代謝相互聯(lián)系相互制約,三大營養(yǎng)素各自代謝途徑,共同中間產(chǎn)物,共同代謝途徑,三大營養(yǎng)素可在體內(nèi)氧化供能。,從能量供應的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。 一般情況下，機體優(yōu)先利用燃料的次序是糖原（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白質。供能以糖及脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質的消耗。,饑餓時：,肝糖原分解 ，肌糖原分解,

3、肝糖異生，蛋白質分解 ,以脂酸、酮體分解供能為主 蛋白質分解明顯降低,1 2 天,3 4 周,任一供能物質的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約其他物質的降解。,例如：,糖分解增強,ATP,抑制異檸檬酸脫氫酶 （三羧酸循環(huán)關鍵酶）,檸檬酸堆積，出現(xiàn)線粒體,激活乙酰CoA羧化酶 （脂酸合成關鍵酶）,二、糖、脂和蛋白質代謝通過中間代謝物而相互聯(lián)系,糖、脂、蛋白質和核酸通過共同的中間代謝物、檸檬酸循環(huán)、生物氧化等彼此聯(lián)系且相互轉變。一種物質代謝障礙可引起其他物質代謝的紊亂。,（一）葡萄糖可轉變?yōu)橹舅?1. 攝入的糖量超過能量消耗時：,2. 脂肪的甘油部分能在體內(nèi)轉變?yōu)樘?3. 脂肪的分解代謝受糖代謝的影響,

4、饑餓、糖供應不足或糖代謝障礙時：,（二）葡萄糖與大部分氨基酸可以相互轉變,例如：,丙氨酸,丙酮酸,脫氨基,糖異生,葡萄糖,1. 大部分氨基酸脫氨基后，生成相應的-酮酸，可轉變?yōu)樘?2. 糖代謝的中間產(chǎn)物可氨基化生成某些非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,檸檬酸,-酮戊二酸,1. 蛋白質可以轉變?yōu)橹?2. 氨基酸可作為合成磷脂的原料,（三）氨基酸可轉變?yōu)槎喾N脂質但脂質幾乎不能轉變?yōu)榘被? 但不能說，脂類可轉變?yōu)榘被帷?3. 脂肪的甘油部分可轉變?yōu)榉潜匦璋被?（四）一些氨基酸、磷酸戊糖是合成核苷酸的原料,1. 氨基酸是體內(nèi)合成核酸的重要原料,2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供,肝

5、在物質代謝中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,第三節(jié),作用：,一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官,維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。,（一）肝內(nèi)生成的葡糖-6-磷酸是糖代謝的樞紐,（二）肝是糖異生的主要場所,不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？,飽食狀態(tài)：,肝糖原合成 過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出,肝糖原分解,以糖異生為主 脂肪動員酮體合成 節(jié)省葡萄糖,饑餓狀態(tài)：,空腹狀態(tài)：,二、肝在脂質代謝中占據(jù)中心地位,作用：,在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。,（一）肝在脂質消化吸收中

6、具有重要作用,肝細胞合成和分泌的膽汁酸，是脂質消化吸收必不可少的物質。,厭油膩、脂肪瀉等,肝功能下降 膽道阻塞,飽食后合成甘油三酯、 膽固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用； 饑餓時，肝脂肪酸-氧化產(chǎn)生的大量乙酰輔酶A有兩條去路，一是徹底氧化供能，二是生成酮體。 合成分泌的apo C是毛細血管內(nèi)皮細胞LPL的激活劑。,（二）肝是甘油三酯和脂肪酸代謝的中樞器官,（三）肝是維持機體膽固醇平衡的主要器官,肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來源； 膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑； 肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官； 肝對膽固醇的酯化也具有重要作用。,（四）

7、肝是血漿磷脂的主要來源,體內(nèi)大多數(shù)組織都能合成磷脂，但肝合成最活躍。肝可利用糖及某些氨基酸合成磷脂，是血液中磷脂的主要來源。,三、肝的蛋白質合成及分解代謝均非?；钴S,（一）肝合成多數(shù)血漿蛋白質 肝細胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋白質； 肝還是清除血漿蛋白質（清蛋白除外）的重要器官。,（二）肝內(nèi)氨基酸代謝十分活躍,催化氨基酸轉氨基、脫氨基、轉甲基、脫羧基等反應的酶類十分豐富 分解氨基酸、合成非必需氨基酸 利用一些氨基酸合成各種含氮化合物，如嘌呤類衍生物、嘧啶類衍生物、肌酸、乙醇胺、膽堿等。,（三）肝是機體解“氨毒”的主要器官,合成尿素：氨基甲酰磷酸合成酶及鳥氨酸氨基甲酰轉移酶只存在于肝細胞線

8、粒體。 合成谷氨酰胺,四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝,（一）肝在脂溶性維生素吸收和血液運輸中具有重要作用 膽汁酸脂溶性維生素A、D、E和K吸收 視黃醇結合蛋白結合運輸視黃醇 維生素D結合蛋白結合運輸維生素D （二）肝儲存多種維生素 儲存維生素A、E、K及B12，富含維生素B1、B2、B6、泛酸和葉酸。,（三）肝參與多數(shù)維生素的轉化,胡蘿卜素維生素A 維生素PPNAD+和NADP+ 泛酸輔酶A 維生素B1焦磷酸硫胺素 維生素D325-羥維生素D3,五、肝參與多種激素的滅活,激素的滅活 (inactivation): 激素主要在肝中轉化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。,主要方式：生物轉化作

9、用,肝外重要組織器官的物質代謝特點及聯(lián)系 Characteristic and Interconnection of Metabolism in Extra-hepatic Tissue/Organ,第四節(jié),正常優(yōu)先以脂酸為燃料產(chǎn)生ATP。能量可依次以消耗自由脂酸、葡萄糖、酮體等能源物質提供。,一、心肌優(yōu)先利用脂肪酸氧化分解供能,（一）心肌可利用多種營養(yǎng)物質及其代謝中間產(chǎn)物為能源,（二）心肌細胞分解營養(yǎng)物質供能方式以有氧氧化為主,心肌細胞富含LDH1、肌紅蛋白、細胞色素及線粒體。,二、腦主要利用葡萄糖供能且耗氧量大,（一）葡萄糖和酮體是腦的主要能量物質,（二）腦耗氧量高達全身耗氧總量的四分之一

10、,（三）腦具有特異的氨基酸及其代謝調節(jié)機制,葡萄糖為主要能源，每天消耗約100g。不能利用脂酸，葡萄糖供應不足時，利用酮體。,合成、儲存肌糖原和磷酸肌酸； 通常以脂酸氧化為主要供能方式； 劇烈運動時，以糖酵解為主。,三、骨骼肌主要氧化脂肪酸，強烈運動產(chǎn)生大量乳酸,（一）不同類型骨骼肌產(chǎn)能方式不同,直接能源：ATP 磷酸肌酸：可快速轉移能量，生成ATP 靜息狀態(tài)：以有氧氧化肌糖原、脂肪酸、酮體為主 劇烈運動：糖無氧酵解供能大大增加 乳酸循環(huán)：整合糖異生與肌糖酵解途徑,紅?。汉哪芏?，富含肌紅蛋白及細胞色素體系，具有較強氧化磷酸化能力。 白肌：耗能少，主要靠酵解供能。,（二）骨骼肌適應不同耗能狀態(tài)選

11、擇不同能源,四、糖酵解是成熟紅細胞的供能主要途徑,成熟紅細胞沒有線粒體，不能進行營養(yǎng)物質的有氧氧化，不能利用脂肪酸和其他非糖物質作為能源。葡萄糖酵解是其主要能量來源。,五、脂肪組織是儲存和釋放能量的重要場所,（一）機體將從膳食中攝取的能量主要儲存于脂 肪組織,膳食脂肪：以CM形式運輸至脂肪組織儲存。 膳食糖：主要運輸至肝轉化成脂肪，以VLDL形式運輸至脂肪組織儲存。部分在脂肪細胞轉化為脂肪儲存。,（二）饑餓時主要靠分解儲存于脂肪組織的脂肪供能,饑餓,脂解激素,HSL,脂肪動員,脂肪酸 甘油,酮體,肝,氧化供能,腎髓質無線粒體，主要由糖酵解供能；腎皮質主要由脂酸、酮體有氧氧化供能。 一般情況下，

12、腎糖異生只有肝糖異生葡萄糖量的10%。長期饑餓（56周），腎糖異生可達每天40g，與肝糖異生的量幾乎相等。,六、腎能進行糖異生和酮體生成,物質代謝調節(jié)的主要方式 The main way for Regulation of Metabolism,第五節(jié),代謝調節(jié)普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,主要通過細胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對酶的活性及含量進行調節(jié)，這種調節(jié)稱為原始調節(jié)或細胞水平代謝調節(jié)。,單細胞生物,高等生物 三級水平代謝調節(jié),細胞水平代謝調節(jié),一、細胞水平的代謝調節(jié)主要調節(jié)關鍵酶活性, 細胞水平的代謝調節(jié)主要是酶水平的調節(jié)。 細胞內(nèi)酶呈隔離分布。 代謝途徑的速度、方向由其中的關鍵酶(

13、key enzyme)的活性決定。 代謝調節(jié)主要是通過對關鍵酶活性的調節(jié)而實現(xiàn)的。,（一）各種代謝酶在細胞內(nèi)區(qū)隔分布是物質代謝及其調節(jié)的亞細胞結構基礎,代謝途徑有關酶類常常組成多酶體系，分布于細胞的某一區(qū)域 。,主要代謝途徑(多酶體系)在細胞內(nèi)的分布,酶隔離分布的意義:,提高同一代謝途徑酶促反應速率。使各種代謝途徑互不干擾，彼此協(xié)調，有利于調節(jié)物對各途徑的特異調節(jié)。,（二）關鍵酶活性決定整個代謝途徑的速度 和方向, 關鍵酶催化的反應特點： 常常催化一條代謝途徑的第一步反應或分支點上的反應，速度最慢，其活性能決定整個代謝途徑的總速度。 常催化單向反應或非平衡反應，其活性能決定整個代謝途徑的方向。

14、 酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應劑調節(jié)。, 關鍵酶（key enzymes） 代謝過程中具有調節(jié)作用的酶。,某些重要代謝途徑的關鍵酶,快速調節(jié)（改變酶分子結構）,遲緩調節(jié)（改變酶含量）, 調節(jié)關鍵酶活性（酶分子結構改變或酶含量改變）是細胞水平代謝調節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調節(jié)和整體代謝調節(jié)的重要環(huán)節(jié)。,（三）別構調節(jié)通過別構效應改變關鍵酶活性,別構調節(jié)是生物界普遍存在的代謝調節(jié)方式 一些小分子化合物能與酶蛋白分子活性中心外的特定部位特異結合，改變酶蛋白分子構象、從而改變酶活性，這種調節(jié)稱為酶的別構調節(jié)(allosteric regulation) 。,被調節(jié)的酶稱為變構酶或別

15、構酶(allosteric enzyme)。 使酶發(fā)生變構效應的物質，稱為變構效應劑 (allosteric effector) 。,變構激活劑allosteric effector引起酶活性增加的變構效應劑。 變構抑制劑allosteric effector 引起酶活性降低的變構效應劑。,一些代謝途徑中的變構酶及其變構效應劑,2. 別構效應劑通過改變酶分子構象改變酶活性,別構酶,催化亞基,調節(jié)亞基,別構效應劑：,底物、終產(chǎn)物 其他小分子代謝物,別構效應劑 + 酶的調節(jié)亞基, 別構效應的機制有兩種： （1）調節(jié)亞基含有一個“假底物”（pseudosubstrate）序列 “假底物”序列能阻止催

16、化亞基結合底物，抑制酶活性；效應劑結合調節(jié)亞基導致“假底物”序列構象變化，釋放催化亞基，使其發(fā)揮催化作用。如cAMP激活PKA。 （2）別構效應劑與調節(jié)亞基結合，能引起酶分子三級和/或四級結構在“T”構象（緊密態(tài)、無活性低活性）與“R”構象（松弛態(tài)、有活性高活性）之間互變，從而影響酶活性。如氧調節(jié)Hb。,3. 別構調節(jié)使一種物質的代謝與相應的代謝需求 和相關物質的代謝協(xié)調,調節(jié)相應代謝的強度、方向，以協(xié)調相關代謝、滿足相應代謝需求,別構效應劑（底物、終產(chǎn)物、其他小分子代謝物）,細胞內(nèi)濃度的改變（反映相關代謝途徑的強度和相應的代謝需求）,關鍵酶構象改變，影響酶活性, 代謝終產(chǎn)物反饋抑制 (fee

17、dback inhibition) 反應途徑中的酶，使代謝物不致生成過多。,變構調節(jié)使能量得以有效利用，不致浪費。,變構調節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調。,（四）化學修飾調節(jié)通過酶促共價修飾調 節(jié)酶活性,1. 酶促共價修飾有多種形式,酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調節(jié)稱為酶的化學修飾。,化學修飾的主要方式：,磷酸化 - - - 去磷酸,乙?；?- - - 脫乙酰,甲基化 - - - 去甲基,腺苷化 - - - 脫腺苷,SH 與 S S 互變,酶促化學修飾對酶活性的調節(jié),酶的磷酸化與脫磷酸化,2. 酶的化學修

18、飾調節(jié)具有級聯(lián)放大效應,酶促化學修飾的特點 ： 受化學修飾調節(jié)的關鍵酶具無（或低）活性和有（或高）活性兩種形式，由兩種酶催化發(fā)生共價修飾，互相轉變。 酶的化學修飾是酶促反應，特異性強，有放大效應。 磷酸化與去磷酸化是最常見的化學修飾反應，是調節(jié)酶活性經(jīng)濟有效的方式，作用迅速，有放大效應，。 催化共價修飾的酶自身常受別構調節(jié)、化學修飾調節(jié)，并與激素調節(jié)偶聯(lián)，形成由信號分子、信號轉導分子和效應分子組成的級聯(lián)反應，使細胞內(nèi)酶活性調節(jié)更精細協(xié)調。,同一個酶可以同時受變構調節(jié)和化學修飾調節(jié)。,（五）通過改變細胞內(nèi)酶含量調節(jié)酶活性,1誘導或阻遏酶蛋白基因表達調節(jié)酶含量,加速酶合成的化合物稱為誘導劑(ind

19、ucer),減少酶合成的化合物稱為阻遏劑(repressor),誘導劑或阻遏劑在酶蛋白生物合成的轉錄或翻譯過程中發(fā)揮作用，影響轉錄較常見。,常見的誘導或阻遏方式:,底物對酶合成的誘導和阻遏,產(chǎn)物對酶合成的阻遏,激素對酶合成的誘導,藥物對酶合成的誘導,2調節(jié)細胞酶含量也可通過改變酶蛋白降解速度,通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調節(jié)酶的含量。,內(nèi)、外環(huán)境改變,激素作用機制：,二、激素通過特異受體調節(jié)物質代謝,激素分類：, 膜受體激素 胞內(nèi)受體激素,按激素受體在細胞的部位不同，分為：,（一）膜受體激素通過跨膜信號轉導調節(jié)物質 代謝,（二）胞內(nèi)受體激素通過激素-胞內(nèi)受體復合物 改變基因表達、調節(jié)物質

20、代謝,三、機體通過神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)-體液途徑整體調節(jié)體內(nèi)物質代謝,整體水平調節(jié)：在神經(jīng)系統(tǒng)主導下，調節(jié)激素釋放，并通過激素整合不同組織器官的各種代謝，實現(xiàn)整體調節(jié)，以適應飽食、空腹、饑餓、營養(yǎng)過剩、應激等狀態(tài)，維持整體代謝平衡。,（一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關, 混合膳食胰島素水平中度升高： （1）機體主要分解葡萄糖供能 （2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原貯存；部分在肝內(nèi)合成甘油三酯，以VLDL形式輸送至脂肪等組織。 （3）吸收的甘油三酯，部分經(jīng)肝轉換成內(nèi)源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉換、儲存或利用。, 高糖膳食胰島素水平明顯升高，胰高血 糖素降低：

21、（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL （2）大部分葡萄糖直接被輸送到脂肪組織、骨骼肌、腦等組織轉換成甘油三酯等非糖物質儲存或利用。, 高蛋白膳食胰島素水平中度升高，胰高血 糖素水平升高： （1）肝糖原分解補充血糖 （2）肝利用氨基酸異生為葡萄糖補充血糖 （3）部分氨基酸轉化成甘油三酯 （4）還有部分氨基酸直接輸送到骨骼肌。, 高脂膳食胰島素水平降低，胰高血糖 素水平升高： （1）肝糖原分解補充血糖 （2）肌組織氨基酸分解，轉化為丙酮酸，輸送至肝異生為葡萄糖，補充血糖。 （3）吸收的甘油三酯主要輸送到脂肪、肌組織等。 （4）脂肪組織在接受吸收的甘油三酯同時，也部分分解脂肪成脂肪酸，輸送到

22、其他組織。 （5）肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體。,（1）餐后68小時 肝糖原即開始分解補充血糖。 （2）餐后1624小時 肝糖原即將耗盡，糖異生補充血糖。 脂肪動員中度增加，釋放脂肪酸。 肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體，主要供應肌組織。 骨骼肌部分氨基酸分解，補充肝糖異生的原料。,（二）空腹機體物質代謝以糖原分解、糖異 生和中度脂肪動員為特征,空腹：通常指餐后12小時以后，體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素升高。,（三）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能,糖原消耗,血糖趨于降低,胰島素分泌減少 胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代謝變化,1. 短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動員加強,短期饑餓：通常指13天未進食。,（

23、1）機體從葡萄糖氧化供能為主轉變?yōu)橹狙趸┠転橹鳎撼X組織細胞和紅細胞外，組織細胞減少攝取利用葡萄糖，增加攝取利用脂肪酸和酮體。 （2）脂肪動員加強且肝酮體生成增多：脂肪動員釋放的脂肪酸約25在肝氧化生成酮體。 （3）肝糖異生作用明顯增強（150gd） ：以饑餓1636小時增加最多。原料主要來自氨基酸，部分來自乳酸及甘油。 （4）骨骼肌蛋白質分解加強：略遲于脂肪動員加強。氨基酸異生成糖。,2. 長期饑餓可造成器官損害甚至危及生命 。,長期饑餓：指未進食3天以上。,（1）脂肪動員進一步加強：生成大量酮體，腦利用酮體超過葡萄糖。肌組織利用脂肪酸。 （2）蛋白質分解減少：釋出氨基酸減少。 （3）糖異生明顯減少（與短期饑餓相比）：乳酸和丙酮酸成為肝糖異生的主要原料。腎糖異生作用明顯增強，幾乎與肝相等。,（四）應激使機體分解代謝加強,概念：,應激(stress)指人體受到一些異乎尋常的刺激，如創(chuàng)傷、劇