巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析課件

1、巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析,第七章,巴比妥類和苯并二氮雜卓類藥物是臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。由于這類藥物應(yīng)用廣泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此，需要對(duì)本類藥物的原料、制劑進(jìn)行分析，有時(shí)也需要對(duì)生物樣品中微量該類藥物進(jìn)行分析。,本章要求： 1、掌握巴比妥類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（化學(xué)性質(zhì)與分析方法間的關(guān)系） 2、掌握巴比妥類藥物的鑒別試驗(yàn) 3、了解巴比妥類藥物的特殊雜質(zhì)檢查 4、熟悉巴比妥類藥物的含量測(cè)定 5、了解并二氮雜卓類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、鑒別、檢查與含量測(cè)定,巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu),一、結(jié)構(gòu)剖析,第一節(jié) 巴比妥類藥物的分析,丙二酸酯,脲,+,環(huán)狀丙二酰脲,1,3,2,1,3-二酰

2、亞胺基團(tuán),1，3-二酰亞胺基團(tuán),H,H,互變異構(gòu)為烯醇式結(jié)構(gòu),5,1,5,5-取代,1,5,5-取代,R1,R2,S,硫取代,亞硝基化反應(yīng) 甲醛-硫酸反應(yīng),苯巴比妥 phenobarbital,典型藥物：,使碘、溴或高錳酸鉀褪色,司可巴比妥鈉 Secobarbital sodium,硫噴妥鈉Thiopental sodium,PbS,* 環(huán)狀母核部分 * 取代基部分 區(qū)別各種巴比妥類藥物,結(jié)構(gòu)特征,二、巴比妥類藥物的理化性質(zhì) （一）物理性質(zhì) 1.白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有固定的熔點(diǎn)。 2.游離巴比妥類藥物微溶或極微溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而不溶于有機(jī)溶劑。,1. 弱酸性

3、 * 酮式-烯醇式互變異構(gòu) * 在水溶液中可以發(fā)生兩級(jí)電離,*可與堿成鹽,（二） 化學(xué)性質(zhì),兩級(jí)電離：,與強(qiáng)堿成鹽,2. 水解反應(yīng),共沸,2NH3,具氨臭味，可使紅石蕊試紙變藍(lán),3、與重金屬離子反應(yīng) 巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)中含有丙二酰脲基團(tuán)(-CONHCONHCO-),在適宜的pH液中,易與重金屬離子，如銀鹽、銅鹽、鈷鹽等絡(luò)合而呈色或產(chǎn)生有色沉淀。,* 與銀鹽反應(yīng)：碳酸鈉溶液中，與硝酸銀反應(yīng)，一銀鹽溶解，二銀鹽白色沉淀。,* 與銅鹽反應(yīng)：銅-吡啶溶液中與巴比妥類藥物反應(yīng)顯紫色；與硫噴妥鈉反應(yīng)顯綠色。,4. 紫外吸收光譜特征 巴比妥類藥物的紫外吸收光譜特征和其電離的程度有關(guān) 。 * 在酸性溶液中

4、，因不電離，幾乎無明顯的紫外吸收。 * 在pH10的堿性溶液中，發(fā)生一級(jí)電離，240nm波長(zhǎng)處有最大吸收。 * 在pH13的強(qiáng)堿性溶液中，發(fā)生二級(jí)電離，最大吸收紅移至255nm波長(zhǎng)處,H2SO4溶液(0.05mol/L) pH9.9緩沖溶液 NaOH溶液(0.1mol/L) (pH 13),巴比妥類藥物的紫外吸收光譜,*硫代巴比妥類藥物在酸性或堿性溶液中，均有較明顯的紫外吸收,HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L),硫噴妥的紫外吸收光譜,5. 色譜行為特征 巴比妥類藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu)，其色譜行為亦不同，可用于鑒別。 （1）薄層色譜法 不同巴比妥類藥物的Rf

5、值不一樣。 （2）高效液相色譜法 保留行為應(yīng)與對(duì)照品一致,6. 顯微結(jié)晶 巴比妥類藥物可以根據(jù)其本身或與某種試劑的反應(yīng)產(chǎn)物的特殊晶型進(jìn)行同類或不同類藥物的鑒別。 （1）藥物本身的晶型 巴比妥為長(zhǎng)方形結(jié)晶；苯巴比妥開始結(jié)晶時(shí)呈球形，后變成花瓣?duì)睢?（2）反應(yīng)產(chǎn)物的晶型 某些巴比妥類藥物可與重金屬離子生成具有特殊晶型的沉淀。,7. 與香草醛（Vanillin）的反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中丙二酰脲基團(tuán)中的氫比較活潑，可與香草醛在濃硫酸存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成棕紅色產(chǎn)物。（P268） BP(2009)戊巴比妥采用此反應(yīng)進(jìn)行鑒別。,三、鑒別試驗(yàn),（一）丙二酰脲類（母核）鑒別反應(yīng),1. 與銀鹽的反應(yīng)（苯巴比妥）,取

6、供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10m1，振搖2min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。,2. 與銅鹽的反應(yīng),取供試品約50mg，加吡啶溶液（110）5m1，溶解后，加銅吡啶試液（硫酸銅4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即顯紫色或生成紫色沉淀。,（二）取代基的反應(yīng),1. 苯環(huán)取代基的反應(yīng),（1）與亞硝酸鈉-硫酸反應(yīng),紫紅色,橙紅,橙黃,（2）與甲醛-硫酸反應(yīng),無此現(xiàn)象,（3）硝化反應(yīng),2. 丙烯基的反應(yīng),3. 硫元素的反應(yīng),NaOH,S2- + Pb2+PbS黑,（三）制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn),（四）鈉

7、鹽的反應(yīng) ChP附錄“一般鑒別試驗(yàn)” 1. 焰色反應(yīng) 2. 與醋酸氧鈾鋅反應(yīng),黃色,黃色,例1、下列哪些性質(zhì)適用于巴比妥類藥物 A、母核為7-ACA B、母核為1,3-二酰亞胺基團(tuán) C、母核中含2個(gè)氮原子 D、與堿共熱，有氨氣放出 E、水溶液呈弱堿性,例2、下列巴比妥類藥物水溶液中酸性 最小的藥物是 A、苯巴比妥 B、巴比妥 C、異戊巴比妥 D、異戊巴比妥鈉 E、以上都不對(duì),四、特殊雜質(zhì)的檢查,(一) 苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查 1. 酸度 2. 乙醇溶液的澄清度 3. 中性或堿性物質(zhì)重量法,(二) 司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查 1溶液的澄清度 2中性或堿性物質(zhì),五、含量測(cè)定,1、苯巴比妥銀量法,溶

8、劑 甲醇 + 3%無水碳酸鈉,終點(diǎn)指示 自身指示終點(diǎn) 電位法指示終點(diǎn),Na2CO3,反應(yīng)摩爾比11,ChP ,2、司可巴比妥鈉溴量法,原理：,(定量過量),3、UV(對(duì)照品法),例：注射用硫噴妥鈉,4、酸堿滴定法,在水-乙醇混合溶劑中的滴定 在膠束水溶液中進(jìn)行的滴定 非水滴定法,5、高效液相色譜法,6、體內(nèi)藥物分析 體內(nèi)藥物分析多采用HPLC法、GC-MS法，HPCE法（高效毛細(xì)管電泳法）,巴比妥類藥物均適用HPLC法測(cè)定含量，尤其適用于復(fù)方制劑中的巴比妥類藥物的分析。,第二節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物的分析,一、苯并二氮雜卓類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),苯并二氮雜卓類藥物為苯環(huán)與1七元含氮雜環(huán)稠合而成的有機(jī)

9、藥物，其中1,4-苯并二氮雜卓類藥物是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗焦慮、抗驚厥藥。,地西泮,奧沙西泮,勞拉西泮,氯硝西泮,氯氮卓,三唑侖,主要理化性質(zhì)： 苯并二氮雜卓類藥物通常為白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；具有一定的熔點(diǎn)。一般不溶或微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有機(jī)溶劑。 弱堿性 七元環(huán)上的氮原子具有堿性。 水解性 UV吸收特性,二、鑒別試驗(yàn),1、沉淀反應(yīng) 苯并二氮雜卓類藥物具有生物堿的性質(zhì)，可與生物堿沉淀劑作用。,氯氮卓,橙紅色沉淀,碘化鉍鉀,阿普唑侖,硅鎢酸,白色沉淀,2、硫酸-熒光反應(yīng) 苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，顯示不同顏色的熒光。 3、氯化物鑒別反應(yīng) 4、芳伯胺的反應(yīng) 5、吸收光譜特征 6、色譜法,地西泮黃綠色,氯氮卓為黃色,三、含量測(cè)定,1、非水滴定 2、紫外分光光度法 3、高效液相色譜法,本章小結(jié) 1掌握巴比妥類藥