《免疫學》教學課件：07白細胞分化抗原

1、第七章 白細胞分化抗原和粘附分子,概況,免疫應答過程中，多種免疫細胞通過直接接觸或分泌某些效應分子，發(fā)生極為復雜的相互作用。 細胞膜表面分子可以被抗體所識別，可以用標記的抗體對細胞進行標記和區(qū)分，表面分子又為膜抗原或者表面標記分子（surface marker），被用來區(qū)別不同類別和亞類的免疫細胞。,免疫細胞膜表面功能分子概況,1、識別受體（直接或間接）及其復合受體 TCR（CD3，CD4/8），BCR（CD79，CD19）， 2. Fc受體，補體受體, NK受體 3、協(xié)同刺激或抑制分子（CD28，CTLA-4） 4、黏附分子（LFA-2，ICAM-1） 5、功能分子（MHC，CD40L，F(xiàn)A

2、SL） 6、細胞因子/趨化因子受體（TNFR，IL-2R）,3,白細胞分化抗原：指造血干細胞在分化為不同譜系、各個細胞譜系分化不同階段，以及成熟細胞活化過程中，表達的細胞表面標記分子。 白細胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)；有些白細胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）鏈接方式，錨定在細胞膜上。少數(shù)白細胞分化抗原是碳水化合物。 白細胞分化抗原分布于非造血細胞的血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞等。,白細胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen，LDA）,CD的概念,CD分子（cluster of differe

3、ntiation） 應用以單克隆抗體（McAb）鑒定為主的聚類分析方法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為同一個分化群（CD） 。 人CD編號已從1-363.可大致分為14組。 CD即是位于細胞膜上一類分化抗原的總稱。,CD的基本結構,1膜外區(qū)結構：具有相同結構域的一類分子可組成超家族(SF)。共有IgSF、TNFSF、TNFRSF、CCP等十幾種結構域。 2跨膜區(qū)結構： 根據(jù)singer分類法可分為型。見下圖 胞漿區(qū)結構：共有四種， 蛋白酪氨酸激酶 (PTK)結構域； 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP) 結構域； 死亡結構域(DD)； 免疫受體酪氨酸活化（抑制）基序(ITAM or

4、 ITIM),型：一次跨膜，N端在胞外。如免疫球蛋白 超家族（IgSF）。 型：一次跨膜，N端在胞內(nèi)。如腫瘤壞死因 子超家族(TNFSF)。 型：多次跨膜(27次)，N端在胞外。 如TM4SF、STRSF。 型：由多個亞單位組成的跨膜通道。 型：多肽鏈以糖基磷脂酰肌醇(GPI)連于細 胞膜的脂質(zhì)雙層中。如CD16、CD55、 CD58分子等。 型：多肽鏈一端以GPI連于胞漿膜，另一端 是一次或多次跨膜。,參與免疫細胞識別與相關信號轉(zhuǎn)導的CD分子,與T細胞的識別有關的CD分子：CD3、CD4、CD8、CD2與CD58 與B細胞的識別有關的CD分子：CD79a/CD79b、CD19、CD20, C

5、D21、,CD3分子,CD3分子與T細胞受體（TCR）形成TCR-CD3復合體，分布于所有成熟T細胞和部分胸腺細胞表面。 CD3功能是： 1） 穩(wěn)定TCR結構 2）CD3胞質(zhì)段含免疫受體酪氨酸活化基序（I TAM），TCR識別并結合由MHC分子提呈的抗原肽，導致CD3的ITAM發(fā)生酪氨酸磷酸化，通過活化激酶，將識別信號轉(zhuǎn)入T細胞內(nèi)。CD3肽鏈缺失可致T細胞活化缺陷。,CD3 CD3分子與T細胞表面的抗原識別受體（TCR）以非共價鍵形成TCR-CD3復合物，在TCR信號傳導過程中發(fā)揮關鍵作用。,CD3分子由、和5種肽鏈組成，其胞外結構屬IgSF。、鏈的跨膜區(qū)氨基酸帶有負電荷，與TCR或TCR鏈的

6、跨膜區(qū)帶正電荷的氨基酸形成鹽橋，形成穩(wěn)定的TCR-CD3復合體。鏈胞漿區(qū)較長，有免疫受體酪氨酸活化基序（imunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM）結構，其中酪氨酸磷酸化后，活化有關激酶，轉(zhuǎn)導TCR-CD3介導的活化信號。,CD3 complex of TCR,CD4,CD4分布： CD4分子是輔助性T細胞（helper T cell，Th）的重要表面標志。 某些抗原提呈細胞如B細胞、單核/巨噬細胞表面。 功能： CD4是Th細胞TCR識別抗原的共受體，其胞外段與APC表面MHC II類分子結合，參與Th細胞第一活化信號的產(chǎn)生。,CD

7、4 為單鏈跨膜糖蛋白，胞膜外結構為IgSF成員，共有4個結構域。CD4分子的第一、二個結構域可與MHC-II類分子的非多態(tài)區(qū)結合。故又將CD4分子稱為MHC類分子的受體。第一個V樣結構域是HIV的受體，與HIVgp120結合。 CD4分子是T細胞TCR-CD3識別抗原的輔助受體，胞外區(qū)與抗原遞呈細胞（APC）表達的MHC-II類分子結合，而胞漿區(qū)與P56lck（lck為淋巴細胞激酶）結合，參與信號傳導。 CD4T細胞又稱為 輔助性T細胞 （helper T cell, Th）,CD4分子結構及其配體,CD4分子胞外段與MHCII類分子非多態(tài)樣區(qū)結合-參與Th細胞第一活化信號產(chǎn)生。,CD4分子式

8、單鏈跨膜 蛋白，胞膜外區(qū)具有 4個Ig樣結構域，其中 遠膜端的2個結構域能 夠與MHC類分子 鏈的2結構域結合。,CD8,CD8分子是細胞毒T細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）的重要標志。部分T細胞及NK細胞也可表達CD8。 CD8是CTL的TCR識別抗原的共受體，其與靶細胞表面MHCI類分子結合，參與CTL第一活化信號的產(chǎn)生。,CD8 由、鏈借助二硫鍵連接形成異二聚體。 鏈V樣結構域與MHC類分子的非多態(tài)區(qū)結合，故又將CD8分子稱為MHC類分子的受體 胞漿區(qū)可與P56lck激酶結合，參與T細胞活化和增殖的信號傳導。CD8分子也是T細胞識別抗原的輔助受體，可以增強抗

9、原肽-MHC分子結合后的信號刺激。 CD8T細胞又稱 細胞毒性T細胞(TcCTL) （cytotoxic T lymphocyte）,CD8分子結構及其配體,CD8分子的和肽鏈的胞膜外區(qū)各含一個Ig樣結構域，與靶細胞表面MHCI類分子非多態(tài)樣區(qū)（重鏈的3結構域）結合-參與CTL第一活化信號產(chǎn)生。,抗原肽,TCR Co-receptor - CD4 和 CD8,HLA人類白細胞抗原,CD2,CD2分子又稱淋巴細胞功能相關抗原2（lymphocyte function associated antigen 2, LFA-2）或綿羊紅細胞（sheep red blood cell，SRBC）受體，表

10、達于T細胞，胸腺細胞和NK細胞等表面。 人CD2的配體是CD58（LFA-3），分布廣泛。,CD2,T細胞表面CD2分子與APC表面CD58結合，促進T細胞對抗原的識別功能，主要通過增強T細胞與APC或靶細胞之間黏附，以及CD2分子介導的信號轉(zhuǎn)導，并直接介導T細胞激活。 胞漿區(qū)可與多種蛋白酪氨酸激酶相連。 人T細胞表面CD2分子與綿羊紅細胞（SRBC）表面CD58類似物結合，可形成花環(huán)（E花環(huán)），被用在體外鑒定和分離T細胞。,CD58,又稱LFA3，主要表達 在APC或靶細胞上。與 CD2分子黏附，促進T 細胞識別抗原的功能。,CD79a/CD79b( Ig/ Ig),CD79a又稱 Ig,

11、CD79b 又稱 Ig，通過二硫鍵組成異源二聚體，表達于除漿細胞外不同分化階段的B細胞表面，是B細胞特征性表面標志。 胞外結構屬IgSF，胞內(nèi)有ITAM結構。 兩個Ig/Ig與BCR(SmIg)以非共價鍵組成BCR復合體，能穩(wěn)定BCR的結構，并與抗原的識別及信號傳導有關 。 Ig/Ig的功能與CD3相似，其胞質(zhì)區(qū)含ITAM,能將BCR特異性識別抗原的信號轉(zhuǎn)入B細胞內(nèi)，從而提供B細胞活化所需的第一信號。,Ig/Ig與BCR復合物,CD79a/CD79b通過非共價鍵與mIg相連，其胞質(zhì)段ITAM能將BCR識別抗原的信號轉(zhuǎn)入B細胞內(nèi)。,p92,CD19 單肽鏈，分布同上。是B細胞的重要標記。 CD1

12、9是CD19/CD21/CD81信號復合物中的一個成分，可與多種激酶結合，促進B細胞激活。 CD21 又稱CR2和EB病毒受體，表達于成熟的B細胞、濾泡樹突狀細胞，以及咽部和宮頸上皮細胞，是 B細胞的重要標記。 CD21是EBV的受體，故B細胞是EBV易感染的靶細胞，CD21與EBV結合后可導致B細胞的轉(zhuǎn)化和增殖。這可能是EBV引起傳染性單個核細胞增多癥的機制 CD81分布于多種血細胞（中性粒細胞、血小板和紅細胞除外）表面，是丙型肝炎病毒HCV受體。,CD19/CD21/CD81,CD19/CD21/CD81,復合物是B細胞活化的共受體，可啟動B細胞跨膜信號轉(zhuǎn)導，促進B細胞活化。 該復合物可調(diào)

13、節(jié)BCR活化的閾值，其中CD21通過與補體C3d片段結合而介導CD19與BCR 交聯(lián)，從而促進B細胞活化，在B細胞初次應答中發(fā)揮作用。,CD19/CD21/CD81信號復合物,（1）B細胞的重要標記 （2）穩(wěn)定BCR與抗原的結合及增強B細胞對抗原的應答 （3）促進B細胞的增殖，參與記憶B細胞的生成 （4） C3d/EB病毒受體,（1）B細胞的重要標記； （2）可與多種激酶結合，促進B細胞活化,B細胞輔助受體，HCV受體,B細胞,p92,二、參與提供免疫細胞活化共刺激信號的CD分子,此類分子主要包括CD28和CD152(CTLA-4，細胞毒性T細胞活化抗原4), CD80和CD86，ICOS、C

14、D40和CD154，CD45、CD25、CD20，CD22等。,參與提供免疫細胞活化共刺激信號的CD分子,CD28與CD80/CD86（B7-1/B7-2） CD152（CTLA-4，cytotoxic Tlymphocyte antigen 4） ICOS（Inducible co-stumulator,誘導共刺激分子） CD40與CD40L（CD154）,向Th細胞提供共刺激/共抑制信號的CD分子,Th細胞與APC表面多種CD分子間相互作用提供Th細胞共刺激/共抑制信號,p100,是由二硫鍵相連的同源二聚體，其胞漿區(qū)可與多種信號分子相連。 分布：CD4+T細胞、50% CD8+ T細胞、漿

15、細胞和部分活化的B細胞。 CD28的配體是 B7 (B7-1 or CD80) B7主要分布于B細胞和APC細胞表面 CD28/B7提供T細胞活化所必須的協(xié)同刺激信號（即第二活化信號），是一組重要協(xié)同刺激分子,CD28,CTLA4：CD152,與CD28有一定的同源性，對T 細胞的活化有負調(diào)節(jié)作用。,功能 CD28與CD80或CD86結合后產(chǎn)生協(xié)同刺激信號（co-stimulatory signal），使T細胞活化。 CD152（CTLA-4）與CD80或CD86結合后產(chǎn)生抑制信號，阻止T細胞的活化。 CD152主要表達在活化的T細胞表面而靜止的T細胞不表達。，CD28與相應配基結合可誘導CD

16、152表達。其配基是B7-1，B7-2.CD152與B7-1/B7-2結合可抑制活化的T細胞增殖，對T細胞介導的免疫應答起負調(diào)節(jié)作用。,CD80/CD86 即B7-1/B7-2，在靜息B細胞不表達或低表達，在活化B細胞表達增強。 CD80/86的配體分別為CD28/CTLA-4。通過其胞膜外區(qū)V樣結構與CD28結合，為T細胞TCR/CD3活化提供重要的協(xié)同刺激信號（活化信號）；與CTLA-4結合，則參與T細胞負調(diào)節(jié)（抑制信號） CD40 分布在抗原提呈細胞(B、DC、M)、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等 與T細胞表面的CD40L結合提供B細胞再次應答的第二活化信號,TNF家族成員，主要表達在活化的CD4

17、+T細胞、部分CD8+T細胞和T細胞,配體：CD40,功能,（2）是淋巴結生發(fā)中心形成的重要條件,（1）是B細胞進行免疫應答的重要的白細胞分化抗原,CD40L ：CD154,與T細胞識別黏附和活化過程有關的CD分子,與B細胞識別、黏附、活化有關的CD分子,參與免疫應答過程中免疫細胞的相互識別，免疫細胞對抗原的識別，自身的活化、增殖和分化，免疫效應功能的發(fā)揮等過程； 參與造血細胞的分化和造血過程的調(diào)控； 參與炎癥反應； 參與細胞的遷移，如腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移等。,CD分子的功能,第二節(jié) 黏附分子( adhension molecules, AM ),概念 細胞粘附分子（cell-adhesion mo

18、lecule，CAM）:由細胞產(chǎn)生的、介導細胞與細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間相互接觸、識別、結合、激活和移行等分子的統(tǒng)稱。 黏附分子以受體-配體結合的形式發(fā)揮作用，參與細胞的識別、活化和信號轉(zhuǎn)導、增殖和分化、伸展與移動。 根據(jù)結構特點分為： 整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、鈣粘蛋白家族和未歸類的黏附分子,黏附分子的命名,以功能命名：如細胞間黏附分子(ICAM),血管細胞黏附分子（VCAM），TCR，LFA-1等。 以CD命名：統(tǒng)稱為CD抗原/分子。,五個家族： 1.整合素家族 2.免疫球蛋白超家族 3.選擇素家族 4.鈣粘素家族 5.粘蛋白樣家族,主要介導細胞與細胞外基質(zhì)的黏附，使細胞得以附著形成整體而得名。 結構： 、兩條鏈經(jīng)非共價鍵連接的異二聚體,整合素家族,基本結構: 整合素是膜結合型的大分子糖蛋白，由和兩個亞單位（鏈和鏈）經(jīng)非共價鍵連接組成 。,分布：廣泛 一種整合素可分布于多種細胞，一種細胞可有多種整合素表達。常有細胞類型特異性，如2、3組。,選擇素家族,組成： L 選擇素(CD62L) -白細胞 P 選擇素(CD62P) -血小板,巨核細胞 E 選擇素(CD62E) -血管內(nèi)皮細胞,選擇素(selectin)是一組表達于內(nèi)皮細胞、白細胞和血小板表面的粘附分子。,結構